Atrofia muscolare spinale - Spinal muscular atrophy

Atrofia muscolare spinale
Altri nomi Atrofia muscolare spinale prossimale autosomica recessiva, 5q atrofia muscolare spinale
Diagramma della poliomielite-en.svg
Localizzazione dei neuroni affetti da atrofia muscolare spinale nel midollo spinale
Specialità Neurologia
Sintomi Debolezza muscolare progressiva
complicazioni Scoliosi , contratture articolari , polmonite
tipi Da tipo 0 a tipo 4
cause Mutazione in SMN1
Metodo diagnostico Test genetici
Diagnosi differenziale Distrofia muscolare congenita , distrofia muscolare di Duchenne , sindrome di Prader-Willi
Trattamento Terapia di supporto , farmaci
Farmaco Nusinersen , onasemnogene abeparvovec , Risdiplam
Prognosi Varia in base al tipo
Frequenza 1 persona su 10.000

L'atrofia muscolare spinale ( SMA ) è una rara malattia neuromuscolare che provoca la perdita dei motoneuroni e l' atrofia muscolare progressiva . Di solito viene diagnosticata nell'infanzia o nella prima infanzia e, se non trattata, è la causa genetica più comune di morte infantile. Può anche apparire più tardi nella vita e quindi avere un decorso più lieve della malattia. La caratteristica comune è la progressiva debolezza dei muscoli volontari, con i muscoli delle braccia, delle gambe e della respirazione che vengono colpiti per primi. I problemi associati possono includere uno scarso controllo della testa, difficoltà a deglutire, scoliosi e contratture articolari .

L'età di esordio e la gravità dei sintomi costituiscono la base della tradizionale classificazione dell'atrofia muscolare spinale in un certo numero di tipi.

L'atrofia muscolare spinale è dovuta ad un'anomalia ( mutazione ) del gene SMN1 che codifica per SMN , una proteina necessaria per la sopravvivenza dei motoneuroni . La perdita di questi neuroni nel midollo spinale impedisce la segnalazione tra il cervello ei muscoli scheletrici . Un altro gene, SMN2 , è considerato un gene modificante la malattia, poiché di solito più copie di SMN2 sono, più lieve è il decorso della malattia. La diagnosi di SMA si basa sui sintomi e confermata da test genetici .

Solitamente, la mutazione nel gene SMN1 è ereditata da entrambi i genitori in maniera autosomica recessiva , sebbene in circa il 2% dei casi si manifesti durante lo sviluppo precoce ( de novo ). L'incidenza dell'atrofia muscolare spinale in tutto il mondo varia da circa 1 su 4.000 nati a circa 1 su 16.000 nati, con 1 su 7.000 e 1 su 10.000 comunemente citati rispettivamente per l'Europa e gli Stati Uniti.

Gli esiti nel corso naturale della malattia variano dalla morte entro poche settimane dalla nascita nei casi più acuti alla normale aspettativa di vita nelle forme di SMA protratte. L'introduzione di trattamenti causali nel 2016 ha notevolmente migliorato i risultati. I farmaci che colpiscono la causa genetica della malattia includono nusinersen , risdiplam e il farmaco di terapia genica onasemnogene abeparvovec . Le cure di supporto comprendono la terapia fisica , la terapia occupazionale, il supporto respiratorio, il supporto nutrizionale, gli interventi ortopedici e il supporto alla mobilità .

Classificazione

La 5q SMA è una singola malattia che si manifesta in un'ampia gamma di gravità, interessando i neonati fino agli adulti. Prima che la sua genetica fosse compresa, si pensava che le sue diverse manifestazioni fossero malattie diverse: la malattia di Werdnig-Hoffmann quando erano colpiti i bambini piccoli e la malattia di Kugelberg-Welander per i casi a esordio tardivo.

Nel 1990, ci si rese conto che queste malattie separate formavano uno spettro dello stesso disturbo. L'atrofia muscolare spinale è stata quindi classificata in 3-5 tipi clinici in base all'età di insorgenza dei sintomi o alla massima funzione motoria raggiunta. Attualmente, il consenso è che il fenotipo dell'atrofia muscolare spinale si estende su un continuum di sintomi senza una chiara delineazione dei sottotipi. Tuttavia, la classificazione tradizionale, delineata nella tabella sottostante, è ancora oggi utilizzata sia nella ricerca clinica che talvolta, in modo controverso, come criterio di accesso alle terapie.

