Spironolattone - Spironolactone

Spironolattone
Formula scheletrica dello spironolattone
Modello a sfera e bastoncino della molecola di spironolattone
Dati clinici
Pronuncia / ˌ s p r n l æ k t n / SPY -roh-noh- LAK -tone , / ˌ s p ɪər n l æ k t n / SPEER -OH-noh- LAK -tono
Nomi commerciali Aldactone, Spiractina, Verospiron, molti altri ; combinazioni: Aldactazide (+ HCTZ ), Aldactide (+ HFMZ ), Aldactazine (+ altizide ), altri
Altri nomi SC-9420; NSC-150339; 7α-acetiltiospirolattone; acido 7α-acetiltio-17α-idrossi-3-oxopregn-4-ene-21-carbossilico γ-lattone
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682627
Dati di licenza

Categoria di gravidanza
Vie di
somministrazione
Per bocca , topico
Classe di farmaci Antimineralcorticoide ; Antiandrogeno steroideo
Codice ATC
Stato legale
Stato legale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 60–90%
Legame proteico Spironolattone: 88% (in albumina e AGP )
Canrenone: 99,2% (in albumina)
Metabolismo Fegato , altri:
deacetylation via CES
S - ossigenazione tramite FOM
S - La metilazione via TMT
Dethioacetylation
Idrossilazione tramite CYP3A4
Lactone idrolisi via PON3 )
Metaboliti 7α-TS , 7α-TMS , 6β-OH-7α-TMS , canrenone , altri
(tutti e tre attivi)
Eliminazione emivita Spironolattone: 1,4 ore
7α-TMS : 13,8 ore
6β-OH-7α-TMS : 15,0 ore
Canrenone : 16,5 ore
Escrezione Urina , bile
Identificatori
  • S -[(7 R ,8 R ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,17 R )-10,13-Dimetil-3,5'-dioxospiro[2,6,7,8,9,11 ,12,14,15,16-decaidro-1 H -ciclopenta[ a ]fenantrene-17,2'-ossolano]-7-il] etantioato
Numero CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CheBI
ChEMBL
Cruscotto CompTox ( EPA )
Scheda informativa dell'ECHA 100.000.122 Modificalo su Wikidata
Dati chimici e fisici
Formula C 24 H 32 O 4 S
Massa molare 416,58  g·mol -1
Modello 3D ( JSmol )
Punto di fusione da 134 a 135 °C (da 273 a 275 °F)
  • O=C5O[C@@]4([C@@]3([C@H]([C@@H]2[C@H](SC(=O)C)C/C1=C/C (=O)CC[C@]1(C)[C@H]2CC3)CC4)C)CC5
  • InChI=1S/C24H32O4S/c1-14(25)29-19-13-15-12-16(26)4-8-22(15,2)17-5-9-23(3)18(21( 17)19)6-10-24(23)11-7-20(27)28-24/h12,17-19,21H,4-11,13H2,1-3H3/t17-,18-,19+ ,21+,22-,23-,24+/m0/s1 dai un'occhiata
  • Legenda:LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N dai un'occhiata
  (verificare)

Lo spironolattone , venduto tra gli altri con il marchio Aldactone , è un farmaco che viene utilizzato principalmente per trattare l' accumulo di liquidi a causa di insufficienza cardiaca , cicatrici epatiche o malattie renali . È anche usato nel trattamento dell'ipertensione , dell'ipopotassiemia che non migliora con l' integrazione , della pubertà precoce nei ragazzi, dell'acne e della crescita eccessiva dei capelli nelle donne e come parte della terapia ormonale transgender nelle donne transgender . Lo spironolattone viene assunto per via orale .

Gli effetti indesiderati comuni includono anomalie degli elettroliti , potassio nel sangue particolarmente alto , nausea, vomito, mal di testa, eruzioni cutanee e diminuzione del desiderio di sesso. In quelli con problemi al fegato o ai reni, occorre prestare particolare attenzione. Lo spironolattone non è stato ben studiato in gravidanza e non deve essere usato per trattare la pressione alta durante la gravidanza . È uno steroide che blocca gli effetti degli ormoni aldosterone e testosterone e ha alcuni effetti simili agli estrogeni . Lo spironolattone appartiene a una classe di farmaci noti come diuretici risparmiatori di potassio .

Lo spironolattone è stato scoperto nel 1957 ed è stato introdotto nel 1959. È incluso nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità . È disponibile come farmaco generico . Nel 2019 è stato il 63° farmaco più comunemente prescritto negli Stati Uniti, con oltre 11  milioni di prescrizioni.

Usi medici

Lo spironolattone è usato principalmente per trattare l' insufficienza cardiaca , condizioni edematose come la sindrome nefrosica o l' ascite in persone con malattie del fegato , ipertensione essenziale , bassi livelli ematici di potassio , iperaldosteronismo secondario (come si verifica con la cirrosi epatica ) e sindrome di Conn (iperaldosteronismo primario) . L'uso più comune dello spironolattone è nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. Di per sé, lo spironolattone è solo un debole diuretico perché colpisce principalmente il nefrone distale ( tubulo collettore ), dove vengono riassorbite solo piccole quantità di sodio , ma può essere combinato con altri diuretici per aumentarne l'efficacia. La classificazione dello spironolattone come "diuretico risparmiatore di potassio" è stata descritta come obsoleta. Lo spironolattone è anche usato per trattare la sindrome di Bartter grazie alla sua capacità di aumentare i livelli di potassio.

Lo spironolattone ha attività antiandrogena. Per questo motivo, è spesso usato per trattare una varietà di condizioni dermatologiche in cui gli androgeni giocano un ruolo. Alcuni di questi usi includono l' acne , la seborrea , l' irsutismo e la caduta dei capelli nelle donne. Lo spironolattone è il farmaco più comunemente usato nel trattamento dell'irsutismo negli Stati Uniti . Alte dosi di spironolattone, necessarie per notevoli effetti antiandrogeni, non sono raccomandate per gli uomini a causa dell'alto rischio di femminilizzazione e di altri effetti collaterali. Spironolattone è anche comunemente usato per trattare i sintomi di iperandrogenismo , ad esempio in caso sindrome dell'ovaio policistico , nelle donne.

Insufficienza cardiaca

Mentre i diuretici dell'ansa rimangono la prima linea per la maggior parte delle persone con insufficienza cardiaca , lo spironolattone ha dimostrato di ridurre sia la morbilità che la mortalità in numerosi studi e rimane un agente importante per il trattamento della ritenzione di liquidi, dell'edema e dei sintomi di insufficienza cardiaca. Le attuali raccomandazioni dell'American Heart Association sono di utilizzare lo spironolattone nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV che hanno una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 35%.

In una valutazione randomizzata che ha studiato persone con grave insufficienza cardiaca congestizia , è stato riscontrato che le persone trattate con spironolattone hanno un rischio relativo di morte di 0,70 o una riduzione complessiva del rischio relativo del 30% rispetto al gruppo placebo , indicando un significativo beneficio in termini di morte e morbilità di il farmaco. Le persone nel braccio di intervento dello studio avevano anche meno sintomi di insufficienza cardiaca e venivano ricoverate in ospedale meno frequentemente. Allo stesso modo, ha mostrato benefici ed è raccomandato nei pazienti che hanno recentemente subito un infarto e hanno una frazione di eiezione inferiore al 40%, che sviluppano sintomi compatibili con insufficienza cardiaca o hanno una storia di diabete mellito . Lo spironolattone dovrebbe essere considerato un buon agente aggiuntivo, in particolare in quei pazienti "non" ancora ottimizzati su ACE-inibitori e beta-bloccanti . Da notare che un recente studio randomizzato in doppio cieco sullo spironolattone in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica con frazione di eiezione "conservata" (cioè > 45%) non ha riscontrato alcuna riduzione della morte per eventi cardiovascolari, arresto cardiaco abortito o ricoveri quando lo spironolattone è stato confrontato al placebo .

