TRPV1 - TRPV1
Il recettore transitorio potenziale canale cationico sottofamiglia V membro 1 ( TrpV1 ), noto anche come recettore della capsaicina e recettore vanilloide 1 , è una proteina che, nell'uomo, è codificata dal gene TRPV1 . È stato il primo membro isolato delle proteine del recettore vanilloide del potenziale recettore transitorio che a loro volta sono una sottofamiglia del gruppo delle proteine potenziali del recettore transitorio. Questa proteina è un membro del gruppo TRPV della famiglia potenziale dei recettori transitori di canali ionici .
La funzione di TRPV1 è il rilevamento e la regolazione della temperatura corporea . Inoltre, TRPV1 fornisce una sensazione di calore bruciante e dolore ( nocicezione ). Nei neuroni sensoriali afferenti primari , coopera con TRPA1 (un recettore irritante chimico) per mediare la rilevazione di stimoli ambientali nocivi.
Funzione
TRPV1 è un elemento o meccanismo utilizzato dal sistema somatosensoriale dei mammiferi . È un canale cationico non selettivo che può essere attivato da un'ampia varietà di stimoli fisici e chimici esogeni ed endogeni . Gli attivatori più noti di TRPV1 sono: temperatura maggiore di 43 °C (109 °F); condizioni acide; capsaicina (il composto irritante nei peperoncini piccanti); e allil isotiocianato , il composto pungente della senape e del wasabi. L'attivazione di TRPV1 porta a una sensazione dolorosa e di bruciore. I suoi attivatori endogeni includono: pH basso (condizioni acide), l' endocannabinoide anandamide , N-oleil-dopamina e N-arachidonoil-dopamina . TRPV1 si trovano principalmente nelle nocicettivi neuroni del sistema nervoso periferico , ma sono stati descritti anche in molti altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale . TRPV1 è coinvolto nella trasmissione e modulazione del dolore ( nocicezione ), nonché nell'integrazione di diversi stimoli dolorosi.
Sensibilizzazione
La sensibilità di TRPV1 a stimoli nocivi, come le alte temperature, non è statica. A seguito del danno tissutale e della conseguente infiammazione , vengono rilasciati numerosi mediatori dell'infiammazione, come varie prostaglandine e bradichinina . Questi agenti aumentano la sensibilità dei nocicettori agli stimoli nocivi. Ciò si manifesta come una maggiore sensibilità agli stimoli dolorosi ( iperalgesia ) o sensazione di dolore in risposta a stimoli non dolorosi ( allodinia ). La maggior parte degli agenti pro-infiammatori sensibilizzanti attiva la via della fosfolipasi C. È stato dimostrato che la fosforilazione di TRPV1 da parte della proteina chinasi C gioca un ruolo nella sensibilizzazione di TRPV1. La scissione di PIP2 da parte del PLC-beta può provocare la disinibizione di TRPV1 e, di conseguenza, contribuire alla sensibilità di TRPV1 agli stimoli nocivi.
desensibilizzazione
In caso di esposizione prolungata alla capsaicina , l'attività del TRPV1 diminuisce, un fenomeno chiamato desensibilizzazione . Per questo fenomeno sono necessari ioni calcio extracellulari , quindi l'afflusso di calcio e il conseguente aumento di calcio intracellulare mediano questo effetto. Varie vie di segnalazione come calmodulina e calcineurina e la diminuzione di PIP 2 sono state implicate nella desensibilizzazione di TRPV1. Si pensa che la desensibilizzazione di TRPV1 sia alla base dell'effetto analgesico paradossale della capsaicina.
Significato clinico
Sistema nervoso periferico
Come risultato del suo coinvolgimento nella nocicezione , TRPV1 è stato un bersaglio per lo sviluppo di antidolorifici ( analgesici ). Sono state utilizzate tre strategie principali:
TRPV1 Uso
Il recettore TRPV1 è utile per misurare come un organismo può percepire il cambiamento di temperatura. In laboratorio il recettore può essere rimosso dai topi, dando loro l'incapacità di rilevare differenze di temperatura ambiente. In campo farmaceutico ciò consente il blocco dei recettori del calore dando ai pazienti con disturbi infiammatori o forti dolori brucianti la possibilità di guarire senza dolore. La mancanza del recettore TRPV1 dà uno sguardo al cervello in via di sviluppo poiché il calore può uccidere la maggior parte degli organismi in dosi abbastanza grandi, quindi questo processo di rimozione mostra ai ricercatori come l'incapacità di percepire il calore può essere dannosa per la sopravvivenza di un organismo e quindi tradurlo in disturbi del calore umano.
