Sclerodermia sistemica - Systemic scleroderma

Sclerodermia sistemica
Altri nomi Sclerodermia diffusa, sclerosi sistemica
Sclerosi sistemica finger.jpg
Aspetto clinico di frammentario acrosclerotic necrosi del pollice in un paziente con sclerosi sistemica.
Specialità reumatologia Modificalo su Wikidata

La sclerodermia sistemica, o sclerosi sistemica , è una malattia reumatica autoimmune caratterizzata da un'eccessiva produzione e accumulo di collagene , chiamato fibrosi , nella pelle e negli organi interni e da lesioni alle piccole arterie . Esistono due principali sottogruppi di sclerosi sistemica basati sull'entità del coinvolgimento cutaneo: limitato e diffuso. La forma limitata colpisce le aree sotto, ma non sopra, i gomiti e le ginocchia con o senza coinvolgimento del viso. La forma diffusa colpisce anche la pelle sopra i gomiti e le ginocchia e può diffondersi anche al torso . Anche gli organi viscerali , inclusi i reni , il cuore , i polmoni e il tratto gastrointestinale, possono essere interessati dal processo fibrotico. La prognosi è determinata dalla forma della malattia e dall'entità del coinvolgimento viscerale. I pazienti con sclerosi sistemica limitata hanno una prognosi migliore rispetto a quelli con forma diffusa. La morte è più spesso causata dal coinvolgimento di polmoni, cuore e reni. Il rischio di cancro è leggermente aumentato.

I tassi di sopravvivenza sono notevolmente aumentati con un trattamento efficace per l' insufficienza renale . Le terapie includono farmaci immunosoppressori e, in alcuni casi, glucocorticoidi .

segni e sintomi

C alcinosis , R fenomeno di Aynaud , E sophageal disfunzioni , S clerodactyly , e T elangiectasia ( sindrome CREST ) sono associati a sclerodermia limitata. Altri sintomi includono:

Sintomi della pelle

Nella pelle, la sclerosi sistemica provoca indurimento e cicatrici. La pelle può apparire tesa, rossastra o squamosa. I vasi sanguigni possono anche essere più visibili. Laddove sono interessate aree estese, lo spreco di grasso e muscolo può indebolire gli arti e influire sull'aspetto. I pazienti riferiscono prurito grave e ricorrente di ampie aree della pelle. La gravità di questi sintomi varia notevolmente tra i pazienti: alcuni hanno sclerodermia solo in un'area limitata della pelle (come le dita) e un piccolo coinvolgimento del tessuto sottostante, mentre altri hanno un coinvolgimento cutaneo progressivo. Le ulcere digitali, ferite aperte soprattutto sulla punta delle dita e meno comunemente sulle nocche, non sono rare.

Altri organi

La sclerodermia diffusa può causare complicazioni muscoloscheletriche , polmonari, gastrointestinali, renali e di altro tipo. I pazienti con un maggiore coinvolgimento cutaneo hanno maggiori probabilità di avere un coinvolgimento dei tessuti e degli organi interni. La maggior parte dei pazienti (oltre l'80%) presenta sintomi vascolari e il fenomeno di Raynaud, che porta ad attacchi di decolorazione delle mani e dei piedi in risposta al freddo. Raynaud colpisce normalmente le dita delle mani e dei piedi. La sclerodermia sistemica e la sindrome di Raynaud possono causare ulcere dolorose alle dita delle mani o dei piedi, note come ulcere digitali. Anche la calcinosi (deposizione di calcio in grumi sotto la pelle) è comune nella sclerodermia sistemica e si osserva spesso vicino ai gomiti, alle ginocchia o ad altre articolazioni .

Muscoloscheletrico

I primi sintomi articolari che i pazienti con sclerodermia hanno sono tipicamente dolori articolari aspecifici , che possono portare all'artrite o causare disagio ai tendini o ai muscoli . La mobilità articolare, in particolare delle piccole articolazioni della mano, può essere limitata dalla calcinosi o dall'ispessimento cutaneo. I pazienti possono sviluppare debolezza muscolare, o miopatia , sia dalla malattia che dai suoi trattamenti.

Polmoni

Una certa compromissione della funzione polmonare è osservata quasi universalmente nei pazienti con sclerodermia diffusa sui test di funzionalità polmonare , ma non causa necessariamente sintomi, come mancanza di respiro. Alcuni pazienti possono sviluppare ipertensione polmonare o aumento della pressione delle arterie polmonari . Questo può essere progressivo e può portare a insufficienza cardiaca del lato destro . La prima manifestazione di ciò può essere una ridotta capacità di diffusione ai test di funzionalità polmonare. Altre complicanze polmonari nella malattia più avanzata includono polmonite ab ingestis , emorragia polmonare e pneumotorace .

