Il trattamento come prevenzione - Treatment as prevention

Il trattamento come prevenzione (TasP) è un concetto di sanità pubblica che promuove il trattamento come un modo per prevenire e ridurre la probabilità di malattia da HIV, morte e trasmissione da un individuo infetto ad altri. L'ampliamento dell'accesso alla diagnosi e al trattamento precoci dell'HIV come mezzo per affrontare l'epidemia globale prevenendo malattie, morte e trasmissione è stato proposto per la prima volta nel 2000 da Garnett et al. Il termine è spesso usato per parlare del trattamento di persone che attualmente vivono con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) per prevenire malattie, morte e trasmissione. Sebbene alcuni esperti limitino questo per includere solo la prevenzione delle infezioni, il trattamento previene malattie come la tubercolosi e ha dimostrato di prevenire la morte. Il duplice impatto sul benessere e la sua efficacia al 100% nel ridurre la trasmissione rende TasP l'elemento più importante nel toolkit di prevenzione dell'HIV. In relazione all'HIV, la terapia antiretrovirale (ART) è una terapia combinata di tre o più farmaci utilizzata per ridurre la carica virale, o la quantità misurata di virus, in un individuo infetto. Tali farmaci sono usati come prevenzione per gli individui infetti non solo per diffondere il virus HIV ai loro partner negativi, ma anche per migliorare la loro salute attuale per aumentare la durata della loro vita. Altri nomi per l'ART includono la terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), la terapia antiretrovirale combinata (cART), la tripla terapia e il triplo cocktail di farmaci. Se assunta correttamente, l'ART è in grado di ridurre la presenza del virus HIV nei fluidi corporei di una persona infetta fino a un livello di non rilevabilità. La non rilevabilità garantisce che l'infezione non abbia necessariamente un effetto sulla salute generale di una persona e che non vi sia più il rischio di trasmettere l'HIV ad altri. L'adesione coerente a un regime ARV, monitoraggio e test sono essenziali per la continua soppressione virale confermata. Il trattamento come prevenzione ha assunto una grande importanza nel 2011, nell'ambito dello studio HPTN 052 , che ha fatto luce sui benefici del trattamento precoce per gli individui sieropositivi.

Le prove attraverso studi osservazionali, ecologici e clinici come HTPN 052 rivelano risultati positivi per quanto riguarda l'implementazione di farmaci antiretrovirali come misure preventive contro la trasmissione dell'HIV e la risposta globale all'HIV non è focalizzata sulla fornitura di cure per raggiungere almeno l'ONU 2030 95-95- 95 target (il 95% delle persone che vivono con diagnosi di HIV, il 95% di quelli in trattamento e il 95% delle persone in trattamento con soppressione virale). I progressi nell'aumento dell'accesso alle cure sono rapidi e nel 2018 sono stati segnalati oltre 23 milioni di persone. Le sfide per scalare l'accesso al trattamento includono i costi e la resistenza ai farmaci. Tuttavia, studi di modellizzazione suggeriscono che i costi del mancato accesso sarebbero molto maggiori e le preoccupazioni sulla resistenza non sono state confermate nonostante decine di milioni di persone accedano al trattamento. Le sfide attuali includono come cambiare il modo di pensare dall'ormai obsoleto "test e attendere fino a grave malattia" a uno in cui le persone a rischio accedono a test rapidi dell'HIV e cure immediate.

La legittimità del TasP ha influenzato il passaggio del 2015 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) dalla raccomandazione "test and wait" a "test and treat", che spinge ad avvisare il maggior numero possibile di persone del loro stato di HIV attraverso i test e avviare le persone infette da HIV su ARV, indipendentemente dalla loro carica virale o dal conteggio dei CD4. Il tasso ridotto di nuove infezioni da HIV determinato da queste strategie rappresenta un netto progresso verso l'obiettivo 90-90-90 e 95-95-95 dell'UNAIDS di eliminare l'HIV/AIDS come crisi di salute pubblica entro il 2030. Tuttavia, le popolazioni chiave nei paesi in L'Africa, l'Asia e il Medio Oriente potrebbero avere ancora un accesso inferiore alle cure e ai benefici che ne derivano, a causa dello stigma che circonda l'HIV. Capire se i gruppi emarginati hanno accesso a test e cure è spesso ostacolato da leggi severe che non consentono la raccolta accurata di dati su queste comunità. In alcuni paesi rispondere affermativamente a una domanda sull'essere gay potrebbe portare a lunghe condanne al carcere o addirittura alla pena di morte. Le stime del numero di persone che sono uomini che hanno rapporti sessuali con uomini, lavoratrici del sesso e/o tossicodipendenti sono molto difficili da accertare, rendendo difficile anche la comprensione della diagnosi e l'accesso ai livelli di trattamento.