Tipo Eponimo Età abituale di esordio Storia naturale (senza trattamento farmacologico) OMIM
SMA 0 Prenatale I sintomi si osservano alla nascita e spesso si manifestano nel periodo prenatale come ridotti movimenti fetali. I bambini affetti in genere hanno solo una singola copia del gene SMN2 e di solito sopravvivono solo poche settimane anche con supporto respiratorio 24 ore su 24, 7 giorni su 7. Questa forma è molto rara - rappresenta ca. 2% dei casi.
SMA 1
(Infantile)
Malattia di Werdnig-Hoffmann 0–6 mesi Questa forma viene diagnosticata in circa il 50% dei pazienti, nei quali la malattia si manifesta nelle prime settimane o mesi di vita. La SMA ha quindi un inizio rapido e inaspettato, con vari gruppi muscolari che falliscono progressivamente. I bambini non imparano mai a stare seduti senza supporto e perdono gradualmente la maggior parte della loro funzione muscolare. La morte è solitamente causata dall'insufficienza dei muscoli respiratori indotta dalla polmonite (frequentemente, polmonite ab ingestis ). A meno che non venga offerto un supporto respiratorio e/o un trattamento farmacologico precoce, i bambini con diagnosi di SMA di tipo 1 generalmente non sopravvivono oltre i due anni di età. Con un adeguato supporto respiratorio, quelli con fenotipi di SMA di tipo 1 più lievi, che rappresentano circa il 10% dei casi di SMA 1, sono noti per sopravvivere fino all'adolescenza e all'età adulta anche senza trattamento farmacologico, sebbene richiedano sempre assistenza 24 ore su 24. 253300
SMA 2
(Intermedio)
Malattia di Dubowitz 6-18 mesi La forma intermedia, diagnosticata in circa il 20% dei pazienti, denota persone che sono state in grado di mantenere la posizione seduta almeno per qualche tempo nella loro vita ma che non hanno mai imparato a camminare senza supporto. L'inizio della debolezza si nota solitamente tra i 6 ei 18 mesi di vita. È noto che i progressi variano notevolmente, alcune persone si indeboliscono gradualmente nel tempo mentre altre attraverso un'attenta manutenzione rimangono relativamente stabili. I muscoli del corpo sono indeboliti e il sistema respiratorio è una delle principali preoccupazioni, così come le contratture muscolari e la curvatura della colonna vertebrale. L'aspettativa di vita è ridotta, anche se la maggior parte delle persone con SMA 2 vive bene fino all'età adulta anche senza trattamento. 253550
SMA 3
(giovani)
Malattia di Kugelberg-Welander >12 mesi La forma giovanile, diagnosticata in circa il 30% dei pazienti, si manifesta dopo i 12 mesi di età, ovvero dopo che i bambini hanno già imparato a compiere almeno alcuni passi autonomi. La malattia progredisce lentamente e la maggior parte delle persone con SMA 3 perde la capacità di camminare a volte nella vita, richiedendo un supporto per la mobilità. Il coinvolgimento respiratorio è raro e l'aspettativa di vita è normale o quasi normale. 253400
SMA 4
(esordio nell'età adulta)
Età adulta Questo denota la forma ad esordio nell'età adulta, a volte classificata anche come SMA ad esordio tardivo di tipo 3. Si verifica in ca. 5% dei pazienti e di solito si manifesta nella terza o quarta decade di vita. I sintomi consistono in un progressivo indebolimento dei muscoli delle gambe, che spesso rende necessario per il paziente l'utilizzo di ausili per la deambulazione. Altre complicazioni sono rare e l'aspettativa di vita non è influenzata. 271150

Per comodità, le pubblicazioni incentrate sull'assistenza classificano i pazienti in "non sitter", "sitter" e "camminatori" in base al loro effettivo stato funzionale.

Lo sviluppo motorio e la progressione della malattia nelle persone con SMA viene solitamente valutata utilizzando scale funzionali convalidate – CHOP-INTEND (The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) o HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) nei neonati; e la MFM (Misurazione della funzione motoria) o una delle numerose varianti della HFMS (Scala del motore funzionale di Hammersmith) nei pazienti più anziani.