Tratto digestivo
Immagine endoscopica della stenosi peptica, o restringimento dell'esofago vicino alla giunzione con lo stomaco a causa del reflusso gastroesofageo cronico : questa è la causa più comune di disfagia , o difficoltà a deglutire, nella sclerodermia.

La sclerodermia diffusa può colpire qualsiasi parte del tratto gastrointestinale. La manifestazione più comune nell'esofago è l' esofagite da reflusso , che può essere complicata da stenosi esofagee o restringimento benigno dell'esofago. Questo è inizialmente trattato meglio con inibitori della pompa protonica per la soppressione dell'acido, ma può richiedere la dilatazione del bougie in caso di stenosi.

La sclerodermia può ridurre la motilità in qualsiasi punto del tratto gastrointestinale. La fonte più comune di diminuzione della motilità è l'esofago e lo sfintere esofageo inferiore, che porta a disfagia e dolore toracico. Con il progredire della sclerodermia, il coinvolgimento esofageo da anomalie nella ridotta motilità può peggiorare a causa della fibrosi progressiva (cicatrici). Se questo non viene trattato, l'acido dallo stomaco può risalire nell'esofago, causando esofagite e malattia da reflusso gastroesofageo . Ulteriori cicatrici causate da acido nell'esofago inferiore portano molte volte allo sviluppo di restringimento fibrotico, noto anche come stenosi, che può essere trattato mediante dilatazione, e l'esofago di Barrett .

Nei pazienti con disturbi neuromuscolari, in particolare sclerosi sistemica progressiva e miopatia viscerale, è frequentemente coinvolto il duodeno . Può verificarsi dilatazione, che è spesso più pronunciata nella seconda, terza e quarta parte. Il duodeno dilatato può essere lento a svuotarsi e l'organo atonico, grossolanamente dilatato, può produrre un effetto a coppa.

Anche l' intestino tenue può essere coinvolto, causando un'eccessiva crescita batterica e un malassorbimento di sali biliari , grassi , carboidrati , proteine e vitamine . Il colon può essere coinvolto e può causare pseudo-ostruzione o colite ischemica .

Complicanze più rare includono la pneumatosi cystoides intestinalis , o sacche di gas nella parete intestinale, diverticoli a bocca larga nel colon e nell'esofago e fibrosi epatica . I pazienti con grave coinvolgimento gastrointestinale possono diventare profondamente malnutriti .

La sclerodermia può anche essere associata a ectasia vascolare antrale gastrica , nota anche come "stomaco di anguria". Questa è una condizione in cui i vasi sanguigni atipici proliferano, di solito in uno schema radialmente simmetrico attorno al piloro dello stomaco. Può essere causa di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore o anemia sideropenica nei pazienti con sclerodermia.

Reni
Micrografia che mostra la microangiopatia trombotica , il reperto istomorfologico osservato nella crisi renale sclerodermica, biopsia renale , colorazione PAS

Il coinvolgimento renale, nella sclerodermia, è considerato un fattore prognostico sfavorevole e spesso causa di morte.

La più importante complicanza clinica della sclerodermia che coinvolge il rene è la crisi renale sclerodermica (SRC), i cui sintomi sono ipertensione maligna (pressione alta con evidenza di danno d'organo acuto), iperreninemia (livelli elevati di renina), azotemia (insufficienza renale con accumulo dei prodotti di scarto nel sangue) e l' anemia emolitica microangiopatica (distruzione dei globuli rossi). Oltre all'ipertensione , l' ematuria (sangue nelle urine) e la proteinuria (perdita di proteine ​​nelle urine) possono essere indicative di SRC.

In passato, SRC era quasi uniformemente fatale. Sebbene i risultati siano migliorati significativamente con l'uso di ACE inibitori , la prognosi è spesso riservata, poiché un numero significativo di pazienti è refrattario al trattamento e sviluppa insufficienza renale . Circa il 7-9% di tutti i pazienti con sclerodermia cutanea diffusa sviluppa una crisi renale ad un certo punto nel corso della malattia. I pazienti che hanno un rapido coinvolgimento della pelle hanno il più alto rischio di complicanze renali. È più comune nella sclerodermia cutanea diffusa ed è spesso associata ad anticorpi contro l' RNA polimerasi (nel 59% dei casi). Molti procedono alla dialisi, anche se questa può essere interrotta entro tre anni in circa un terzo dei casi. L'età più alta e (paradossalmente) una pressione sanguigna più bassa al momento della presentazione rendono più probabile che sia necessaria la dialisi.