TasP e test and treat per massimizzare l'accesso al trattamento precoce è ora la politica scientificamente provata ed è stata implementata nella maggior parte dei paesi che forniscono cure per le persone che vivono con l'HIV.

Sperimentazione clinica della rete di studi sulla prevenzione dell'HIV 052

I primi lavori di Quinn in Uganda hanno dimostrato che la trasmissione è stata ridotta di oltre il 90% quando le persone che vivono con l'HIV erano in trattamento e soppresse viralmente. Le prove osservative si sono accumulate e la metaanalisi di Attia ha sostenuto la dichiarazione svizzera del 2008 che affermava che le persone soppresse durante il trattamento avevano poche o nessuna possibilità di trasmissione. Molti esperti, citando i criteri di Bradford Hill, hanno accettato questi dati osservativi. Tuttavia, altri hanno chiesto studi di controllo randomizzati.

L'HIV Prevention Trials Network ha condotto uno studio clinico, HPTN 052 , che ha analizzato l'efficacia dei farmaci antiretrovirali sul virus HIV-1. Hanno preso parte allo studio 1.783 coppie HIV sierodiscordanti, ovvero coppie composte da un individuo sieropositivo e un partner sieronegativo, provenienti da nove paesi diversi, il 97% delle coppie era eterosessuale. Nell'agosto 2011, l'HIV Prevention Trials Network ha concluso che la probabilità di trasmissione tra le coppie a cui è stata fornita una terapia antiretrovirale precoce si è ridotta del 96%. Quando lo studio è stato completato, la percentuale di riduzione complessiva della trasmissione dell'HIV-1 tra le coppie che sono state trattate precocemente con ART o hanno ricevuto il trattamento con ART ritardata è stata del 93%. Lo scopo dello studio era quello di rivelare che la trasmissione virale dell'HIV-1 può essere prevenuta attraverso il trattamento, portando molte regioni a incorporare un trattamento come piano di prevenzione nella loro politica sanitaria pubblica per rispondere all'HIV.

Implementazione

Il trattamento come prevenzione è stato utilizzato come forma di controllo della diffusione dell'HIV dalla metà degli anni '90, inizialmente nel contesto della prevenzione della trasmissione del virus dalle madri ai figli. La ricerca nel 1994 ha rivelato come il farmaco zidovudina può ridurre la trasmissione verticale. Da allora, i test e il trattamento delle madri sieropositive durante la gravidanza, il parto e l'allattamento hanno portato a una riduzione del rischio di trasmissione fino al 95%. Un programma per offrire ARV a vita a qualsiasi persona in stato di gravidanza sieropositiva chiamato "Opzione B+" è servito da precursore della strategia "test and treat" che è ora in fase di implementazione in vari paesi. Le valutazioni del programma dell'opzione B+ sono in grado di aiutare nel miglioramento e nell'ulteriore istituzione di "test and treat".

Dal 2013 al 2018, il numero globale di persone che ricevono un trattamento antiretrovirale è aumentato di un terzo e ora è di 23 milioni di persone. Questo è il risultato di un maggiore uso di "test and treat". Nel 2015, circa un quarto dei 148 paesi informati sui piani di trattamento nazionali aveva avviato gli approcci "test and treat" dell'OMS e altri 44 paesi si sono impegnati ad implementarli entro la fine del 2016. Lo studio quinquennale HPTN 071 "PopART" sta attualmente esaminando l'efficacia di TasP in 21 comunità in tutto il Sudafrica e lo Zambia. PopART si concentra sui vantaggi e gli svantaggi di fornire test HIV volontario gratuito in combinazione con un trattamento istantaneo per coloro che risultano positivi. Questo studio ha una portata di circa 1 milione di residenti, il che lo rende il più grande test eseguito di "test and treat".