L'etichetta omonima malattia di Werdnig-Hoffmann (a volte errata con una singola n ) si riferisce alle prime descrizioni cliniche della SMA infantile di Johann Hoffmann e Guido Werdnig . Il termine omonimo malattia di Kugelberg-Welander deriva da Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913-1983) e Lisa Welander (1909-2001) che per primi hanno documentato la forma a esordio tardivo e l'hanno distinta dalla distrofia muscolare. La malattia di Dubowitz usata molto raramente (da non confondere con la sindrome di Dubowitz ) prende il nome da Victor Dubowitz , un neurologo inglese autore di numerosi studi sul fenotipo SMA intermedio.

segni e sintomi

Raggi X che mostrano il torso a campana a causa dell'atrofia dei muscoli intercostali e l'uso dei muscoli addominali per respirare. Il torso a campana non è specifico per le persone con SMA

I sintomi variano a seconda del tipo di SMA, dello stadio della malattia e dei fattori individuali. I seguenti segni e sintomi sono più comuni nella SMA grave di tipo 0/I:

cause

L'atrofia muscolare spinale ha un modello di trasmissione autosomica recessiva.

L'atrofia muscolare spinale è causata da una mutazione genetica nel gene SMN1 .

Il cromosoma umano 5 contiene due geni quasi identici nella posizione 5q13: una copia telomerica SMN1 e una copia centromerica SMN2 . Negli individui sani, il gene SMN1 codifica la sopravvivenza della proteina del motoneurone (SMN) che, come dice il nome, svolge un ruolo cruciale nella sopravvivenza dei motoneuroni . Il gene SMN2 , invece, a causa di una variazione in un singolo nucleotide (840.C→T), subisce uno splicing alternativo alla giunzione dell'introne 6 con l' esone 8, con solo il 10-20% dei trascritti SMN2 che codificano un sopravvivenza funzionale della proteina del motoneurone (SMN-fl) e l'80-90% dei trascritti risulta in un composto proteico troncato (SMNΔ7) che viene rapidamente degradato nella cellula.

Negli individui affetti da SMA, il gene SMN1 è mutato in modo tale da non essere in grado di codificare correttamente la proteina SMN - a causa di una delezione che si verifica nell'esone 7 o di altre mutazioni puntiformi (che spesso determinano la conversione funzionale della proteina SMN1 sequenza in SMN2 ). Quasi tutte le persone, tuttavia, hanno almeno una copia funzionale del gene SMN2 (la maggior parte ne ha 2-4) che codifica ancora il 10-20% del normale livello della proteina SMN, consentendo ad alcuni neuroni di sopravvivere. A lungo termine, tuttavia, la ridotta disponibilità della proteina SMN provoca la morte graduale delle cellule dei motoneuroni nel corno anteriore del midollo spinale e nel cervello. I muscoli scheletrici , che dipendono tutti da questi motoneuroni per l'input neurale, ora hanno un'innervazione ridotta (chiamata anche denervazione ) e quindi hanno un input diminuito dal sistema nervoso centrale (SNC). La ridotta trasmissione dell'impulso attraverso i motoneuroni porta a una diminuzione dell'attività contrattile del muscolo denervato. Di conseguenza, i muscoli denervati vanno incontro a progressiva atrofia (deperimento).

Di solito vengono colpiti per primi i muscoli degli arti inferiori , seguiti dai muscoli degli arti superiori, della colonna vertebrale e del collo e, nei casi più gravi, dai muscoli polmonari e della masticazione. I muscoli prossimali sono sempre colpiti prima e in misura maggiore rispetto ai muscoli distali .

La gravità dei sintomi della SMA è ampiamente correlata a quanto bene i restanti geni SMN2 possono compensare la perdita di funzione di SMN1 . Ciò dipende in parte dal numero di copie del gene SMN2 presenti sul cromosoma. Mentre gli individui sani di solito portano due copie del gene SMN2 , le persone con SMA possono averne tra 1 e 5 (o più); maggiore è il numero di copie di SMN2 , più lieve è la gravità della malattia. Pertanto, la maggior parte dei bambini SMA di tipo I ha una o due copie di SMN2 ; le persone con SMA II e III di solito hanno almeno tre copie di SMN2 ; e le persone con SMA IV normalmente ne hanno almeno quattro. Tuttavia, la correlazione tra gravità dei sintomi e numero di copie di SMN2 non è assoluta e sembrano esistere altri fattori che influenzano il fenotipo della malattia.