Si raccomanda di considerare alternative allo spironolattone se la creatinina sierica è maggiore di 2,5 mg/dL (221 μmol/L) nei maschi o maggiore di 2 mg/dL (176,8 μmol/L) nelle femmine, se la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min o con un potassio sierico superiore a 5,0 mEq/L dato il potenziale di eventi avversi descritti altrove in questo articolo. Le dosi devono essere aggiustate anche in base al grado di funzionalità renale.

Secondo una revisione sistematica , nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata , il trattamento con spironolattone non ha migliorato gli esiti del paziente. Ciò si basa sullo studio TOPCAT che esamina questo problema, che ha rilevato che tra quelli trattati con placebo ha avuto un'incidenza del 20,4% di esito negativo rispetto al 18,6% di incidenza di esito negativo con spironolattone. Tuttavia, poiché il valore p dello studio era 0,14 e l' hazard ratio non aggiustato era 0,89 con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra 0,77 e 1,04, si è stabilito che il risultato non aveva significatività statistica . Da qui la scoperta che gli esiti dei pazienti non migliorano con l'uso dello spironolattone. Più di recente, quando i campioni di sangue di 366 pazienti nello studio TOPCAT sono stati analizzati per la presenza di canrenone (un metabolita attivo dello spironolattone), il 30% dei campioni di sangue dalla Russia non aveva residui rilevabili di canrenone. Ciò ha portato alla conclusione che i risultati dello studio TOPCAT in Russia non riflettono l'effettiva esperienza clinica con lo spironolattone in pazienti con frazione di eiezione conservata. I risultati dello studio TOPCAT sono ora considerati invalidati. Il primo ricercatore dello studio e altri importanti cardiologi della ricerca stanno ora consigliando ai medici che trattano l'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata di prendere in considerazione la prescrizione di spironolattone in attesa dell'esito di due studi multicentrici di nuovi farmaci.

A causa delle sue proprietà antiandrogene, lo spironolattone può causare effetti associati a bassi livelli di androgeni e ipogonadismo nei maschi. Per questo motivo, agli uomini di solito non viene prescritto lo spironolattone per un periodo di tempo più lungo di un breve periodo, ad esempio per un'esacerbazione acuta dell'insufficienza cardiaca. Un farmaco più recente, l' eplerenone , è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento dell'insufficienza cardiaca e non ha gli effetti antiandrogeni dello spironolattone. In quanto tale, è molto più adatto per gli uomini per i quali vengono scelti farmaci a lungo termine. Tuttavia, l'eplerenone potrebbe non essere efficace quanto lo spironolattone o il relativo farmaco canrenone nel ridurre la mortalità per insufficienza cardiaca.

I benefici clinici dello spironolattone come diuretico in genere non si vedono fino a 2-3 giorni dopo l'inizio della somministrazione. Allo stesso modo, l'effetto antipertensivo massimo potrebbe non essere osservato per 2-3 settimane.

A differenza di altri diuretici, l'integrazione di potassio non deve essere somministrata durante l'assunzione di spironolattone, poiché ciò può causare aumenti pericolosi dei livelli sierici di potassio con conseguente iperkaliemia e ritmi cardiaci anormali potenzialmente mortali.

Alta pressione sanguigna

Circa 1 persona su 100 con ipertensione ha livelli elevati di aldosterone; in queste persone, l'effetto antipertensivo dello spironolattone può superare quello di regimi combinati complessi di altri antipertensivi poiché mira alla causa primaria dell'elevata pressione sanguigna. Tuttavia, una revisione Cochrane ha riscontrato effetti avversi a dosi elevate e scarso effetto sulla pressione sanguigna a basse dosi nella maggior parte delle persone con pressione alta. Non ci sono prove di un esito orientato alla persona a nessuna dose in questo gruppo.

Condizioni della pelle e dei capelli

Gli androgeni come il testosterone e il DHT svolgono un ruolo fondamentale nella patogenesi di una serie di condizioni dermatologiche tra cui pelle grassa , acne , seborrea , irsutismo (eccessiva crescita dei peli del viso e del corpo nelle donne) e perdita di capelli di tipo maschile (alopecia androgenetica). A dimostrazione di ciò, le donne con sindrome da insensibilità completa agli androgeni (CAIS) non producono sebo o sviluppano l'acne e hanno poco o nessun pelo corporeo , pubico o ascellare . Inoltre, gli uomini con deficit congenito di 5α-reduttasi di tipo II , essendo la 5α-reduttasi un enzima che potenzia notevolmente gli effetti androgeni del testosterone nella pelle, hanno poca o nessuna acne, peli facciali scarsi , peli corporei ridotti e, secondo quanto riferito, nessuna incidenza di maschi -modello di caduta dei capelli. Al contrario, l' iperandrogenismo nelle donne, ad esempio dovuto alla sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) o all'iperplasia surrenalica congenita (CAH), è comunemente associato all'acne e all'irsutismo, nonché alla virilizzazione (mascolinizzazione) in generale. In accordo con quanto precede, gli antiandrogeni sono altamente efficaci nel trattamento delle suddette condizioni della pelle e dei capelli dipendenti dagli androgeni .

A causa dell'attività antiandrogena dello spironolattone, può essere molto efficace nel trattamento dell'acne nelle donne. Inoltre, lo spironolattone riduce l'olio che viene prodotto naturalmente nella pelle e può essere usato per trattare la pelle grassa. Sebbene non sia lo scopo principale del farmaco, è stato scoperto che la capacità dello spironolattone di essere utile con le condizioni problematiche della pelle e dell'acne è uno degli effetti collaterali benefici e ha avuto un discreto successo. Spesso, per le donne che curano l'acne, viene prescritto lo spironolattone e abbinato a una pillola anticoncezionale . Sono stati osservati risultati positivi nell'associazione di questi due farmaci, sebbene questi risultati potrebbero non essere osservati per un massimo di tre mesi. È stato riportato che lo spironolattone produce un miglioramento dal 50 al 100% dell'acne a dosi sufficientemente elevate. La risposta al trattamento richiede generalmente da 1 a 3 mesi in caso di acne e fino a 6 mesi in caso di irsutismo. La terapia in corso è generalmente necessaria per evitare la ricaduta dei sintomi. Lo spironolattone è comunemente usato nel trattamento dell'irsutismo nelle donne ed è considerato un antiandrogeno di prima linea per questa indicazione. Lo spironolattone può essere utilizzato nel trattamento della caduta dei capelli di tipo femminile (perdita di capelli del cuoio capelluto nelle donne). Esistono prove provvisorie di bassa qualità a sostegno del suo utilizzo per questa indicazione. Sebbene apparentemente efficaci, non tutti i casi di perdita di capelli di tipo femminile dipendono dagli androgeni.

Gli antiandrogeni come lo spironolattone sono teratogeni maschi-specifici che possono femminilizzare i feti maschi a causa dei loro effetti antiandrogeni. Per questo motivo, si raccomanda di utilizzare gli antiandrogeni solo per il trattamento di donne in età riproduttiva in combinazione con un'adeguata contraccezione. I contraccettivi orali, che contengono un estrogeno e un progestinico , sono tipicamente usati per questo scopo. Inoltre, gli stessi contraccettivi orali sono antiandrogeni funzionali e sono indipendentemente efficaci nel trattamento delle condizioni della pelle e dei capelli androgeno-dipendenti, e quindi possono aumentare significativamente l'efficacia degli antiandrogeni nel trattamento di tali condizioni.

Lo spironolattone non è generalmente utilizzato negli uomini per il trattamento delle condizioni dermatologiche androgeno-dipendenti a causa dei suoi effetti collaterali femminilizzanti, ma è efficace per tali indicazioni negli uomini allo stesso modo. Ad esempio, è stato riportato che lo spironolattone riduce i sintomi dell'acne nei maschi. Un ulteriore esempio è l'utilità dello spironolattone come antiandrogeno nelle donne transgender.