Sfide e rischi associati al trattamento come prevenzione

Sebbene il TasP abbia un enorme potenziale per prevenire l'ulteriore diffusione dell'HIV in tutto il mondo, il principale ostacolo all'attuazione del TasP è la mancanza di volontà politica. In particolare, le stime suggeriscono che solo il 60% circa di tutte le risorse per l'HIV va a garantire la diagnosi e il trattamento, mentre il resto viene speso per altre priorità. In alcuni paesi africani sono stati stanziati diversi miliardi di dollari e alcuni hanno raggiunto solo il 60-70% di copertura ART. Le priorità globali di controllo dell'HIV spesso includono 90-90-90 e 95-95-95 (proxy per la copertura TasP), tuttavia, TasP spesso non è incluso quando si richiede maggiori sforzi per prevenire e porre fine all'epidemia. Molte delle popolazioni più vulnerabili potrebbero non vedere questi benefici a causa di un clima sociale e politico che è deterrente alla ricerca di test e cure, oltre a rendere difficile il mantenimento del regime ARV. Con questo, la terapia antiretrovirale dovrebbe essere implementata all'interno della politica di salute pubblica di ogni paese, ma si devono affrontare sfide e rischi quando tale attuazione viene messa in atto. Sebbene le popolazioni vulnerabili abbiano spesso difficoltà ad accedere ai servizi, non è noto quale percentuale di MSM, FSW e DU siano in ART a causa delle incertezze nel determinare la stima del numero di persone e della comprensibile riluttanza per molte persone a rivelare se fanno parte di questi gruppi quando accedono Servizi.

Costo complessivo del trattamento

Per molti paesi, in particolare i paesi a basso e medio reddito, il costo complessivo del trattamento negli anni '90 e nei primi anni 2000 era troppo elevato per consentire ai pazienti infetti di permetterselo. Inoltre, le persone a basso reddito negli Stati Uniti faticano a pagare i prezzi elevati fissati dalle aziende farmaceutiche per i farmaci antiretrovirali. Di conseguenza, non era plausibile che fosse messo in atto un sistema o una politica di trattamento globale poiché non esistevano test universali per l'HIV/AIDS e regimi terapeutici ea causa delle disparità tecnologiche e di ricchezza in tutto il mondo. Tuttavia, con l'avvento del test rapido dell'HIV (incluso l'autotest), il test della carica virale e i regimi ART efficaci a meno di $ 100 all'anno, il trattamento aumenta (leggi l'implementazione diffusa di TasP) è ora una realtà in molti contesti.

Effetti collaterali causati da ART

I regimi ART più recenti sono in gran parte privi di effetti collaterali e gli effetti collaterali non sono più un ostacolo importante all'inizio del trattamento. Inoltre, i regimi più recenti sono quasi al 100% privi di resistenza e possono tradursi in una terapia efficace per tutta la vita. In passato i farmaci antiretrovirali possono anche causare ai pazienti l'esperienza di vari effetti collaterali, tra cui nausea o dolori e problemi gastrointestinali, a causa del fatto che i farmaci a volte sono troppo tossici per un individuo specifico. Inoltre, nei paesi a basso e medio reddito (LMIC), un aumento del numero di effetti collaterali espressi in un paese porta i sistemi sanitari sottosviluppati di tale paese a dover utilizzare i loro fondi limitati per contabilizzare i costi di erogazione dei servizi di farmaci per contrastare i nuovi problemi inflitti agli individui infetti.

Resistenza ai farmaci HIV-1

Anche la resistenza ai farmaci dell'HIV è diventata in prima linea nelle preoccupazioni per quanto riguarda l'efficacia del TasP contro la diffusione del virus. Si teme che l'uso diffuso a livello globale di ARV porti a un aumento della resistenza ai farmaci a causa dell'interruzione del trattamento e della mancanza di aderenza. Nonostante questi timori, non sono emerse resistenze diffuse che minacciano l'efficacia dell'ART nonostante decine di milioni di persone siano sottoposte a trattamento nelle condizioni più dure. Allo stesso modo, anche i timori di non adesione si sono rivelati esagerati.