L'atrofia muscolare spinale è ereditata con modalità autosomica recessiva , il che significa che il gene difettoso si trova su un autosoma . Per ereditare la malattia sono necessarie due copie del gene difettoso, una da ciascun genitore: i genitori possono essere portatori e non affetti personalmente. La SMA sembra apparire de novo (cioè senza alcuna causa ereditaria) in circa il 2-4% dei casi.

L'atrofia muscolare spinale colpisce individui di tutti i gruppi etnici, a differenza di altre malattie autosomiche recessive ben note, come l' anemia falciforme e la fibrosi cistica , che hanno differenze significative nel tasso di insorgenza tra i gruppi etnici. La prevalenza complessiva della SMA, di tutti i tipi e tra tutti i gruppi etnici, è nell'ordine di 1 ogni 10.000 individui; la frequenza genica è di circa 1:100, quindi circa una persona su 50 è portatrice. Non sono note conseguenze sulla salute dell'essere un portatore. Una persona può apprendere lo stato di portatore solo se il proprio figlio è affetto da SMA o se il gene SMN1 è sequenziato.

I fratelli affetti di solito hanno una forma molto simile di SMA. Tuttavia, esistono casi di diversi tipi di SMA tra fratelli - sebbene rari, questi casi potrebbero essere dovuti a delezioni de novo aggiuntive del gene SMN , che non coinvolgono il gene NAIP , o alle differenze nei numeri di copie SMN2 .

Diagnosi

La SMA viene diagnosticata utilizzando test genetici che rilevano la delezione omozigote del gene SMN1 in oltre il 95% dei casi e una mutazione SMN1 composta nei restanti pazienti. I test genetici vengono solitamente eseguiti utilizzando un campione di sangue e l' MLPA è una delle tecniche di test genetici più utilizzate, poiché consente anche di stabilire il numero di copie del gene SMN2 , che ha importanza clinica.

Sintomaticamente, la SMA può essere diagnosticata con un grado di certezza solo nei bambini con la forma acuta che manifestano una malattia progressiva con respirazione paradossale , basso tono muscolare bilaterale e riflessi tendinei assenti.

Diagnosi precoce

La diagnosi precoce della SMA, nella fase asintomatica della malattia, consente di

Test preimpianto

La diagnosi genetica preimpianto può essere utilizzata per lo screening di embrioni affetti da SMA durante la fecondazione in vitro .

Test prenatale

Il test prenatale per la SMA è possibile attraverso il campionamento dei villi coriali , l' analisi del DNA fetale senza cellule e altri metodi.

Screening neonatale

Lo screening neonatale di routine per la SMA sta diventando sempre più comune nei paesi sviluppati, data la disponibilità di trattamenti causali che sono più efficaci nella fase asintomatica della malattia. Nel 2018, lo screening neonatale per la SMA è stato aggiunto all'elenco statunitense dei test di screening neonatale raccomandati e da aprile 2020 è stato adottato in 39 stati degli Stati Uniti. A partire da maggio 2021, lo screening neonatale SMA è stato implementato a Taiwan ed è in corso di implementazione in Australia, Belgio, Canada, Francia, Germania, Paesi Bassi, Polonia, Serbia e Slovenia. Inoltre, sono in corso progetti pilota in Australia, Cina, Italia e Giappone.

Test del vettore

I soggetti a rischio di essere portatori della delezione SMN1 , e quindi a rischio di avere figli affetti da SMA, possono essere sottoposti ad analisi di portatore utilizzando un campione di sangue o di saliva. L' American College of Obstetricians and Gynecologists raccomanda a tutte le persone che pensano di rimanere incinta di essere testate per vedere se sono portatrici. La frequenza dei portatori della SMA è paragonabile ad altri disturbi come la talassemia e in una coorte dell'India settentrionale è stata riscontrata 1 su 38. Tuttavia, i test genetici non saranno in grado di identificare tutti gli individui a rischio poiché circa il 2% dei casi è causato da mutazioni de novo e il 5% della popolazione normale ha due copie di SMN1 sullo stesso cromosoma, il che rende possibile essere portatore avendo un cromosoma con due copie e un secondo cromosoma con zero copie. Questa situazione porterà a un risultato falso negativo , in quanto lo stato di portatore non verrà rilevato correttamente da un test genetico tradizionale.

