Temozolomide - Temozolomide

Temozolomide
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Dati clinici
Nomi commerciali Temodar, Temodal, Temcad, altri
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a601250
Dati di licenza

Categoria di gravidanza
Vie di
somministrazione
Per via orale , endovenosa
Codice ATC
Stato legale
Stato legale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità quasi il 100%
Legame proteico 15% (10–20%)
Metabolismo idrolisi
Metaboliti 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossammide (MTIC, la specie attiva ); acido temozolomide
Eliminazione emivita 1,8 ore
Escrezione principalmente rene
Identificatori
  • 4-metil-5-osso-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-triene-9-carbossammide
Numero CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CheBI
ChEMBL
Cruscotto CompTox ( EPA )
Scheda informativa dell'ECHA 100.158.652 Modificalo su Wikidata
Dati chimici e fisici
Formula C 6 H 6 N 6 O 2
Massa molare 194,154  g·mol −1
Modello 3D ( JSmol )
Punto di fusione 212 °C (414 °F) (decomp.)
  • O=C(c1ncn2C(=O)N(\N=N/c12)C)N
  • InChI=1S/C6H6N6O2/c1-11-6(14)12-2-8-3(4(7)13)5(12)9-10-11/h2H,1H3,(H2,7,13) dai un'occhiata
  • Legenda:BPEGJWRRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N dai un'occhiata
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La temozolomide ( TMZ ), venduta tra gli altri con il marchio Temodar , è un farmaco usato per trattare alcuni tumori cerebrali come il glioblastoma multiforme o l'astrocitoma anaplastico. Viene assunto per via orale o per infusione endovenosa.

Gli effetti indesiderati più comuni di temozolomide sono nausea (sensazione di malessere), vomito , costipazione , perdita di appetito , alopecia (perdita di capelli), mal di testa , affaticamento (stanchezza), convulsioni (crisi), eruzioni cutanee , neutropenia o linfopenia (basso livello di sangue bianco). -conta cellulare) e trombocitopenia (bassa conta piastrinica). Le persone che ricevono la soluzione per infusione possono anche avere reazioni al sito di iniezione, come dolore, irritazione, prurito, calore, gonfiore e arrossamento, oltre a lividi.

La temozolomide è un agente alchilante utilizzato come trattamento di alcuni tumori cerebrali; come trattamento di seconda linea per l' astrocitoma e trattamento di prima linea per il glioblastoma multiforme . Olaparib in combinazione con temozolomide ha dimostrato una sostanziale attività clinica nel carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante .

Usi medici

Negli Stati Uniti la temozolomide è indicata per il trattamento di adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in concomitanza con radioterapia e successivamente come trattamento in monoterapia; o adulti con astrocitoma anaplastico refrattario che hanno manifestato progressione della malattia con un regime farmacologico contenente nitrosourea e procarbazina .

Nell'Unione Europea la temozolomide è indicata per gli adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in concomitanza con la radioterapia e successivamente come trattamento in monoterapia; o bambini dall'età di tre anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, come il glioblastoma multiforme o l'astrocitoma anaplastico, che mostrano recidiva o progressione dopo la terapia standard.

Controindicazioni

La temozolomide è controindicata nelle persone con ipersensibilità ad essa o al farmaco simile dacarbazina . L'uso di temozolomide non è raccomandato nelle persone con grave mielosoppressione .

Effetti collaterali

L'effetto collaterale più comune è la soppressione del midollo osseo . Gli effetti avversi non ematologici più comuni associati alla temozolomide sono nausea e vomito, che sono autolimitanti o facilmente controllabili con la terapia antiemetica standard . Questi ultimi effetti sono generalmente da lievi a moderati (grado da 1 a 2). L'incidenza di nausea e vomito gravi è di circa il 4% ciascuno. I pazienti che hanno preesistente o una storia di vomito grave possono richiedere una terapia antiemetica prima di iniziare il trattamento con temozolomide. La temozolomide deve essere somministrata a digiuno, almeno un'ora prima di un pasto. La terapia antiemetica può essere somministrata prima o dopo la somministrazione di temozolomide.

La temozolomide è genotossica , teratogena e fetotossica e non deve essere usata durante la gravidanza. Le donne che allattano dovrebbero interrompere l'allattamento mentre ricevono il farmaco a causa del rischio di secrezione nel latte materno. Uno studio ha indicato che le donne che hanno assunto temozolomide senza concomitanti misure di conservazione della fertilità ottengono una gravidanza a un tasso inferiore più avanti nella vita, ma lo studio era troppo piccolo per mostrare un significato statistico nell'ipotesi che la temozolomide avrebbe conferito un rischio di infertilità femminile . Nei pazienti di sesso maschile, la temozolomide può avere effetti genotossici. Si consiglia agli uomini di non concepire un bambino durante o fino a sei mesi dopo il trattamento e di chiedere consiglio sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con temozolomide.