Antagonisti
Gli antagonisti bloccano l'attività di TRPV1, riducendo così il dolore. Gli antagonisti identificati includono l' antagonista competitivo capsazepina e l' antagonista non competitivo rosso rutenio . Questi agenti potrebbero essere utili se applicati sistematicamente. Numerosi antagonisti TRPV1 sono stati sviluppati da aziende farmaceutiche. Gli antagonisti del TRPV1 hanno dimostrato efficacia nel ridurre la nocicezione da modelli di dolore infiammatorio e neuropatico nei ratti. Ciò fornisce la prova che TRPV1 è l'unico recettore della capsaicina Nell'uomo, i farmaci che agiscono sui recettori TRPV1 potrebbero essere usati per trattare il dolore neuropatico associato a sclerosi multipla , chemioterapia o amputazione , nonché il dolore associato alla risposta infiammatoria del tessuto danneggiato, come come nell'artrosi .
Questi farmaci possono influenzare la temperatura corporea ( ipertermia ) che è una sfida per l'applicazione terapeutica. Ad esempio, è stato misurato un aumento di temperatura transitorio (~ 1 ° C per una durata di circa 40 minuti, con ritorno alla linea di base di 40 minuti) nei ratti con l'applicazione dell'antagonista TRPV1 AMG-9810 . Negli ultimi anni è emerso il ruolo di TRPV1 nella regolazione della temperatura corporea. Sulla base di una serie di antagonisti selettivi del TRPV che causano un lieve aumento della temperatura corporea ( ipertermia ), è stato proposto che TRPV1 sia tonicamente attivo in vivo e regoli la temperatura corporea dicendo al corpo di "raffreddarsi". Senza questi segnali, il corpo si surriscalda. Allo stesso modo, questo spiega la propensione della capsaicina (un agonista del TRPV1) a causare sudorazione (ovvero: un segnale per ridurre la temperatura corporea). In un recente rapporto, è stato scoperto che i canali TRPV1 tonicamente attivi sono presenti nei visceri e mantengono un effetto soppressivo in corso sulla temperatura corporea. Recentemente, è stato proposto che la funzione predominante di TRPV1 sia il mantenimento della temperatura corporea. Gli esperimenti hanno dimostrato che il blocco di TRPV1 aumenta la temperatura corporea in più specie, inclusi roditori e umani, suggerendo che TRPV1 è coinvolto nel mantenimento della temperatura corporea. Nel 2008, AMG-517 , un antagonista TRPV1 altamente selettivo è stato eliminato dagli studi clinici a causa della causa dell'ipertermia (aumento medio di ~ 38,3 ° C che è stato più intenso il giorno 1 ma è stato attenuato nei giorni 2-7. Un'altra molecola, SB-705498 , è stato anche valutato in clinica, ma il suo effetto sulla temperatura corporea non è stato segnalato. Man mano che aumentiamo la comprensione dell'agonismo modalità specifica di TRPV1, sembra che le terapie di nuova generazione mirate a TRPV1 abbiano il potenziale per evitare l'ipertermia. almeno due indicazioni o approcci questo può essere un problema secondario.Laddove l'approccio terapeutico (ad es. in analgesia) è la desensibilizzazione mediata da agonisti, allora gli effetti ipertermici degli effetti degli antagonisti potrebbero non essere rilevanti. Secondariamente in applicazioni come l'antagonismo TRPV1 per il trattamento di condizioni gravi come l'insufficienza cardiaca, allora potrebbe esserci un compromesso accettabile con una lieve ipertermia, sebbene non sia stata osservata ipertermia nei modelli di insufficienza cardiaca nei roditori. ritrattato con BCTC, SB-366791 o AMG-9810. La modifica post-traduzionale della proteina TRPV1 mediante la sua fosforilazione è fondamentale per la sua funzionalità. I rapporti pubblicati da NIH suggeriscono che la fosforilazione mediata da Cdk5 di TRPV1 è necessaria per l'apertura del canale indotta dal ligando.