Gestione

La gestione della SMA varia in base alla gravità e al tipo. Nelle forme più gravi (tipi 0/1), gli individui presentano la maggiore debolezza muscolare che richiede un pronto intervento. Considerando la forma meno grave (tipo 4/esordio in età adulta), gli individui potrebbero non cercare certi aspetti della cura fino a più tardi (decenni) nella vita. Sebbene i tipi di SMA e gli individui tra ciascun tipo possano differire, pertanto gli aspetti specifici della cura di un individuo possono differire.

Farmaco

Nusinersen (commercializzato come Spinraza) è usato per trattare l'atrofia muscolare spinale. È un nucleotide antisenso che modifica lo splicing alternativo del gene SMN2 . Viene somministrato direttamente al sistema nervoso centrale mediante iniezione intratecale . Nusinersen prolunga la sopravvivenza e migliora la funzione motoria nei neonati con SMA. È stato approvato per l'uso negli Stati Uniti nel 2016 e per l'uso nell'UE nel 2017.

Onasemnogene abeparvovec (commercializzato come Zolgensma) è un trattamento di terapia genica che utilizza il virus adeno-associato di tipo 9 (scAAV-9) autocomplementare come vettore per veicolare il transgene SMN1 . La terapia è stata approvata per la prima volta negli Stati Uniti nel maggio 2019 come formulazione endovenosa per bambini di età inferiore a 24 mesi. Seguì l'approvazione nell'Unione Europea, in Giappone e in altri paesi, anche se spesso con ambiti di approvazione diversi.

Risdiplam (commercializzato come Evrysdi) è un farmaco assunto per via orale in forma liquida. È un derivato della piridazina che agisce aumentando la quantità di proteina del motoneurone sopravvissuto funzionale prodotta dal gene SMN2 attraverso la modifica del suo schema di splicing . Risdiplam è stato approvato per la prima volta per uso medico negli Stati Uniti nell'agosto 2020 e da allora è stato approvato in oltre 30 paesi.

Respirazione

Il sistema respiratorio è il sistema più comunemente colpito e le complicanze sono la principale causa di morte nella SMA di tipo 0/1 e 2. La SMA di tipo 3 può avere problemi respiratori simili, ma è più raro. Le complicazioni che sorgono a causa di muscoli intercostali indeboliti a causa della mancanza di stimolazione dal nervo. Il diaframma è meno colpito dei muscoli intercostali. Una volta indeboliti, i muscoli non recuperano mai completamente la stessa capacità funzionale di aiutare la respirazione, la tosse e altre funzioni. Pertanto, la respirazione è più difficile e comporta il rischio di non ottenere abbastanza ossigeno/respirazione superficiale e una clearance insufficiente delle secrezioni delle vie aeree. Questi problemi si verificano più comunemente durante il sonno, quando i muscoli sono più rilassati. La deglutizione dei muscoli della faringe può essere interessata, portando all'aspirazione associata a un meccanismo di tosse scadente che aumenta la probabilità di infezione/ polmonite . La mobilizzazione e l'eliminazione delle secrezioni comportano una fisioterapia toracica manuale o meccanica con drenaggio posturale e un dispositivo di assistenza per la tosse manuale o meccanico. Per assistere nella respirazione, viene frequentemente utilizzata la ventilazione non invasiva ( BiPAP ) e la tracheostomia può essere talvolta eseguita nei casi più gravi; entrambi i metodi di ventilazione prolungano la sopravvivenza in misura comparabile, sebbene la tracheostomia impedisca lo sviluppo del linguaggio.

Nutrizione

Più grave è il tipo di SMA, maggiore è la probabilità di avere problemi di salute legati all'alimentazione. I problemi di salute possono includere difficoltà nell'alimentazione, apertura della mascella, masticazione e deglutizione. Gli individui con tali difficoltà possono essere a maggior rischio di sovralimentazione o denutrizione, incapacità di crescere e aspirazione. Altri problemi nutrizionali, specialmente negli individui che non sono deambulanti (tipi più gravi di SMA), includono il cibo che non passa attraverso lo stomaco abbastanza velocemente, reflusso gastrico, costipazione, vomito e gonfiore. Pertanto, potrebbe essere necessario nella SMA di tipo I e nelle persone con tipo II più grave avere un sondino o una gastrostomia . Inoltre, le anomalie metaboliche derivanti dalla SMA compromettono la -ossidazione degli acidi grassi nei muscoli e possono portare all'acidemia organica e al conseguente danno muscolare, specialmente durante il digiuno. Si suggerisce che le persone con SMA, specialmente quelle con forme più gravi della malattia, riducano l'assunzione di grassi ed evitino il digiuno prolungato (cioè mangiano più frequentemente rispetto alle persone sane) così come scelgono cibi più morbidi per evitare l'aspirazione. Durante una malattia acuta, specialmente nei bambini, i problemi nutrizionali possono inizialmente presentare o possono esacerbare un problema esistente (esempio: aspirazione) e causare altri problemi di salute come disturbi elettrolitici e glicemici.