Molto raramente la temozolomide può causare insufficienza respiratoria acuta o danni al fegato.

Interazioni

Poiché la temozolomide non viene metabolizzata nel fegato e ha una bassa affinità con le proteine ​​plasmatiche , si prevede che abbia un basso potenziale di interazione. Un'analisi dei dati dei pazienti non ha mostrato interazioni con una serie di altri farmaci; l'eccezione è l'acido valproico , che rallenta leggermente l'eliminazione della temozolomide dall'organismo. La combinazione del farmaco con altri mielosoppressori può aumentare il rischio di mielosoppressione.

Farmacologia

Meccanismo di azione

Il beneficio terapeutico della temozolomide dipende dalla sua capacità di alchilare / metilare il DNA, che si verifica più spesso nelle posizioni N-7 o O-6 dei residui di guanina . Questa metilazione danneggia il DNA e provoca la morte delle cellule tumorali. Tuttavia, alcune cellule tumorali sono in grado di riparare questo tipo di danno al DNA, e quindi diminuire l'efficacia terapeutica della temozolomide, esprimendo una proteina O 6- alchilguanina DNA alchiltransferasi (AGT) codificata nell'uomo dalla O -6-metilguanina-DNA metiltransferasi ( MGMT ) gene. In alcuni tumori, il silenziamento epigenetico del gene MGMT impedisce la sintesi di questo enzima e, di conseguenza, tali tumori sono più sensibili all'uccisione da parte della temozolomide. Al contrario, la presenza della proteina AGT nei tumori cerebrali predice una scarsa risposta alla temozolomide e questi pazienti ricevono scarsi benefici dalla chemioterapia con temozolomide.

farmacocinetica

La temozolomide viene assorbita rapidamente e quasi completamente dall'intestino e penetra facilmente nella barriera ematoencefalica ; la concentrazione nel liquido cerebrospinale è il 30% della concentrazione nel plasma sanguigno . L'assunzione con il cibo riduce le concentrazioni plasmatiche massime del 33% e l' area sotto la curva del 9%. Solo il 15% (10-20%) della sostanza è legato alle proteine ​​del plasma sanguigno. La temozolomide è un profarmaco ; viene spontaneamente idrolizzato a pH fisiologico a 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossammide (MTIC). MTIC si divide in monometilidrazina , probabilmente l'agente metilante attivo, e 5-aminoimidazolo-4-carbossammide (AIC). Altri metaboliti includono acido temozolomide e sostanze idrofile non identificate .

L'emivita plasmatica è di 1,8 ore. La sostanza e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso le urine.

Proprietà chimiche

La temozolomide è un derivato dell'imidazotetrazina. È leggermente solubile in acqua e acidi acquosi e si decompone a 212 ° C (414 ° F). È stato recentemente scoperto che la temozolomide è un esplosivo, provvisoriamente assegnato come Classe 1 delle Nazioni Unite .

Storia

L'agente è stato sviluppato da Malcolm Stevens e dal suo team presso l' Aston University di Birmingham, in Inghilterra .

È stato approvato per uso medico nell'Unione Europea nel gennaio 1999 e negli Stati Uniti nell'agosto 1999. La formulazione endovenosa è stata approvata negli Stati Uniti nel febbraio 2009.

Ricerca

Studi di laboratorio e studi clinici hanno iniziato a studiare la possibilità di aumentare la potenza antitumorale della temozolomide combinandola con altri agenti farmacologici. Ad esempio, gli studi clinici hanno indicato che l'aggiunta di clorochina potrebbe essere utile per il trattamento dei pazienti con glioma . Studi di laboratorio hanno scoperto che la temozolomide uccide le cellule tumorali del cervello in modo più efficiente quando è stata aggiunta l' epigallocatechina gallato ( EGCG ), un componente del tè verde ; tuttavia, l'efficacia di questo effetto non è stata ancora confermata nei pazienti con tumore al cervello . Gli studi preclinici riportati nel 2010 sulle indagini sull'uso del nuovo composto che migliora la diffusione dell'ossigeno trans sodio crocetinato (TSC) quando combinato con temozolomide e radioterapia e una sperimentazione clinica era in corso a partire da agosto 2015.