Lo spironolattone topico si è dimostrato efficace anche nel trattamento dell'acne. Di conseguenza, all'inizio degli anni '90 sono diventate disponibili in Italia formulazioni farmaceutiche topiche contenenti il ​​2% o il 5% di crema di spironolattone per il trattamento dell'acne e dell'irsutismo. I prodotti sono stati sospesi nel 2006 quando le creme sono state aggiunte all'elenco delle sostanze dopanti con decreto del Ministero della Salute di quell'anno.

Confronto

Lo spironolattone, l' inibitore della 5α-reduttasi finasteride e l' antiandrogeno non steroideo flutamide sembrano tutti avere un'efficacia simile nel trattamento dell'irsutismo. Tuttavia, alcune ricerche cliniche hanno scoperto che l'efficacia dello spironolattone per l'irsutismo è maggiore di quella della finasteride ma è inferiore a quella della flutamide. La combinazione di spironolattone con finasteride è più efficace di entrambe per l'irsutismo e la combinazione di spironolattone con una pillola anticoncezionale è più efficace della sola pillola anticoncezionale. Uno studio ha dimostrato che lo spironolattone o l' antiandrogeno ciproterone acetato steroideo , entrambi in combinazione con una pillola anticoncezionale, avevano un'efficacia equivalente per l'irsutismo. Lo spironolattone è considerato un trattamento di prima linea per l'irsutismo, la finasteride e l'antiandrogeno ciproterone acetato steroideo sono considerati trattamenti di seconda linea e la flutamide non è più raccomandata per l'irsutismo a causa di problemi di tossicità epatica . L'antiandrogeno non steroideo bicalutamide è un'opzione alternativa alla flutamide con una maggiore sicurezza .

La combinazione di spironolattone con una pillola anticoncezionale nel trattamento dell'acne sembra avere un'efficacia simile a una pillola anticoncezionale da sola e alla combinazione di una pillola anticoncezionale con ciproterone acetato, flutamide o finasteride. Tuttavia, questo si basava su prove di qualità da bassa a molto bassa. Lo spironolattone può essere più efficace delle pillole anticoncezionali nel trattamento dell'acne e la combinazione di spironolattone con una pillola anticoncezionale può avere una maggiore efficacia per l'acne rispetto a entrambe. Inoltre, alcune ricerche cliniche hanno scoperto che la flutamide è più efficace dello spironolattone nel trattamento dell'acne. In uno studio, la flutamide ha ridotto i punteggi dell'acne dell'80% entro 3 mesi, mentre lo spironolattone ha ridotto i sintomi solo del 40% nello stesso periodo di tempo. Tuttavia, l'uso della flutamide per l'acne è limitato dalla sua tossicità epatica. La bicalutamide è una potenziale alternativa alla flutamide anche per l'acne. Lo spironolattone può essere considerato un trattamento di prima linea per l'acne in coloro che hanno fallito altri trattamenti standard come le terapie topiche e in determinate altre circostanze, sebbene ciò sia controverso a causa degli effetti collaterali dello spironolattone e della sua teratogenicità .

Non ci sono prove cliniche sufficienti per confrontare l'efficacia dello spironolattone con altri antiandrogeni per la caduta dei capelli di tipo femminile. L'efficacia dello spironolattone nel trattamento sia dell'acne che dell'irsutismo sembra essere dose-dipendente, con dosi più elevate che sono più efficaci di dosi più basse. Tuttavia, dosi più elevate hanno anche maggiori effetti collaterali, come irregolarità mestruali .

Terapia ormonale transgender

Lo spironolattone è spesso usato come componente della terapia ormonale femminilizzante nelle donne transgender , specialmente negli Stati Uniti (dove il ciproterone acetato non è disponibile), solitamente in aggiunta a un estrogeno . Altri effetti clinici includono la diminuzione dei peli corporei maschili , l'induzione dello sviluppo del seno , la femminilizzazione in generale e la mancanza di erezioni spontanee . Il farmaco non è approvato per l'uso come antiandrogeno dalla Food and Drug Administration ; viene invece utilizzato off-label per tali scopi.

Dosi e forme

Lo spironolattone è tipicamente usato a basso dosaggio da 25 a 50 mg/die nel trattamento dell'insufficienza cardiaca, mentre è usato a dosaggi da bassi ad alti da 25 a 200 mg/die nel trattamento dell'ipertensione essenziale e ad alti dosaggi di Da 100 a 400 mg/die per iperaldosteronismo e ascite dovute a cirrosi . Il farmaco viene tipicamente utilizzato ad alti dosaggi da 100 a 200 mg/giorno nel trattamento delle condizioni della pelle e dei capelli nelle donne e ad alti dosaggi da 100 a 400 mg/giorno nella terapia ormonale femminilizzante per le donne transgender.

Lo spironolattone è disponibile sotto forma di compresse (25 mg, 50 mg, 100 mg; marca Aldactone, altri) e sospensioni (25 mg/5 ml; marca CaroSpir) per uso orale . E 'stato anche commercializzato sotto forma di 2% e il 5% di attualità crema in Italia per il trattamento di acne e irsutismo con il marchio Spiroderm, ma questo prodotto non è più disponibile. Il farmaco è disponibile anche in combinazione con altri farmaci, come l' idroclorotiazide (nome commerciale Aldactazide, altri). Lo spironolattone ha una scarsa solubilità in acqua , per questo motivo sono state sviluppate solo formulazioni orali e topiche; non vengono utilizzate altre vie di somministrazione come l'iniezione endovenosa . L'unico antimineralcorticoide disponibile come soluzione per uso parenterale è il farmaco correlato canrenoato di potassio .

Controindicazioni

Le controindicazioni dello spironolattone includono iperkaliemia (livelli elevati di potassio), malattia renale grave e allo stadio terminale (a causa dell'elevato rischio di iperkaliemia, tranne forse in quelli in dialisi ), malattia di Addison (insufficienza surrenalica e bassi livelli di aldosterone) e uso concomitante di eplerenone . Dovrebbe anche essere usato con cautela nelle persone con alcuni disturbi neurologici , nessuna produzione di urina , danno renale acuto o compromissione significativa della funzione escretoria renale con rischio di iperkaliemia.

Effetti collaterali

Uno degli effetti collaterali più comuni dello spironolattone è la minzione frequente . Altri effetti collaterali generali includono disidratazione , iponatriemia (bassi livelli di sodio ), lieve ipotensione (bassa pressione sanguigna ), atassia (incoordinazione muscolare), sonnolenza , vertigini , pelle secca ed eruzioni cutanee . A causa della sua attività antiandrogena, lo spironolattone può, negli uomini, causare tensione mammaria , ginecomastia (sviluppo del seno), femminilizzazione in generale e demascolinizzazione , nonché disfunzioni sessuali tra cui perdita della libido e disfunzione erettile , sebbene questi effetti collaterali siano generalmente limitati a alte dosi di spironolattone. A dosi molto elevate (400 mg/die), lo spironolattone è stato anche associato ad atrofia testicolare e fertilità ridotta in modo reversibile , comprese anomalie dello sperma come diminuzione della conta spermatica e della motilità negli uomini. Tuttavia, tali dosi di spironolattone sono raramente utilizzate clinicamente. Nelle donne, lo spironolattone può causare irregolarità mestruali , tensione mammaria e ingrossamento del seno . A parte questi effetti avversi, gli effetti collaterali dello spironolattone nelle donne che assumono dosi elevate sono minimi ed è ben tollerato.

Il più importante effetto collaterale potenziale dello spironolattone è l' iperkaliemia (alti livelli di potassio ), che, nei casi più gravi, può essere pericolosa per la vita. L'iperkaliemia in queste persone può presentarsi come un'acidosi metabolica senza gap anionico . È stato riportato che l'aggiunta di spironolattone ai diuretici dell'ansa nei pazienti con insufficienza cardiaca era associata a un rischio più elevato di iperkaliemia e danno renale acuto (AKI). Lo spironolattone può mettere le persone a maggior rischio di problemi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, crampi e gastrite . Inoltre, ci sono state alcune prove che suggeriscono un'associazione tra l'uso del farmaco e il sanguinamento dallo stomaco e dal duodeno , sebbene non sia stata stabilita una relazione causale tra i due. Inoltre, lo spironolattone è immunosoppressivo nel trattamento della sarcoidosi .