agonisti
TRPV1 è attivato da numerosi agonisti di origine naturale. Agonisti come la capsaicina e la resiniferatossina attivano TRPV1 e, in caso di applicazione prolungata, causano una diminuzione dell'attività di TRPV1 (desensibilizzazione), portando ad un'attenuazione del dolore attraverso la successiva diminuzione del rilascio mediato da TRPV1 di molecole infiammatorie a seguito di esposizioni a stimoli nocivi. Gli agonisti possono essere applicati localmente alla zona dolente in varie forme, generalmente come cerotto o unguento. Numerose creme contenenti capsaicina sono disponibili da banco, contenenti basse concentrazioni di capsaicina (0,025 - 0,075%). Si discute se questi preparati portino effettivamente alla desensibilizzazione da TRPV1; è possibile che agiscano per contro-irritazione. Nuovi preparati contenenti una maggiore concentrazione di capsaicina (fino al 10%) sono in fase di sperimentazione clinica. I cerotti di capsaicina all'8% sono recentemente diventati disponibili per l'uso clinico, con prove a sostegno che dimostrano che un trattamento di 30 minuti può fornire fino a 3 mesi di analgesia causando la regressione dei neuroni contenenti TRPV1 nella pelle. Attualmente, questi trattamenti devono essere risomministrati regolarmente (anche se poco frequenti) al fine di mantenere i loro effetti analgesici.
Metaboliti degli acidi grassi
È stato dimostrato che alcuni metaboliti degli acidi grassi polinsaturi stimolano le cellule in modo dipendente da TRPV1. I metaboliti dell'acido linoleico , inclusi l'acido 13( S )-idrossi-9Z,11E-ottadecadienoico (13(S)-HODE), 13( R )-idrossi-9Z,11E-acido ottadecadienoico (13( R )-HODE, acido 9( S )-idrossi-10(E),12(Z)-ottadecadienoico (9( S )-HODE), acido 9( R )-idrossi-10(E),12(Z)-ottadecadienoico (9( R )-HODE) e i loro rispettivi analoghi chetonici, 13-oxoODE e 9-oxoODE (vedere le sezioni 13-HODE e 9-HODE sulle azioni dirette), attivano i neuroni sensibili al dolore del topo periferico e centrale. metaboliti con, ad esempio, il più potente, 9( S )-HODE, che richiede almeno 10 micromoli/litro o una concentrazione più fisiologica di 10 nanomoli/litro per attivare TRPV1 nei neuroni dei roditori. La dipendenza da TRPV1 di questi metaboliti ' sembra riflettere la loro interazione diretta con TPRV1. Sebbene agonisti relativamente deboli di TRPV1 rispetto all'anandamide, è stato proposto che questi metaboliti del linoleato agiscano attraverso TRPV1 nel mediare la percezione del dolore nei roditori e causare lesioni alle cellule epiteliali delle vie aeree e quindi contribuire alla malattia dell'asma nei topi e quindi possibilmente nell'uomo. Alcuni metaboliti dell'acido arachidonico , inclusi 20-idrossi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -acido eicosatetraenoico (vedi acido 20-idrossieicosatetraenoico ) e 12( S )-idroperossi-5 Z ,8 Z ,10 E ,12 S ,14 acido Z -eicosatetraenoico (12(S)-HpETE), 12( S )-idrossi-5 Z ,8 Z ,10 E ,12 S ,14 acido Z -eicosatetraenoico (12( S )-HETE (vedi 12- HETE ), epoxilina A3 (cioè 8R/S-idrossi-11,12-ossido-5Z,9E,14Z-acido eicosatrienoico) e HxB3 (cioè 10R/S-idrossi-11,12-ossido-5Z,8Z,14Z- acido eicosatrienoico) attiva allo stesso modo TRPV1 e può quindi contribuire all'iperalgesia tattile e allodinia (vedi Hepoxilin#Percezione del dolore ).