Ortopedia

I problemi scheletrici associati a muscoli deboli nella SMA includono articolazioni strette con un raggio di movimento limitato, lussazioni dell'anca, deformità spinale, osteopenia, un aumento del rischio di fratture e dolore. I muscoli deboli che normalmente stabilizzano le articolazioni come la colonna vertebrale portano allo sviluppo di cifosi e/o scoliosi e contrattura articolare. La fusione della colonna vertebrale  viene talvolta eseguita nelle persone con SMA I/II una volta raggiunta l'età di 8-10 anni per alleviare la pressione di una colonna vertebrale deformata sui polmoni. Inoltre, gli individui immobili, la postura e la posizione sui dispositivi di mobilità, nonché la gamma di esercizi di movimento e il rafforzamento osseo possono essere importanti per prevenire complicazioni. Le persone con SMA potrebbero anche trarre grandi benefici da varie forme di fisioterapia , terapia occupazionale e terapia fisica.

I dispositivi ortesi possono essere utilizzati per sostenere il corpo e aiutare a camminare. Ad esempio, plantari come le AFO (ortesi caviglia-piede) vengono utilizzate per stabilizzare il piede e per aiutare l'andatura, le TLSO (ortesi sacrali toraciche lombari) vengono utilizzate per stabilizzare il torso. Le tecnologie assistive possono aiutare nella gestione del movimento e dell'attività quotidiana e aumentare notevolmente la qualità della vita.

Altro

Sebbene il cuore non sia una questione di routine, è stato suggerito un collegamento tra la SMA e alcune condizioni cardiache.

I bambini con SMA non differiscono dalla popolazione generale nel loro comportamento; il loro sviluppo cognitivo può essere leggermente più veloce e alcuni aspetti della loro intelligenza sono al di sopra della media. Nonostante la loro disabilità, le persone affette da SMA riportano un alto grado di soddisfazione dalla vita.

Le cure palliative nella SMA sono state standardizzate nel Consensus Statement for Standard of Care in Spinal Muscular Atrophy, che è stato raccomandato per l'adozione standard in tutto il mondo.

Prognosi

In mancanza di trattamento farmacologico, le persone con SMA tendono a peggiorare nel tempo. Recentemente, la sopravvivenza è aumentata nei pazienti affetti da SMA grave con supporto respiratorio e nutrizionale di supporto aggressivo e proattivo.

Se non trattata, la maggior parte dei bambini con diagnosi di SMA di tipo 0 e 1 non raggiunge l'età di 4 anni, essendo i problemi respiratori ricorrenti la principale causa di morte. Con una cura adeguata, i casi più lievi di SMA di tipo I (che rappresentano circa il 10% di tutti i casi di SMA1) vivono fino all'età adulta. La sopravvivenza a lungo termine nella SMA di tipo I non è sufficientemente dimostrata; tuttavia, dal 2007 i progressi nel supporto respiratorio sembrano aver ridotto la mortalità.

Nella SMA di tipo II non trattata, il decorso della malattia è più lento a progredire e l' aspettativa di vita è inferiore rispetto alla popolazione sana. La morte prima dei 20 anni è frequente, anche se molte persone con SMA vivono fino a diventare genitori e nonni. La SMA di tipo III ha un'aspettativa di vita normale o quasi normale se vengono seguiti gli standard di cura. Tipo IV, SMA ad esordio nell'età adulta di solito significa solo disabilità motoria e non influisce sull'aspettativa di vita.

Direzioni di ricerca

Poiché la causa genetica alla base della SMA è stata identificata nel 1995, sono stati proposti e studiati diversi approcci terapeutici che si concentrano principalmente sull'aumento della disponibilità della proteina SMN nei motoneuroni. Le principali direzioni di ricerca sono state le seguenti:

Sostituzione del gene SMN1

La terapia genica nella SMA mira a ripristinare la funzione del gene SMN1 attraverso l'inserimento di una sequenza nucleotidica appositamente predisposta (un transgene SMN1 ) nel nucleo cellulare utilizzando un vettore virale . Questo approccio è stato sfruttato dalla prima terapia genica approvata per la SMA, il trattamento basato su scAAV -9 onasemnogene abeparvovec.