La maggior parte degli effetti collaterali dello spironolattone è dose-dipendente. Lo spironolattone a basso dosaggio è generalmente molto ben tollerato. Dosi ancora più elevate di spironolattone, come 100 mg/die, sono ben tollerate nella maggior parte degli individui. Gli effetti collaterali dello spironolattone dose-dipendenti comprendono irregolarità mestruali, tensione e ingrossamento del seno, ipotensione ortostatica e iperkaliemia. Gli effetti collaterali dello spironolattone sono generalmente lievi e raramente comportano l'interruzione.

Effetti collaterali dello spironolattone negli studi clinici per l'acne nelle donne
Effetto collaterale RCT (n ( ITT ) = 326) Serie di casi (n ( ITT ) = 663)
Numero % Numero %
Irregolarità mestruali 38 13.4 (di 283) 216 33.4 (di 646)
tenerezza al seno 8 2,5 30 4.5
Ingrandimento del seno 7 2.1 13 2.0
Capogiri / vertigini / stordimento 11 3.4 ≥19 a ≥2.9
Male alla testa 5 1.5 ≥10 a ≥1.5
Nausea e/o vomito 6 1.8 24 3.6
Aumento di peso b 5 1.5 1 0.2
Dolore addominale 0 0 ≥11 a ≥1.7
poliuria 2 0.6 8 1.2
Fatica / letargia 1 0,3 ≥12 a ≥1.8
Note a piè di pagina: a = Valori precisi non disponibili a causa di segnalazioni inadeguate. b = Non monitorato nella maggior parte degli studi. Descrizione: effetti collaterali dello spironolattone (25-400 mg/die) con incidenza ≥1% in una revisione sistematica ibrida del 2017 di studi clinici sullo spironolattone per l' acne nelle donne. Gli effetti collaterali con incidenza <1% includevano ipotensione posturale , depressione , diarrea , dolore muscolare , aumento dell'appetito , sonnolenza , eruzioni cutanee / eruzioni da farmaci , pigmentazione cutanea simile al cloasma , polidipsia , debolezza , edema delle gambe , alterazioni della libido e palpitazioni . [...] Alcuni effetti collaterali, come l'ingrossamento del seno , la riduzione dei sintomi premestruali e la pelle meno grassa / capelli grassi , potrebbero essere utili. Gli effetti collaterali spesso non possono essere attribuiti inequivocabilmente allo spironolattone a causa dell'uso concomitante di altri farmaci, in particolare le pillole anticoncezionali . L'iperkaliemia era rara (14/469; 3,0%) ed era "invariabilmente lieve e clinicamente insignificante". Il rischio di bias era alto e la qualità delle prove era da bassa a molto bassa. Fonti: vedi modello.

Alti livelli di potassio

Lo spironolattone può causare iperkaliemia o alti livelli di potassio nel sangue. Raramente, questo può essere fatale. Delle persone con malattie cardiache a cui sono stati prescritti dosaggi tipici di spironolattone, il 10-15% sviluppa un certo grado di iperkaliemia e il 6% sviluppa un'iperkaliemia grave. A un dosaggio più elevato è stata osservata una percentuale di iperkaliemia del 24%. Un aumento improvviso e importante del tasso di ospedalizzazione per iperkaliemia dallo 0,2% all'11% e del tasso di morte per iperkaliemia da 0,3 per 1.000 a 2,0 per 1.000 tra l'inizio del 1994 e la fine del 2001 è stato attribuito a un aumento parallelo della il numero di prescrizioni scritte per lo spironolattone alla pubblicazione del Randomiized Aldactone Evaluation Study (RALES) nel luglio 1999. Tuttavia, un altro studio di popolazione in Scozia non è riuscito a replicare questi risultati. Il rischio di iperkaliemia con lo spironolattone è maggiore negli anziani, nelle persone con insufficienza renale (p. es., a causa di malattia renale cronica o nefropatia diabetica ), nelle persone che assumono determinati altri farmaci (inclusi ACE inibitori , bloccanti del recettore dell'angiotensina II , antinfiammatori non steroidei farmaci e integratori di potassio ) e a dosaggi più elevati di spironolattone.

Sebbene lo spironolattone rappresenti un importante rischio di iperkaliemia negli anziani, in quelli con malattie renali o cardiovascolari e/o in coloro che assumono farmaci o integratori che aumentano i livelli di potassio circolante, un ampio studio retrospettivo ha scoperto che il tasso di iperkaliemia nelle giovani donne senza tale le caratteristiche che erano state trattate con alte dosi di spironolattone per condizioni dermatologiche non differivano da quelle dei controlli. Questa è stata la conclusione di una revisione sistematica ibrida del 2017 degli studi sullo spironolattone per l'acne anche nelle donne, che ha scoperto che l'iperkaliemia era rara ed era invariabilmente lieve e clinicamente insignificante. Questi risultati suggeriscono che l'iperkaliemia potrebbe non essere un rischio significativo in tali individui e che il monitoraggio di routine dei livelli di potassio circolante potrebbe non essere necessario in questa popolazione. Tuttavia, altre fonti hanno affermato che l'iperkaliemia può comunque verificarsi anche in persone con funzionalità renale più normale e presumibilmente senza tali fattori di rischio. Possono essere giustificati test occasionali caso per caso in quelli con fattori di rischio noti. Gli effetti collaterali dello spironolattone che possono essere indicativi di iperkaliemia e, se persistenti, possono giustificare il test del potassio sierico includono nausea, affaticamento e in particolare debolezza muscolare. In particolare, il mancato utilizzo del monitoraggio di routine del potassio con spironolattone nelle giovani donne ridurrebbe i costi associati al suo utilizzo.

Cambiamenti al seno

Lo spironolattone provoca frequentemente dolore al seno e ingrossamento del seno nelle donne. Questo è "probabilmente a causa degli effetti estrogenici sul tessuto bersaglio". A basse dosi, è stata segnalata tensione mammaria solo nel 5% delle donne, ma a dosi elevate è stata segnalata fino al 40% delle donne. L'ingrossamento del seno può verificarsi nel 26% delle donne a dosi elevate ed è descritto come lieve. Alcune donne considerano l'ingrandimento del seno indotto dallo spironolattone come un effetto positivo.

Lo spironolattone produce anche comunemente e in modo dose-dipendente ginecomastia (sviluppo del seno) come effetto collaterale negli uomini. A basse dosi, il tasso è solo del 5-10%, ma a dosi elevate, fino o oltre il 50% degli uomini può sviluppare ginecomastia. Nel RALES, il 9,1% degli uomini che assumevano 25 mg/die di spironolattone ha sviluppato ginecomastia, rispetto all'1,3% dei controlli. Al contrario, in studi su uomini sani trattati con spironolattone ad alte dosi, la ginecomastia si è verificata in 3 su 10 (30%) a 100 mg/die, in 5 su 8 (62,5%) a 200 mg/die e in 6 su 9 (66,7). %) a 400 mg/die, rispetto a nessuno dei 12 controlli. La gravità della ginecomastia con spironolattone varia considerevolmente, ma di solito è lieve. Come per l'ingrossamento del seno causato dallo spironolattone nelle donne, la ginecomastia dovuta allo spironolattone negli uomini è spesso, sebbene in modo incoerente, accompagnata da tensione mammaria. Nel RALES, solo l'1,7% degli uomini ha sviluppato dolore al seno, rispetto allo 0,1% dei controlli.

È stato riscontrato che il tempo di insorgenza della ginecomastia indotta da spironolattone è di 27 ± 20 mesi a basse dosi e di 9 ± 12 mesi a dosi elevate. La ginecomastia indotta dallo spironolattone di solito regredisce dopo poche settimane dall'interruzione del farmaco. Tuttavia, dopo una durata sufficiente della ginecomastia (p. es., un anno), si verificano ialinizzazione e fibrosi del tessuto e la ginecomastia indotta da farmaci può diventare irreversibile.