I trattamenti per SRC includono gli ACE-inibitori. L'uso profilattico degli ACE-inibitori non è attualmente raccomandato, poiché dati recenti suggeriscono una prognosi peggiore nei pazienti trattati con questi farmaci prima dello sviluppo della crisi renale. È noto che i reni trapiantati sono affetti da sclerodermia e si ritiene che i pazienti con malattia renale a esordio precoce (entro un anno dalla diagnosi di sclerodermia) abbiano il rischio più elevato di recidiva.

cause

Non è stata identificata alcuna causa chiara per la sclerodermia e la sclerosi sistemica. La predisposizione genetica sembra essere limitata, poiché la concordanza genetica è piccola; tuttavia, si osserva spesso una predisposizione familiare per la malattia autoimmune. I polimorfismi in COL1A2 e TGF-β1 possono influenzare la gravità e lo sviluppo della malattia. Le prove che implicano il citomegalovirus (CMV) come epitopo originale della reazione immunitaria sono limitate, così come il parvovirus B19. I solventi organici e altri agenti chimici sono stati collegati alla sclerodermia.

Uno dei meccanismi sospetti alla base del fenomeno autoimmune è l'esistenza del microchimerismo , cioè delle cellule fetali che circolano nel sangue materno, innescando una reazione immunitaria a ciò che viene percepito come materiale estraneo.

Una forma distinta di sclerodermia e sclerosi sistemica può svilupparsi in pazienti con insufficienza renale cronica . Questa forma, dermopatia fibrosante nefrogenica o fibrosi sistemica nefrogenica, è stata collegata all'esposizione a radiocontrasto contenente gadolinio .

La bleomicina (un agente chemioterapico) e possibilmente la chemioterapia con taxani possono causare sclerodermia e l'esposizione professionale ai solventi è stata collegata a un aumento del rischio di sclerosi sistemica.

Fisiopatologia

Si pensa che la sovrapproduzione di collagene derivi da una disfunzione autoimmune, in cui il sistema immunitario inizia ad attaccare il cinetocore dei cromosomi. Ciò porterebbe a un malfunzionamento genetico dei geni vicini. Le cellule T si accumulano nella pelle; si pensa che questi secernono citochine e altre proteine ​​che stimolano la deposizione di collagene. La stimolazione del fibroblasto , in particolare, sembra essere cruciale per il processo patologico, e gli studi sono convergenti sui potenziali fattori che producono questo effetto.

fibroblasti

Un attore significativo nel processo è il fattore di crescita trasformante (TGFβ). Questa proteina sembra essere iperprodotta e anche il fibroblasto (probabilmente in risposta ad altri stimoli) sovraesprime il recettore per questo mediatore. Una via intracellulare (costituita da SMAD2 / SMAD3 , SMAD4 e dall'inibitore SMAD7 ) è responsabile del sistema di messaggeri secondari che induce la trascrizione delle proteine ​​e degli enzimi responsabili della deposizione di collagene. Sp1 è un fattore di trascrizione più studiato in questo contesto. Oltre al TGFβ, il fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF) ha un possibile ruolo. Infatti, un comune polimorfismo del gene CTGF è presente ad un livello aumentato nella sclerosi sistemica.

Il danno all'endotelio è un'anomalia precoce nello sviluppo della sclerodermia, e anche questo sembra essere dovuto all'accumulo di collagene da parte dei fibroblasti, sebbene allo stesso modo siano state implicate alterazioni dirette da parte di citochine, adesione piastrinica e una reazione di ipersensibilità di tipo II. Sono stati documentati un aumento dell'endotelina e una diminuzione della vasodilatazione .

Jimenez e Derk descrivono tre teorie sullo sviluppo della sclerodermia:

  • Le anomalie sono principalmente dovute a un agente fisico e tutti gli altri cambiamenti sono secondari o reattivi a questo insulto diretto.
  • L'evento iniziale è il trasferimento di cellule fetomaterne che causa il microchimerismo, con una seconda causa sommativa (ad es. ambientale) che porta all'effettivo sviluppo della malattia.
  • Le cause fisiche portano ad alterazioni fenotipiche nelle cellule suscettibili (ad es. dovute al corredo genetico), che poi effettuano cambiamenti del DNA che alterano il comportamento delle cellule.

Diagnosi

Nel 1980, l' American College of Rheumatology ha concordato i criteri diagnostici per la sclerodermia.