SMN2 modulazione di splicing alternativo

Questo approccio mira a modificare lo splicing alternativo del gene SMN2 per costringerlo a codificare per una maggiore percentuale di proteina SMN a lunghezza intera. A volte è anche chiamata conversione genica, perché tenta di convertire funzionalmente il gene SMN2 nel gene SMN1 . È il meccanismo terapeutico dei farmaci approvati nusinersen e risdiplam.

Branaplam è un altro modulatore di splicing SMN2 che ha raggiunto la fase clinica di sviluppo.

Storicamente, questa direzione di ricerca ha indagato anche altre molecole. RG3039, noto anche come Quinazoline495, era un derivato della chinazolina proprietario sviluppato da Repligen e concesso in licenza a Pfizer nel marzo 2014 che è stato interrotto poco dopo, dopo aver completato solo gli studi di fase I. PTK-SMA1 era un modulatore di splicing di piccole molecole proprietario del gruppo delle tetracicline sviluppato da Paratek Pharmaceuticals e in procinto di entrare nello sviluppo clinico nel 2010 che però non è mai avvenuto. RG7800, sviluppato da Hoffmann-La Roche, era una molecola simile al risdiplam che è stata sottoposta a test di fase I ma è stata interrotta a causa della tossicità animale. Le prime derivazioni includevano anche l'ortovanadato di sodio e l' aclarubicina .

Gli oligonucleotidi antisenso di tipo morfolino , con lo stesso bersaglio cellulare di nusinersen, rimangono oggetto di ricerca nel trattamento della SMA e di altre malattie monogeniche, anche all'University College di Londra e all'Università di Oxford .

Attivazione del gene SMN2

Questo approccio mira ad aumentare l'espressione (attività) del gene SMN2 , aumentando così la quantità di proteina SMN a lunghezza intera disponibile.

  • Il salbutamolo orale (albuterolo), un popolare medicinale per l' asma , ha mostrato un potenziale terapeutico nella SMA sia in vitro che in tre studi clinici su piccola scala che hanno coinvolto pazienti con SMA di tipo 2 e 3, oltre a offrire benefici respiratori.

Alcuni composti inizialmente hanno mostrato risultati promettenti ma non sono riusciti a dimostrare l'efficacia negli studi clinici. I butirrati ( butirrato di sodio e fenilbutirrato di sodio ) erano promettenti negli studi in vitro , ma uno studio clinico su persone sintomatiche non ha confermato la loro efficacia. Un altro studio clinico su neonati di tipo pre-sintomatico 1-2 è stato completato nel 2015 ma non sono stati pubblicati risultati.

  • L'acido valproico (VPA) è stato utilizzato nella SMA in via sperimentale negli anni '90 e 2000 perché la ricerca in vitro ha suggerito la sua moderata efficacia. Tuttavia, non ha dimostrato efficacia nelle concentrazioni ottenibili se sottoposto a un ampio studio clinico. È stato anche proposto che possa essere efficace in un sottogruppo di persone con SMA, ma la sua azione può essere soppressa dalla traslocasi di acidi grassi in altri. Altri sostengono che potrebbe effettivamente aggravare i sintomi della SMA. Attualmente non è utilizzato a causa del rischio di gravi effetti collaterali legati all'uso a lungo termine. Una meta-analisi del 2019 ha suggerito che il VPA può offrire vantaggi, anche senza migliorare il punteggio funzionale.
  • L'idrossicarbamide (idrossiurea) si è dimostrata efficace nei modelli murini e successivamente è stata oggetto di ricerche commerciali da Novo Nordisk , Danimarca, ma non ha dimostrato alcun effetto sulle persone con SMA nei successivi studi clinici.

I composti che hanno aumentato l' attività di SMN2 in vitro ma non sono arrivati alla fase clinica includono l'ormone della crescita , vari inibitori della deacetilasi dell'istone , benzamide M344, acidi idrossamici (CBHA, SBHA, entinostat , panobinostat , tricostatina A , vorinostat ), prolattina e naturale composti polifenolici come resveratrolo e curcumina . Celecoxib , un attivatore del percorso p38 , è talvolta usato off-label da persone con SMA sulla base di un singolo studio su animali, ma tale uso non è supportato da ricerche in fase clinica.