Disturbi mestruali

Lo spironolattone a dosi più elevate può causare irregolarità mestruali come effetto collaterale nelle donne. Queste irregolarità includono metrorragia (sanguinamento intermestruale), amenorrea (assenza di mestruazioni) e sanguinamento da rottura . Sono comuni durante la terapia con spironolattone, dal 10 al 50% delle donne che li sperimentano a dosi moderate e quasi tutte li sperimentano a dosi elevate. Ad esempio, circa il 20% delle donne ha avuto irregolarità mestruali con 50-100 mg/die di spironolattone, mentre circa il 70% ha avuto irregolarità mestruali con 200 mg/die. La maggior parte delle donne che assumono dosi moderate di spironolattone sviluppa amenorrea e le mestruazioni normali di solito ritornano entro due mesi dall'interruzione. Lo spironolattone produce un andamento irregolare e anovulatorio dei cicli mestruali . È anche associato a metrorragia e menorragia (forte sanguinamento mestruale) in grandi percentuali di donne, nonché a polimenorrea (cicli mestruali brevi). Il farmaco ha riferito alcun controllo delle nascite effetto.

È stato suggerito che la debole attività progestinica dello spironolattone sia responsabile di questi effetti, sebbene ciò non sia stato stabilito e lo spironolattone abbia dimostrato di possedere un'attività progestinica e antiprogestinica insignificante anche ad alti dosaggi nelle donne. Una causa alternativa proposta è l'inibizione della 17α-idrossilasi e quindi del metabolismo degli steroidi sessuali da parte dello spironolattone e dei conseguenti cambiamenti nei livelli degli ormoni sessuali. Infatti, il genotipo CYP17A1 è associato alla polimenorrea. Indipendentemente dal loro meccanismo, i disturbi mestruali associati allo spironolattone possono essere generalmente controllati bene dal trattamento concomitante con una pillola anticoncezionale , a causa della componente progestinica .

Cambiamenti di umore

La ricerca è mista sul fatto che gli antimineralcorticoidi come lo spironolattone abbiano effetti positivi o negativi sull'umore . In ogni caso, è possibile che lo spironolattone abbia la capacità di aumentare il rischio di sintomi depressivi . Tuttavia, una revisione sistematica ibrida del 2017 ha rilevato che l'incidenza della depressione nelle donne trattate con spironolattone per l'acne era inferiore all'1%. Allo stesso modo, uno studio osservazionale di 10 anni ha rilevato che l'incidenza della depressione in 196 donne transgender che assumevano spironolattone ad alte dosi in combinazione con un estrogeno era inferiore all'1%.

Reazioni rare

A parte l'iperkaliemia, lo spironolattone può raramente causare reazioni avverse come anafilassi , insufficienza renale , epatite (due casi segnalati, nessuno dei quali grave), agranulocitosi , sindrome DRESS , sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica . Sono stati segnalati cinque casi di cancro al seno in pazienti che assumevano spironolattone per periodi di tempo prolungati.

Corpi di spironolattone

Micrografia ( colorazione H&E ) di una ghiandola surrenale che mostra corpi di spironolattone.

La somministrazione a lungo termine di spironolattone conferisce la caratteristica istologica dei "corpi di spironolattone" nella corteccia surrenale . I corpi di spironolattone sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile , rotonde, laminate concentricamente circondate da aloni chiari nelle preparazioni colorate con ematossilina ed eosina .

Gravidanza e allattamento

Negli Stati Uniti, lo spironolattone è considerato di categoria C di gravidanza, il che significa che non è chiaro se sia sicuro per l'uso durante la gravidanza. È in grado di attraversare la placenta . Allo stesso modo, è stato riscontrato che è presente nel latte materno delle madri che allattano e, sebbene gli effetti dello spironolattone o dei suoi metaboliti non siano stati ampiamente studiati nei lattanti, si raccomanda generalmente che anche le donne non assumano il farmaco durante l' allattamento . Tuttavia, solo quantità molto piccole di spironolattone e del suo metabolita canrenone entrano nel latte materno e la quantità ricevuta da un neonato durante l'allattamento (<0,5% della dose della madre) è considerata insignificante.

Uno studio ha scoperto che lo spironolattone non era associato alla teratogenicità nella prole dei ratti. Poiché è un antiandrogeno, tuttavia, lo spironolattone potrebbe teoricamente avere il potenziale per causare la femminilizzazione dei feti maschi a dosi sufficienti. In accordo, uno studio successivo ha rilevato che la femminilizzazione parziale dei genitali si è verificata nella progenie maschile di ratti che hanno ricevuto dosi di spironolattone cinque volte superiori a quelle normalmente utilizzate nell'uomo (200 mg/kg al giorno). Un altro studio ha trovato anomalie permanenti del tratto riproduttivo dose-correlate nella prole di ratto di entrambi i sessi a dosi più basse (da 50 a 100 mg/kg al giorno).

In pratica, tuttavia, sebbene l'esperienza sia limitata, non è mai stato riportato che lo spironolattone causi una femminilizzazione osservabile o altri difetti congeniti negli esseri umani. Tra 31 neonati umani esposti allo spironolattone nel primo trimestre, non c'erano segni di difetti congeniti specifici . Un caso clinico descriveva una donna a cui era stato prescritto lo spironolattone durante la gravidanza con tre gemelli e che aveva partorito tutti e tre (un maschio e due femmine) sani; non c'era femminilizzazione nel ragazzo. Inoltre, lo spironolattone è stato utilizzato a dosi elevate per il trattamento di donne in gravidanza con sindrome di Bartter e nessuno dei neonati (tre maschi e due femmine) ha mostrato tossicità, compresa la femminilizzazione nei neonati maschi. Ci sono risultati simili, anche se limitati, per un altro antiandrogeno, il ciproterone acetato (difetti genitali prominenti nei ratti maschi, ma nessuna anomalia umana (compresa la femminilizzazione dei feti maschi) sia a basse dosi di 2 mg/die che a dosi elevate da 50 a 100 mg/giorno). In ogni caso, lo spironolattone è comunque sconsigliato durante la gravidanza a causa di preoccupazioni teoriche relative alla femminilizzazione dei maschi e anche alla potenziale alterazione dei livelli di potassio fetale.

Una revisione sistematica del 2019 ha trovato prove insufficienti che lo spironolattone causi difetti alla nascita negli esseri umani. Tuttavia, non c'erano anche prove sufficienti per essere certi che non lo fosse.

Overdose

Lo spironolattone è relativamente sicuro in caso di sovradosaggio acuto . I sintomi a seguito di un sovradosaggio acuto di spironolattone possono includere sonnolenza , confusione , rash maculopapulare o eritematoso , nausea , vomito , vertigini e diarrea . In rari casi, in individui con grave malattia epatica possono verificarsi iponatriemia , iperkaliemia o coma epatico . Tuttavia, queste reazioni avverse sono improbabili in caso di sovradosaggio acuto. L'iperkaliemia può verificarsi a seguito di un sovradosaggio di spironolattone, e questo è particolarmente vero nelle persone con ridotta funzionalità renale . Lo spironolattone è stato studiato a dosi orali estremamente elevate fino a 2.400 mg al giorno in studi clinici . Il suo orale mediana dose letale (LD 50 ) è superiore a 1.000 mg / kg nei topi, ratti e conigli.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di spironolattone. Il trattamento può consistere nell'induzione del vomito o nell'evacuazione dello stomaco mediante lavanda gastrica . Il trattamento del sovradosaggio da spironolattone è di supporto, con lo scopo di mantenere l' idratazione , l' equilibrio elettrolitico e le funzioni vitali . Lo spironolattone deve essere interrotto nelle persone con funzionalità renale compromessa o iperkaliemia.