Mentre gli approcci sopra menzionati hanno studiato se la combinazione di temozolomide con altri agenti potrebbe migliorare l'esito terapeutico, gli sforzi hanno anche iniziato a studiare se l'alterazione della molecola di temozolomide stessa può aumentarne l'attività. Uno di questi approcci ha fuso permanentemente l'alcol perillilico , un composto naturale con attività terapeutica dimostrata nei pazienti con cancro al cervello, alla molecola di temozolomide. Il nuovo composto risultante, chiamato NEO212 o TMZ-POH, ha rivelato un'attività antitumorale significativamente maggiore di quella di una delle sue due molecole madri, temozolomide e alcol perillilico. Sebbene dal 2016, NEO212 non sia stato testato sugli esseri umani, ha mostrato un'attività terapeutica del cancro superiore in modelli animali di glioma , melanoma e metastasi cerebrali di carcinoma mammario triplo negativo .

Poiché le cellule tumorali che esprimono il MGMT gene sono più resistenti agli effetti della temozolomide, i ricercatori hanno esaminato se l'inclusione di O 6 -benzylguanine ( O 6 -BG), un inibitore AGT, potrebbe superare questa resistenza e migliorare l'efficacia terapeutica del farmaco. In laboratorio, questa combinazione ha infatti mostrato un aumento dell'attività della temozolomide in colture di cellule tumorali in vitro e in modelli animali in vivo . Tuttavia, uno studio clinico di fase II recentemente completato con pazienti con tumore al cervello ha prodotto risultati contrastanti; mentre c'è stata una certa attività terapeutica migliorata quando O 6 -BG e temozolomide sono stati somministrati a pazienti con glioma anaplastico resistente alla temozolomide , non sembrava esserci alcun ripristino significativo della sensibilità alla temozolomide nei pazienti con glioblastoma multiforme resistente alla temozolomide .

Alcuni sforzi si concentrano sull'ingegneria delle cellule staminali ematopoietiche che esprimono il gene MGMT prima di trapiantarle in pazienti con tumore al cervello. Ciò consentirebbe ai pazienti di ricevere dosi più elevate di temozolomide, poiché le cellule ematopoietiche del paziente sarebbero resistenti al farmaco.

Alte dosi di temozolomide nei gliomi di alto grado hanno una bassa tossicità, ma i risultati sono paragonabili alle dosi standard.

Sono stati ora descritti due meccanismi di resistenza agli effetti della temozolomide: 1) resistenza intrinseca conferita dal deficit di MGMT (MGMTd) e 2) resistenza intrinseca o acquisita da deficit di MMR (MMRd). L'enzima MGMT è la prima linea di riparazione delle basi non corrispondenti create da TMZ. Le cellule sono normalmente competenti in MGMT (MGMTp) poiché hanno un promotore MGMT non metilato che consente al gene di essere espresso normalmente. In questo stato, il danno al DNA indotto da TMZ può essere riparato in modo efficiente nelle cellule tumorali (e nelle cellule normali) dall'enzima attivo MGMT. Le cellule possono crescere e attraversare il ciclo cellulare normalmente senza arresto o morte. Tuttavia, in alcuni tumori le cellule sono carenti di MGMT (MGMTd). Questo è più comunemente dovuto alla metilazione anormale del promotore del gene MGMT e alla soppressione dell'espressione genica. È stato anche descritto che MGMTd si verifica per riarrangiamento del promotore. Nelle cellule con MGMTd, il danno al DNA da parte di TMZ attiva la fase successiva di riparazione nelle cellule con un abile complesso enzimatico Mismatch Repair (MMRp). In MMRp il complesso proteico MMR identifica il danno e provoca l'arresto delle cellule e la morte che inibisce la crescita del tumore. Tuttavia, se le cellule hanno un deficit combinato di MGMTd e MMR (MGMTd + MMRd), le cellule mantengono le mutazioni indotte e continuano a circolare e sono resistenti agli effetti di TMZ.

Nei gliomi e in altri tumori è stato ora riportato che la MMRd si verifica come MMRd primario (intrinseco o germinale Lynch bMMRd) o come MMRd secondario (acquisito - non presente nel tumore originale non trattato). Quest'ultimo si verifica dopo un trattamento efficace e una citoriduzione dei tumori con TMZ e quindi la selezione o l'induzione di proteine ​​​​mutanti MSH6, MSH2, MLH1 o PMS2 e cellule resistenti a MMRd e TMZ. Quest'ultimo è descritto come una via di resistenza acquisita con mutazioni hotspot nei pazienti con glioma (MSH6 p.T1219I). È probabile che esistano anche altre vie di resistenza.

Riferimenti

Ulteriori letture

link esterno