Stabilizzazione SMN

La stabilizzazione SMN mira a stabilizzare la proteina SMNΔ7, la proteina difettosa a vita breve codificata dal gene SMN2 , in modo che sia in grado di sostenere le cellule neuronali.

Nessun composto è stato portato avanti nella fase clinica. Gli aminoglicosidi hanno mostrato la capacità di aumentare la disponibilità della proteina SMN in due studi. L'indoprofene ha offerto qualche promessa in vitro .

Neuroprotezione

I farmaci neuroprotettivi mirano a consentire la sopravvivenza dei motoneuroni anche con bassi livelli di proteina SMN.

  • L'olesoxime era un composto neuroprotettivo proprietario sviluppato dalla società francese Trophos , successivamente acquisita da Hoffmann-La Roche , che ha mostrato un effetto stabilizzante in uno studio clinico di fase II che ha coinvolto persone con SMA di tipo 2 e 3. Il suo sviluppo è stato interrotto nel 2018 in vista di concorrenza con nusinersen e dati peggiori del previsto provenienti da uno studio di estensione in aperto.

Dei composti studiati clinicamente che non hanno mostrato efficacia, l' ormone di rilascio della tireotropina (TRH) ha tenuto qualche promessa in uno studio clinico non controllato in aperto, ma non si è dimostrato efficace in un successivo studio in doppio cieco controllato con placebo . Riluzolo , un farmaco che ha un lieve beneficio clinico nella sclerosi laterale amiotrofica , è stato proposto di essere testato in modo simile nella SMA; tuttavia, uno studio 2008-2010 su SMA di tipo 2 e 3 è stato interrotto anticipatamente a causa della mancanza di risultati soddisfacenti. Altri composti che hanno avuto un effetto neuroprotettivo nella ricerca in vitro ma non sono mai passati a studi in vivo includono antibiotici β-lattamici (p. es., ceftriaxone ) e follistatina .

Ripristino muscolare

Questo approccio mira a contrastare l'effetto della SMA prendendo di mira il tessuto muscolare anziché i neuroni.

  • Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) è un attivatore scheletrico della troponina sviluppato da Cytokinetics in collaborazione con Astellas . Il farmaco mira ad aumentare la reattività muscolare nonostante la segnalazione neurale ridotta. La molecola ha mostrato un certo successo nella sperimentazione clinica di fase II in adolescenti e adulti con SMA di tipo 2, 3 e 4.
  • Apitegromab (SRK-015) è un anticorpo monoclonale che agisce per bloccare l'attivazione di una miostatina , una proteina del muscolo scheletrico , promuovendo così la crescita del tessuto muscolare. A partire dal 2021, la molecola ha mostrato successo come trattamento aggiuntivo sperimentale in pazienti pediatrici e adulti trattati con nusinersen.

Cellule staminali

Sebbene le cellule staminali non facciano mai parte di alcuna terapia riconosciuta per la SMA, un certo numero di aziende private, solitamente situate in paesi con una supervisione normativa lassista, sfruttano il clamore dei media e commercializzano iniezioni di cellule staminali come "cura" per una vasta gamma di disturbi , compresa la SMA. Il consenso medico è che tali procedure non offrono alcun beneficio clinico pur comportando un rischio significativo, pertanto le persone con SMA sono sconsigliate. Nel 2013-2014, un piccolo numero di bambini SMA1 in Italia ha ricevuto iniezioni di cellule staminali su mandato del tribunale a seguito della truffa Stamina , ma è stato segnalato che il trattamento non ha avuto alcun effetto

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Le persone con SMA nell'Unione Europea possono partecipare alla ricerca clinica inserendo i propri dati nei registri gestiti da TREAT-NMD .

Guarda anche

Riferimenti

Ulteriori letture

  • Parano E, Pavone L, Falsaperla R, Trifiletti R, Wang C (agosto 1996). "Basi molecolari dell'eterogeneità fenotipica nei fratelli con atrofia muscolare spinale". Annali di neurologia . 40 (2): 247-51. doi : 10.1002/ana.410400219 . PMID  8773609 . S2CID  42514712 .
  • Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela ​​A (agosto 2007). "Dichiarazione di consenso per lo standard di cura nell'atrofia muscolare spinale". Giornale di neurologia infantile . 22 (8): 1027–49. doi : 10.1177/0883073807305788 . PMID  17761659 . S2CID  6478040 .

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