La diagnosi si basa sul sospetto clinico, sulla presenza di autoanticorpi (in particolare anticorpi anticentromero e anti-scl70/ antitopoisomerasi ) e, occasionalmente, sulla biopsia. Degli anticorpi, il 90% ha un anticorpo antinucleare rilevabile . L'anticorpo anticentromero è più comune nella forma limitata (80-90%) che nella forma diffusa (10%) e l'anti-scl70 è più comune nella forma diffusa (30-40%) e nei pazienti afroamericani (che sono più suscettibili alla forma sistemica).

Altre condizioni possono simulare la sclerosi sistemica causando l'indurimento della pelle. I suggerimenti diagnostici che un altro disturbo è responsabile includono l'assenza del fenomeno di Raynaud, la mancanza di anomalie nella pelle delle mani, la mancanza di coinvolgimento degli organi interni e un normale risultato del test degli anticorpi antinucleari.

Trattamento

Non è nota alcuna cura per la sclerodermia, sebbene esistano trattamenti per alcuni dei sintomi, inclusi farmaci che ammorbidiscono la pelle e riducono l'infiammazione. Alcuni pazienti possono trarre beneficio dall'esposizione al calore. L'assistenza olistica ai pazienti che comprende un'educazione del paziente adattata al livello di istruzione dei pazienti è utile in considerazione della natura complessa dei sintomi e del progresso della malattia.

Topico/sintomatico

Il trattamento topico per le alterazioni cutanee della sclerodermia non altera il decorso della malattia, ma può migliorare il dolore e l'ulcerazione. Una gamma di farmaci antinfiammatori non steroidei , come il naprossene , può essere utilizzata per alleviare i sintomi dolorosi. Il beneficio degli steroidi come il prednisone è limitato. Gli episodi del fenomeno di Raynaud a volte rispondono alla nifedipina o ad altri calcioantagonisti; una grave ulcerazione digitale può rispondere all'analogo della prostaciclina iloprost e il doppio antagonista del recettore dell'endotelina bosentan può essere utile per il fenomeno di Raynaud. La tensione cutanea può essere trattata sistemicamente con metotrexato e ciclosporina . e lo spessore della pelle può essere trattato con penicillamina.

Malattie renali

La crisi renale sclerodermica (SRC) è una complicanza pericolosa per la vita della sclerosi sistemica che può essere la manifestazione iniziale della malattia. Il danno vascolare renale (dovuto in parte alla deposizione di collagene) porta all'ischemia renale, che provoca l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Ciò aumenta la pressione sanguigna e danneggia ulteriormente la vascolarizzazione renale, causando un circolo vizioso di peggioramento dell'ipertensione e disfunzione renale (p. es., creatinina elevata, edema). L'emergenza ipertensiva con disfunzione d'organo (p. es., encefalopatia, emorragia retinica) è comune. Si possono osservare trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica. L'analisi delle urine è generalmente normale ma può mostrare una lieve proteinuria, come in questo paziente; i cast sono inaspettati.

Il cardine della terapia per SRC include gli ACE-inibitori, che riducono l'attività del RAAS e migliorano la funzione renale e la pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori a breve durata d'azione (tipicamente captopril) vengono utilizzati perché possono essere rapidamente titolati. Un livello elevato di creatinina sierica non è una controindicazione per gli ACE-inibitori in questa popolazione e lievi aumenti della creatinina sono comuni durante l'inizio del trattamento.

La crisi renale sclerodermica, l'insorgenza di danno renale acuto e l' ipertensione maligna (pressione sanguigna molto alta con evidenza di danno d'organo) nelle persone con sclerodermia sono trattate efficacemente con farmaci della classe degli ACE-inibitori. Il beneficio degli ACE-inibitori si estende anche a chi deve iniziare la dialisi per curare la propria malattia renale, e può dare un beneficio sufficiente da consentire l'interruzione della terapia sostitutiva renale.

Malattia polmonare

L'alveolite attiva viene spesso trattata con impulsi di ciclofosfamide , spesso insieme a una piccola dose di steroidi. Il beneficio di questo intervento è modesto.

L'ipertensione polmonare può essere trattata con epoprostenolo , treprostinil , bosentan ed eventualmente iloprost aerolizzato. Nintedanib è stato approvato per l'uso dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti il 6 settembre 2019, per rallentare il tasso di declino della funzione polmonare nei pazienti con malattia polmonare interstiziale associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD).

Altro

Alcune prove indicano che la plasmaferesi (scambio plasmatico terapeutico) può essere utilizzata per trattare la forma sistemica della sclerodermia. In Italia, è un'opzione di trattamento approvata dal governo. Questo viene fatto sostituendo il plasma sanguigno con un fluido costituito da albumina e si pensa che tenga a bada la malattia riducendo la circolazione degli autoanticorpi sclerodermici.