Interazioni

Lo spironolattone spesso aumenta i livelli sierici di potassio e può causare iperkaliemia , una condizione molto grave. Pertanto, si raccomanda che le persone che usano questo farmaco evitino integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio. I medici devono prestare attenzione a monitorare i livelli di potassio sia negli uomini che nelle donne che assumono spironolattone come diuretico, soprattutto durante i primi dodici mesi di utilizzo e ogni volta che si aumenta il dosaggio. I medici possono anche raccomandare ad alcuni pazienti di limitare il consumo dietetico di cibi ricchi di potassio. Tuttavia, dati recenti suggeriscono che sia il monitoraggio del potassio che la restrizione dietetica dell'assunzione di potassio non sono necessari nelle giovani donne sane che assumono spironolattone per l'acne. Lo spironolattone insieme a trimetoprim/sulfametossazolo aumenta la probabilità di iperkaliemia, specialmente negli anziani. La porzione trimetoprim agisce per prevenire l'escrezione di potassio nel tubulo distale del nefrone.

È stato riportato che lo spironolattone induce gli enzimi CYP3A4 e alcune UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), che possono provocare interazioni con vari farmaci. Tuttavia, è stato anche riportato che i metaboliti dello spironolattone inibiscono irreversibilmente il CYP3A4. In ogni caso, è stato riscontrato che lo spironolattone riduce la biodisponibilità dell'estradiolo orale , che potrebbe essere dovuto all'induzione del metabolismo dell'estradiolo tramite CYP3A4. È stato anche scoperto che lo spironolattone inibisce l' UGT2B7 . Lo spironolattone può anche avere numerose altre interazioni, più comunemente con altri farmaci cardiaci e per la pressione sanguigna, ad esempio la digossina .

È stato scoperto che la liquirizia , che ha un'attività mineralcorticoide indiretta inibendo il metabolismo dei mineralcorticoidi, inibisce gli effetti antimineralcorticoidi dello spironolattone. Inoltre, è stato scoperto che l'aggiunta di liquirizia allo spironolattone riduce gli effetti collaterali antimineralcorticoidi dello spironolattone nelle donne trattate con esso per l'iperandrogenismo, e la liquirizia quindi può essere utilizzata per ridurre questi effetti collaterali nelle donne trattate con spironolattone come antiandrogeno che sono infastidite da loro. All'estremo opposto dello spettro, lo spironolattone è utile per invertire l' ipokaliemia indotta dalla liquirizia . È stato riscontrato che l' aspirina e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) attenuano la diuresi e la natriuresi indotte dallo spironolattone, ma non ne influenzano l'effetto antipertensivo.

Alcune ricerche hanno suggerito che lo spironolattone potrebbe essere in grado di interferire con l'efficacia del trattamento antidepressivo . Poiché il farmaco agisce come un antimineralcorticoide, si ritiene che possa ridurre l'efficacia di alcuni antidepressivi interferendo con la normalizzazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e aumentando i livelli di glucocorticoidi come il cortisolo . Tuttavia, altre ricerche contraddicono questa ipotesi e hanno suggerito che lo spironolattone potrebbe effettivamente produrre effetti antidepressivi, ad esempio studi che mostrano effetti antidepressivi dello spironolattone negli animali.

Farmacologia

Farmacodinamica

7α-tiometilspironolattone , la principale forma attiva dello spironolattone. Rappresenta circa l'80% dell'effetto risparmiatore di potassio dello spironolattone.
Canrenone , la seconda principale forma attiva di spironolattone. Rappresenta circa il 10-25% dell'effetto risparmiatore di potassio dello spironolattone.

La farmacodinamica dello spironolattone è caratterizzata da un'elevata attività antimineralcorticoide , moderata attività antiandrogena e debole inibizione della steroidogenesi , tra le altre attività minori. Lo spironolattone è un profarmaco , quindi la maggior parte delle sue azioni sono effettivamente mediate dai suoi vari metaboliti attivi . Le principali forme attive di spironolattone sono il 7α-tiometilspironolattone (7α-TMS) e il canrenone (7α-destioacetil-δ 6 -spironolattone).

Lo spironolattone è un potente antimineralcorticoide. Cioè, è un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (MR), il bersaglio biologico dei mineralcorticoidi come l' aldosterone e l' 11-desossicorticosterone . Bloccando il MR, lo spironolattone inibisce gli effetti dei mineralcorticoidi nel corpo. L'attività antimineralcorticoide dello spironolattone è responsabile della sua efficacia terapeutica nel trattamento di edemi , ipertensione , insufficienza cardiaca , iperaldosteronismo e ascite da cirrosi . È anche responsabile di molti degli effetti collaterali dello spironolattone, come frequenza urinaria , disidratazione , iponatriemia , bassa pressione sanguigna , affaticamento , vertigini , acidosi metabolica , ridotta funzionalità renale e rischio di iperkaliemia . A causa dell'attività antimineralcorticoide dello spironolattone, i livelli di aldosterone sono significativamente aumentati dal farmaco, probabilmente riflettendo un tentativo del corpo di mantenere l' omeostasi .

Lo spironolattone è un moderato antiandrogeno. Cioè, è un antagonista del recettore degli androgeni (AR), il bersaglio biologico degli androgeni come il testosterone e il diidrotestosterone (DHT). Bloccando l'AR, lo spironolattone inibisce gli effetti degli androgeni nel corpo. L'attività antiandrogena dello spironolattone è principalmente responsabile della sua efficacia terapeutica nel trattamento delle condizioni della pelle e dei capelli androgeno-dipendenti come l' acne , la seborrea , l' irsutismo e la caduta dei capelli e l' iperandrogenismo nelle donne, la pubertà precoce nei ragazzi con testotossicosi e come componente della terapia ormonale femminilizzante per le donne transgender . È anche principalmente responsabile di alcuni dei suoi effetti collaterali, come tensione mammaria , ginecomastia , femminilizzazione e demascolinizzazione negli uomini. Il blocco della segnalazione degli androgeni nel seno disinibisce l'azione degli estrogeni in questo tessuto. Sebbene utile come antiandrogeno nelle donne, che hanno bassi livelli di testosterone rispetto agli uomini, lo spironolattone è descritto come dotato di attività antiandrogena relativamente debole.

Lo spironolattone è un debole inibitore della steroidogenesi. Cioè, inibisce gli enzimi steroidogenici , ovvero gli enzimi coinvolti nella produzione di ormoni steroidei . In vitro è stato riscontrato che lo spironolattone e/o i suoi metaboliti inibiscono debolmente un'ampia gamma di enzimi steroidogeni tra cui l' enzima di scissione della catena laterale del colesterolo , 17α-idrossilasi , 17,20-liasi , 5α-reduttasi , 3β-idrossisteroide deidrogenasi , 11β-idrossilasi , 21-idrossilasi e aldosterone sintasi (18-idrossilasi). Tuttavia, sebbene dosi molto elevate di spironolattone possano ridurre considerevolmente i livelli di ormone steroideo negli animali, lo spironolattone ha mostrato effetti contrastanti e incoerenti sui livelli di ormone steroideo negli studi clinici, anche a dosi cliniche elevate. In ogni caso, i livelli della maggior parte degli ormoni steroidei, inclusi testosterone e cortisolo , sono solitamente invariati dallo spironolattone nell'uomo, il che può essere in parte correlato alla sovraregolazione compensatoria della loro sintesi. La debole inibizione della steroidogenesi dello spironolattone potrebbe contribuire in una certa misura alla sua efficacia antiandrogena e potrebbe spiegare il suo effetto collaterale delle irregolarità mestruali nelle donne. Tuttavia, la sua inibizione della sintesi degli androgeni è probabilmente clinicamente insignificante.