Studi con topi, cavie e tessuti umani e nelle cavie indicano che un altro metabolita dell'acido arachidonico, la prostaglandina E2 , opera attraverso il suo recettore accoppiato alla proteina prostaglandina EP3 G per innescare le risposte della tosse . Il suo meccanismo d'azione prevede l'attivazione e/o la sensibilizzazione dei recettori TRPV1 (così come TRPA1 ), presumibilmente per un meccanismo indiretto. Il polimorfismo genetico nel recettore EP3 (rs11209716), è stato associato alla tosse indotta da ACE-inibitore nell'uomo.
Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (vedi resolvine ), neuroprotectin D1 (NPD1), e maresin 1 (Mar1) sono metaboliti della omega 3 acidi grassi , acido eicosapentaenoico (per RvE1) o acido docosaesaenoico (per RvD2, NPD1 e Mar1 ). Questi metaboliti sono membri della classe di metaboliti specializzati in mediatori pro-risoluzione (SPM) che funzionano per risolvere diverse reazioni infiammatorie e malattie in modelli animali e, si propone, nell'uomo. Questi SPM smorzano anche la percezione del dolore derivante da varie cause basate sull'infiammazione nei modelli animali. Il meccanismo alla base dei loro effetti antidolorifici comporta l'inibizione di TRPV1, probabilmente (in almeno alcuni casi) per un effetto indiretto in cui attivano altri recettori situati sui neuroni o nelle vicinanze della microglia o degli astrociti . CMKLR1 , GPR32 , FPR2 , e recettori NMDA sono stati proposti come recettori attraverso cui queste SPM operano per down-regolare TRPV1 e di conseguenza la percezione del dolore.
Coniugati di acidi grassi
N-Arachidonoyl dopamine , un endocannabinoide presente nel SNC umano, strutturalmente simile alla capsaicina, attiva il canale TRPV1 con un EC 50 di circa 50 nM.
La N-oleil-dopamina, un altro agonista endogeno, si lega alla VR1 umana con un Ki di 36 Nm.
È stato anche dimostrato che un altro endocannabinoide anandamide agisce sui recettori TRPV1.
AM404 , un metabolita attivo del paracetamolo (noto anche come acetaminofene), che funge da inibitore della ricaptazione dell'anandamide e l' inibitore della COX funge anche da potente agonista del TRPV1.
L'impianto-biosynthesized cannabinoide cannabidiolo anche spettacoli "attivazione diretta o indiretta" dei recettori TRPV1. TRPV1 colocalizza con i recettori CB1 e CB2 in sensoriali e cervello neuroni rispettivamente, e altri vegetali-cannabinoidi come CBN , CBG , CBC , THCV e CBDV sono anche agonisti di questo canale ionico . Ci sono anche prove che i componenti non cannabinoidi del metaboloma secondario della cannabis come il mircene attivano TRPV1.
Sistema nervoso centrale
TRPV1 è espresso anche ad alti livelli nel sistema nervoso centrale ed è stato proposto come bersaglio per il trattamento non solo del dolore ma anche di altre condizioni come l' ansia . Inoltre, TRPV1 sembra mediare la depressione sinaptica a lungo termine (LTD) nell'ippocampo . LTD è stato collegato a una diminuzione della capacità di creare nuovi ricordi, a differenza del suo potenziamento a lungo termine opposto (LTP), che aiuta nella formazione della memoria. Un modello dinamico di LTD e LTP che si verifica in molte sinapsi fornisce un codice per la formazione della memoria. La depressione a lungo termine e la successiva potatura delle sinapsi con attività ridotta è un aspetto importante della formazione della memoria. Nelle fette di cervello di ratto, l'attivazione di TRPV1 con calore o capsaicina ha indotto LTD mentre la capsazepina ha bloccato la capacità della capsaicina di indurre LTD. Nel tronco cerebrale (nucleo del tratto solitario), TRPV1 controlla il rilascio asincrono e spontaneo di glutammato da afferenze viscerali craniche non mielinizzate - processi di rilascio che sono attivi a temperature normali e quindi ben distinti dalle risposte TRPV1 al calore doloroso. Quindi, potrebbe esserci un potenziale terapeutico nella modulazione di TRPV1 nel sistema nervoso centrale, forse come trattamento per l'epilessia (TRPV1 è già un bersaglio nel sistema nervoso periferico per alleviare il dolore).