Epidemiologia

La sclerodermia sistemica è una malattia rara , con un'incidenza annuale che varia nelle diverse popolazioni. Le stime di incidenza (nuovi casi per milione di persone) vanno da 3,7 a 43 nel Regno Unito e in Europa, 7,2 in Giappone, 10,9 a Taiwan, 12,0-22,8 in Australia, 13,9-21,0 negli Stati Uniti e 21,2 a Buenos Aires. L'intervallo di insorgenza del picco inizia all'età di 30 anni e termina all'età di 50 anni.

A livello globale, le stime della prevalenza variano da 31,0 a 658,6 persone colpite per milione. La sclerosi sistemica ha un rapporto femmine:maschio di 3:1 (8:1 in età fertile medio-tardiva). L'incidenza è doppia tra gli afroamericani. I nativi americani Choctaw in Oklahoma hanno la più alta prevalenza al mondo (469 per 100.000).

La malattia ha qualche associazione ereditaria. Può anche essere causato da una reazione immunitaria a un virus ( mimetismo molecolare ) o da tossine.

Società e cultura

Gruppi di supporto

Il Juvenile Scleroderma Network è un'organizzazione dedicata a fornire supporto emotivo e informazioni educative ai genitori e ai loro figli che vivono con la sclerodermia giovanile, sostenendo la ricerca pediatrica per identificare la causa e la cura per la sclerodermia giovanile e aumentare la consapevolezza del pubblico.

Negli Stati Uniti, la Scleroderma Foundation si dedica a sensibilizzare sulla malattia e ad assistere coloro che ne sono colpiti.

La Scleroderma Research Foundation sponsorizza la ricerca sulla condizione. Il comico e presentatore televisivo Bob Saget , membro del consiglio di amministrazione della SRF, ha diretto il film TV della ABC del 1996 For Hope , con Dana Delany , che raffigura una giovane donna colpita a morte da sclerodermia; il film era basato sulle esperienze della sorella di Saget, Gay.

Scleroderma and Raynaud's UK è un ente di beneficenza britannico formato dalla fusione di due organizzazioni più piccole nel 2016 per fornire supporto alle persone con sclerodermia e finanziare la ricerca sulla condizione.

Prognosi

Uno studio del 2018 ha posizionato i tassi di sopravvivenza a 10 anni all'88%, senza differenziazione in base al sottotipo. La sclerosi sistemica diffusa, le complicanze degli organi interni e l'età avanzata alla diagnosi sono associate a prognosi peggiori.

Ricerca

Data la difficoltà nel trattare la sclerodermia, i trattamenti con una base di prove più ridotta vengono spesso tentati per controllare la malattia. Questi includono globulina antitimocita e micofenolato mofetile ; alcuni rapporti hanno mostrato miglioramenti nei sintomi della pelle, oltre a ritardare il progresso della malattia sistemica, ma nessuno dei due è stato sottoposto a grandi studi clinici.

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) si basa sul presupposto che malattie autoimmuni come la sclerosi sistemica si verificano quando i globuli bianchi del sistema immunitario attaccano il corpo. In questo trattamento, le cellule staminali dal sangue del paziente vengono estratte e conservate per preservarle. I globuli bianchi del paziente vengono distrutti con ciclofosfamide e anticorpi di coniglio contro i globuli bianchi. Quindi, il sangue immagazzinato viene restituito al flusso sanguigno del paziente per ricostituire un sangue sano e un sistema immunitario che non attaccheranno il corpo. I risultati di uno studio di fase III, lo studio Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma (ASTIS), con 156 pazienti, sono stati pubblicati nel 2014. L'HSCT stesso ha un'elevata mortalità per trattamento, quindi nel primo anno, la sopravvivenza dei pazienti nel gruppo di trattamento era inferiore al gruppo placebo, ma alla fine dei 10 anni, la sopravvivenza nel gruppo di trattamento era significativamente più alta. Gli autori hanno concluso che l'HSCT potrebbe essere efficace, se limitato a pazienti abbastanza sani da sopravvivere all'HSCT stesso. Pertanto, l'HSCT dovrebbe essere somministrato all'inizio della progressione della malattia, prima che danneggi. I pazienti con malattie cardiache e i pazienti che fumavano sigarette avevano meno probabilità di sopravvivere. Un altro studio, lo studio sul trapianto di cellule staminali contro la ciclofosfamide (SCOT), è in corso.

Riferimenti

link esterno

Classificazione
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