In alcuni studi è stato riscontrato che lo spironolattone aumenta i livelli di estradiolo , un estrogeno , sebbene molti altri studi non abbiano riscontrato cambiamenti nei livelli di estradiolo. Il meccanismo con cui lo spironolattone aumenta i livelli di estradiolo non è chiaro, ma può comportare l'inibizione dell'inattivazione dell'estradiolo in estrone e il potenziamento della conversione periferica del testosterone in estradiolo. È degno di nota che lo spironolattone è stato trovato in vitro agire come un debole inibitore della 17β-idrossisteroide deidrogenasi 2 , un enzima coinvolto nella conversione dell'estradiolo in estrone. Livelli aumentati di estradiolo con spironolattone possono essere coinvolti nella sua conservazione della densità ossea e nei suoi effetti collaterali come tensione mammaria, ingrossamento del seno e ginecomastia nelle donne e negli uomini.

In risposta all'attività antimineralcorticoide dello spironolattone, e nel tentativo di mantenere l' omeostasi , l'organismo aumenta la produzione di aldosterone nella corteccia surrenale . Alcuni studi hanno scoperto che anche i livelli di cortisolo , un ormone glucocorticoide prodotto nella corteccia surrenale, sono aumentati. Tuttavia, altri studi clinici non hanno riscontrato alcun cambiamento nei livelli di cortisolo con lo spironolattone e quelli che hanno riscontrato aumenti spesso hanno osservato solo piccoli cambiamenti. In accordo, lo spironolattone non è stato associato agli effetti o agli effetti collaterali dei farmaci glucocorticoidi convenzionali.

Altre attività di spironolattone possono comprendere le interazioni molto deboli con l' estrogeno e progesterone e agonismo del recettore X pregnane . Queste attività potrebbero contribuire rispettivamente alle irregolarità mestruali e agli effetti collaterali sul seno dello spironolattone e alle sue interazioni farmacologiche .

farmacocinetica

La farmacocinetica dello spironolattone non è stata studiata bene, in parte perché è un vecchio farmaco sviluppato negli anni '50. Tuttavia, nel corso dei decenni è stato chiarito molto sulla farmacocinetica dello spironolattone.

Assorbimento

Livelli di spironolattone e dei suoi principali metaboliti attivi dopo una singola dose orale di 100 mg di spironolattone nell'uomo.

La biodisponibilità dello spironolattone assunto per via orale è del 60-90%. La biodisponibilità dello spironolattone e dei suoi metaboliti aumenta in modo significativo (+22-95% di aumento dei livelli) quando lo spironolattone viene assunto con il cibo, sebbene non sia chiaro se ciò aumenti ulteriormente gli effetti terapeutici del farmaco. Si pensa che l'aumento della biodisponibilità sia dovuto alla promozione della dissoluzione gastrica e dell'assorbimento dello spironolattone, nonché ad una diminuzione del metabolismo di primo passaggio . La relazione tra una singola dose di spironolattone e i livelli plasmatici di canrenone , uno dei principali metaboliti attivi dello spironolattone, è risultata lineare in un intervallo di dosi compreso tra 25 e 200 mg di spironolattone. Le concentrazioni allo stato stazionario di spironolattone vengono raggiunte entro 8-10 giorni dall'inizio del trattamento.

Con spironolattone topico è stato osservato un assorbimento sistemico scarso o nullo .

Distribuzione

Lo spironolattone e il suo metabolita canrenone sono altamente legati alle proteine ​​plasmatiche , con percentuali rispettivamente dell'88,0% e del 99,2%. Spironolattone è vincolato equivalente a albumina e α 1 -acido glicoproteina , mentre canrenone è destinato esclusivamente all'albumina. Lo spironolattone e il suo metabolita 7α-tiospironolattone mostrano un'affinità molto bassa o trascurabile per la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). In accordo, uno studio sul trattamento con spironolattone ad alto dosaggio non ha riscontrato alcun cambiamento nella capacità di legame degli steroidi correlata all'SHBG o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG), suggerendo che lo spironolattone non sposta gli ormoni steroidei dalle loro proteine ​​di trasporto . Ciò è in contraddizione con le affermazioni diffuse secondo cui lo spironolattone aumenta i livelli di estradiolo libero spostando l'estradiolo dall'SHBG.

Lo spironolattone sembra attraversare la barriera ematoencefalica .

Metabolismo

Metabolismo dello spironolattone nell'uomo. Il canrenone può essere ulteriormente ridotto (in metaboliti di-, tetra- ed esaidrogenati), idrossilato e coniugato (p. es., glucuronidato ).

Lo spironolattone è rapidamente ed ampiamente metabolizzato nel fegato dopo somministrazione orale e ha un'emivita terminale molto breve di 1,4 ore. I principali metaboliti dello spironolattone sono 7α-tiometilspironolattone (7α-TMS), 6β-idrossi-7α-tiometilspironolattone (6β-OH-7α-TMS) e canrenone (7α-destioacetil-δ 6 -spironolattone). Questi metaboliti hanno emivite di eliminazione molto più lunghe dello spironolattone rispettivamente di 13,8 ore, 15,0 ore e 16,5 ore e sono responsabili degli effetti terapeutici del farmaco. In quanto tale, lo spironolattone è un profarmaco . I metaboliti 7α-tiometilati dello spironolattone non erano noti per molti anni e inizialmente si pensava che il canrenone fosse il principale metabolita attivo del farmaco, ma ricerche successive hanno identificato il 7α-TMS come il principale metabolita. Altri metaboliti noti ma più minori dello spironolattone includono il 7α-tiospironolattone (7α-TS), che è un importante intermedio dei principali metaboliti dello spironolattone, così come il 7α-metil etil estere dello spironolattone e il 6β-idrossi-7α-metil estere etilico dello spironolattone.

Lo spironolattone viene idrolizzato o deacetilato al tioestere della posizione C7α in 7α-TS dalle carbossilesterasi . Dopo la formazione di 7α-TS, è S - ossigenato dalle monoossigenasi contenenti flavina per formare un metabolita elettrofilo dell'acido solfenico . Questo metabolita è coinvolto nell'inibizione del CYP450 dello spironolattone e si lega anche in modo covalente ad altre proteine . 7α-TS è anche S - metilato in 7α-TMS, una trasformazione catalizzata dalla tiolo S- metiltransferasi . A differenza del farmaco correlato eplerenone , si dice che lo spironolattone non sia metabolizzato dal CYP3A4 . Tuttavia, il CYP3A4 epatico è probabilmente responsabile della 6β- idrossilazione di 7α-TMS in 6β-OH-7α-TMS. 7α-TMS può anche essere idrossilato nelle posizioni C3α e C3β. Lo spironolattone viene detioacetilato in canrenone. Infine, la C17 γ- lattone anello di spironolattone viene idrolizzato dal paraoxonase PON3 . Inizialmente si pensava fosse idrolizzato da PON1, ma ciò era dovuto alla contaminazione con PON3.

Farmacocinetica di 100 mg/die di spironolattone e dei suoi metaboliti
Composto C max (giorno 1) C max (giorno 15) UAC (giorno 15) t 1/2
Spironolattone 72 ng/mL (173 nmol/L) 80 ng/mL (192 nmol/L) 231 ng•ora/mL (555 nmol•ora/L) 1,4 ore
Canrenone 155 ng/mL (455 nmol/L) 181 ng/mL (532 nmol/L) 2.173 ng•ora/mL (6.382 nmol•ora/L) 16,5 ore
7α-TMS 359 ng/mL (924 nmol/L) 391 ng/mL (1.006 nmol/L) 2.804 ng•ora/mL (7.216 nmol•ora/L) 13,8 ore
6β-OH-7α-TMS 101 ng/mL (250 nmol/L) 125 ng/mL (309 nmol/L) 1.727 ng•ora/mL (4.269 nmol•ora/L) 15,0 ore
Fonti: vedi modello.

Eliminazione

La maggior parte dello spironolattone viene eliminata dai reni , mentre quantità minime sono gestite dall'escrezione biliare .