Interazioni
TRPV1 ha dimostrato di interagire con:
Scoperta
I neuroni del ganglio della radice dorsale (DRG) dei mammiferi erano noti per esprimere un canale ionico sensibile al calore che potrebbe essere attivato dalla capsaicina. Il gruppo di ricerca di David Julius, quindi, ha creato una libreria di cDNA di geni espressi nei neuroni del ganglio della radice dorsale , ha espresso i cloni nelle cellule HEK 293 e ha cercato cellule che rispondono alla capsaicina con afflusso di calcio (cosa che normalmente HEK-293 non fa) . Dopo diversi cicli di screening e divisione della libreria, nel 1997 è stato finalmente identificato un singolo clone che codifica il canale TRPV1. È stato il primo canale TRPV ad essere identificato. Julius è stato insignito del premio Nobel 2021 per la fisiologia o la medicina per la sua scoperta.
Guarda anche
- capsaicina
- capsinoidi
- Vanilloidi
- Vanillotossina
- Recettore dei cannabinoidi
- Scoperta e sviluppo di antagonisti TRPV1
- Rosso rutenio
- Termorecettore
- Categoria:Sistema somatosensoriale
Riferimenti
Ulteriori letture
- Premkumar LS, GP di Ahern (dicembre 2000). "Induzione dell'attività del canale del recettore vanilloide da parte della proteina chinasi C". Natura . 408 (6815): 985–90. Bibcode : 2000Natur.408..985P . doi : 10.1038/35050121 . PMID 11140687 . S2CID 4372628 .
- Immke DC, Gavva NR (ottobre 2006). "Il recettore TRPV1 e la nocicezione". Seminari di biologia cellulare e dello sviluppo . 17 (5): 582-91. doi : 10.1016/j.semcdb.2006.09.004 . PMID 17196854 .
- Heiner I, Eisfeld J, Lückhoff A (2004). "Ruolo e regolazione dei canali TRP nei granulociti neutrofili". Calcio cellulare . 33 (5–6): 533–40. doi : 10.1016/S0143-4160(03)00058-7 . PMID 12765698 .
- Geppetti P, Trevisani M (aprile 2004). "Attivazione e sensibilizzazione del recettore vanilloide: ruolo nell'infiammazione e funzione gastrointestinale" . Giornale britannico di farmacologia . 141 (8): 1313-20. doi : 10.1038/sj.bjp.0705768 . PMC 1574908 . PMID 15051629 .
- Szallasi A, Cruz F, Geppetti P (novembre 2006). "TRPV1: un bersaglio terapeutico per nuovi farmaci analgesici?". Tendenze in medicina molecolare . 12 (11): 545-54. doi : 10.1016/j.molmed.2006.09.001 . PMID 16996800 .
- Pingle SC, Matta JA, Ahern GP (2007). "Recettore della capsaicina: TRPV1 un canale TRP promiscuo". Canali del potenziale recettore transitorio (TRP) . Handb Exp Pharmacol . Manuale di farmacologia sperimentale. 179 . pp. 155-71. doi : 10.1007/978-3-540-34891-7_9 . ISBN 978-3-540-34889-4. PMID 17217056 .
- Liddle RA (agosto 2007). "Il ruolo dei canali transienti del recettore Vanilloide 1 (TRPV1) nella pancreatite" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Basi molecolari della malattia . 1772 (8): 869-78. doi : 10.1016/j.bbadis.2007.02.012 . PMC 1995747 . PMID 17428642 .
link esterno
- Vanilloidi+recettori presso la Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)
- Panoramica di tutte le informazioni strutturali disponibili nel PDB per UniProt : O35433 (sottofamiglia del canale cationico potenziale del recettore transitorio di ratto V membro 1) al PDBe-KB .