Chimica

Lo spironolattone, noto anche come 7α-acetiltiospirolattone , è un 17α-spirolattone steroideo , o più semplicemente uno spirolattone. Può essere più opportunamente concettualizzato come un derivato del progesterone , anch'esso un potente antimineralcorticoide, in cui un gruppo ossidrile è stato sostituito in posizione C17α (come nel 17α-idrossiprogesterone ), il gruppo acetile in posizione C17β è stato ciclizzato con il C17α gruppo ossidrile per formare uno spiro 21- carbossilico acido γ- lattone anello , e acetile tio gruppo è stato sostituito nel nella posizione C7α. Queste modificazioni strutturali del progesterone conferiscono una maggiore biodisponibilità orale e potenza , una potente attività antiandrogena e un'attività progestinica fortemente ridotta. La sostituzione C7α è probabilmente responsabile o coinvolta nell'attività antiandrogena dello spironolattone, poiché il 7α-tioprogesterone (SC-8365), a differenza del progesterone, è un antiandrogeno con affinità simile all'AR come quella dello spironolattone. Inoltre, la sostituzione C7α sembra essere responsabile della perdita dell'attività progestinica e della buona biodisponibilità orale dello spironolattone, poiché SC-5233 , l'analogo dello spironolattone senza una sostituzione C7α, ha una potente attività progestinica ma una biodisponibilità orale molto scarsa in modo simile al progesterone.

nomi

Lo spironolattone è anche conosciuto con i seguenti nomi chimici equivalenti:

  • acido 7α-acetiltio-17α-idrossi-3-oxopregn-4-ene-21-carbossilico γ-lattone
  • 7α-acetiltio-3-osso-17α-pregn-4-ene-21,17β-carbolattone
  • Lattone dell'acido 3-(3-Oxo-7α-acetiltio-17β-idrossiandrost-4-en-17α-il)propionico
  • 7α-acetiltio-17α-(2-carbossietil)androst-4-en-17β-ol-3-one -lattone
  • 7α-acetiltio-17α-(2-carbossietil)testosterone -lattone

analoghi

Strutture chimiche degli spirolattoni
L'immagine sopra contiene link cliccabili
Strutture chimiche del progesterone e degli spirolattoni (steroidi-17α-spirolattoni).

Lo spironolattone è strettamente correlato strutturalmente ad altri spirolattoni clinicamente utilizzati come canrenone , canrenoato di potassio , drospirenone ed eplerenone , nonché agli spirolattoni mai commercializzati SC-5233 (6,7-diidrocanrenone; 7α-destioacetilspironolattone), SC-8109 ( 19-nor-6,7-diidrocanrenone), spiroxasone , prorenone (SC-23133), mexrenone (SC-25152, ZK-32055), dicirenone (SC-26304), spirorenone (ZK-35973) e mespirenone (ZK- 94679).

Sintesi

Sono state descritte e riviste le sintesi chimiche dello spironolattone e dei suoi analoghi e derivati .

Storia

Gli effetti natriuretici del progesterone furono dimostrati nel 1955 e lo sviluppo dello spironolattone come analogo sintetico antimineralcorticoide del progesterone seguì poco dopo. Lo spironolattone è stato sintetizzato per la prima volta nel 1957, è stato brevettato tra il 1958 e il 1961 ed è stato commercializzato per la prima volta, come antimineralcorticoide, nel 1959. La ginecomastia è stata segnalata per la prima volta con lo spironolattone nel 1962 e l'attività antiandrogena del farmaco è stata descritta per la prima volta nel 1969. seguì la scoperta nel 1967 che la ginecomastia è un importante e importante effetto collaterale degli antagonisti dell'AR. Lo spironolattone è stato studiato per la prima volta nel trattamento dell'irsutismo nelle donne nel 1978. Da allora è diventato l'antiandrogeno più utilizzato per le indicazioni dermatologiche nelle donne negli Stati Uniti. Lo spironolattone è stato studiato per la prima volta come antiandrogeno nelle donne transgender nel 1986 e da allora è stato ampiamente adottato anche per questo scopo, in particolare negli Stati Uniti dove il ciproterone acetato non è disponibile.

Le prime compresse di spironolattone orale hanno mostrato scarso assorbimento. La formulazione è stata infine modificata in una formulazione micronizzata con dimensioni delle particelle inferiori a 50 μg, che ha determinato un aumento della potenza di circa 4 volte.

Società e cultura

Nomi generici

Il nome inglese , francese e generico del farmaco è spironolattone e questo è il suo INN , USAN , USP , BAN , DCF e JAN . Il suo nome è spironolactonum in latino , spironolacton in tedesco , espironolactona in spagnolo e portoghese , e spironolattone in italiano (che è anche il suo DCIT ).

Lo spironolattone è anche conosciuto con i suoi nomi in codice di sviluppo SC-9420 e NSC-150339 .

Marchi

Lo spironolattone è commercializzato con un gran numero di marchi in tutto il mondo. Il principale marchio di spironolattone è Aldactone. Altri marchi importanti includono Aldactone-A, Berlactone, CaroSpir, Espironolactona, Espironolactona Genfar, Novo-Spiroton, Prilactone ( veterinario ), Spiractin, Spiridon, Spirix, Spiroctan, Spiroderm (fuori produzione), Spirogamma, Spirohexalone, Spirolon, Spirolon, Spironolattone Actavis, Spironolattone Orion, Spironolattone Teva, Spirotone, Tempora (veterinario), Uractone, Uractonum, Verospiron e Vivitar.

Spironolattone è anche formulata in combinazione con una varietà di altri farmaci, anche con idroclorotiazide come Aldactazide, con idroflumetiazide come Aldactide, Lasilacton, Lasilactone, e Spiromide, con altizide come Aldactacine e Aldactazine, con furosemide come Fruselac, con benazepril come Cardalis (veterinaria) , con metolazone come Metolactone, con bendroflumethiazide come Sali-Aldopur e con torasemide come Dytor Plus, Torlactone e Zator Plus.

Disponibilità

Spironolattone è commercializzato ampiamente in tutto il mondo ed è disponibile in quasi tutti i paesi, anche in Stati Uniti , il Canada , il Regno Unito , gli altri europei paesi, l'Australia , la Nuova Zelanda , Sud Africa , Centro e Sud America , e orientale e sud-est asiatico .

utilizzo

C'è stato un totale di 17,2 milioni di prescrizioni per lo spironolattone negli Stati Uniti tra l'inizio del 2003 e la fine del 2005. C'è stato un totale di 12,0 milioni di prescrizioni per lo spironolattone negli Stati Uniti solo nel 2016. È stato il 66° farmaco più prescritto negli Stati Uniti nel 2016.

Ricerca

Condizioni della prostata

Lo spironolattone è stato studiato ad alto dosaggio nel trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (IPB; ingrossamento della prostata). È risultato migliore del placebo in termini di sollievo dai sintomi dopo tre mesi di trattamento. Tuttavia, questo non è stato mantenuto dopo sei mesi di trattamento, a quel punto i miglioramenti erano in gran parte scomparsi. Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza tra spironolattone e placebo per quanto riguarda il volume di urina residua o le dimensioni della prostata. La ginecomastia è stata osservata in circa il 5% delle persone. Sulla base di questi risultati, è stato affermato che lo spironolattone non ha posto nel trattamento dell'IPB.

Lo spironolattone è stato studiato e utilizzato in modo limitato nel trattamento del cancro alla prostata .

Virus di Epstein-Barr

È stato scoperto che lo spironolattone blocca la produzione del virus di Epstein-Barr (EBV) e quella di altri herpesvirus umani inibendo la funzione di una proteina SM di EBV, che è essenziale per la produzione di virus infettivi. Questo effetto dello spironolattone è stato determinato per essere indipendente dalle sue azioni antimineralcorticoidi. Pertanto, lo spironolattone o i composti basati su di esso hanno il potenziale per produrre nuovi farmaci antivirali con un distinto meccanismo d'azione e una tossicità limitata.

Altre condizioni

Lo spironolattone è stato studiato nel trattamento della rosacea sia negli uomini che nelle donne.

Lo spironolattone è stato studiato nella fibromialgia nelle donne. È stato studiato anche nella bulimia nervosa nelle donne, ma non è risultato efficace.

Riferimenti

link esterno

  • "Spironolattone" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.