I paesi sviluppati, quando hanno discusso per la prima volta dell'implementazione dell'ART nel mondo in via di sviluppo, credevano che la concessione ai paesi del terzo mondo di avere un accesso precoce ai farmaci antiretrovirali avrebbe potenzialmente portato allo sviluppo della resistenza ai farmaci. Recentemente, tale resistenza si è sviluppata nei paesi del terzo mondo a causa delle combinazioni di farmaci che non sono riuscite a diminuire la carica virale dell'HIV-1 negli individui infetti, la mancanza di esistenza di test virologici per scoprire tali fallimenti nei pazienti in queste regioni del mondo e la mancanza di diverse varianti di regimi terapeutici per sopprimere l'evoluzione dell'infezione.

Nel caso della resistenza alla prima linea di farmaci combinati per il virus HIV-1, si sono verificate mutazioni all'interno dei geni dell'RNA virale dell'HIV-1 che entra nelle cellule T all'interno del corpo umano. Le mutazioni sono il risultato della trascrittasi inversa , l'enzima responsabile della trascrizione inversa dell'RNA virale nel DNA virale, con un alto tasso di errore durante la copia dell'RNA virale. Le mutazioni si verificano all'interno delle basi nucleotidiche del nuovo DNA virale.

Dopo che il DNA virale mutato è stato implementato nel DNA della cellula ospite, il DNA viene tradotto per produrre proteine ​​virali che aiuteranno nell'infezione di altre cellule circostanti. Quando tradotte, le mutazioni portano a diversi amminoacidi che formulano le proteine ​​virali. Le proteine ​​primarie su cui ci si concentra in relazione all'HIV-1 sono la proteasi virale e la trascrittasi inversa perché questi enzimi sono quelli che vengono inibiti dai farmaci antiretrovirali.

Nel complesso, la resistenza ai farmaci trasmessa (TDR) tra gli adulti in contesti con risorse limitate (RLS) in regioni come Africa, Asia e Brasile è aumentata, con un tasso calcolato di TDR pari al 6,6% a partire dal 2015. Inoltre, gli studi condotti all'interno di queste regioni hanno rivelato una correlazione tra il periodo di tempo in cui l'ART è stato implementato come metodo di trattamento e la probabilità dell'instaurarsi di TDR. Gli studi hanno concluso che la probabilità di TDR nei LMIC è 1,7 volte maggiore se l'ART viene implementato per un periodo uguale o superiore a cinque anni.

Necessità di aderenza

La terapia antiretrovirale richiede che gli individui sieropositivi si attengano a una stretta aderenza e prospera quando i paesi hanno a disposizione i servizi HIV necessari per consentire agli individui infetti di accedere. La gestione dell'HIV/AIDS include servizi come test e diagnosi dell'HIV, cure e trattamenti coerenti per l'HIV, lezioni educative su come utilizzare efficacemente l'ART e metodi di distribuzione per garantire che le persone ricevano i loro farmaci. Negli LMIC, il test dell'HIV si è ampliato, il che, a sua volta, crea l'opportunità per l'inizio del trattamento come metodo preventivo poiché un numero crescente di individui infetti è consapevole del proprio stato di HIV.

Soluzioni a breve e lungo termine

Fondo globale

Nel 2002, The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria (Global Fund) è stata un'iniziativa finanziaria sviluppata per raccogliere e fornire finanziamenti ai paesi in via di sviluppo nel tentativo di migliorare i loro programmi di cura e trattamento per le persone che convivono con l'HIV/AIDS , tubercolosi e malaria. Affinché l'organizzazione internazionale abbia successo, i paesi sviluppati devono collaborare con i paesi del terzo mondo, le organizzazioni private, la società civile e le comunità colpite per alleviare l'impatto delle epidemie. Nel tentativo di prevenire l'uso improprio dei finanziamenti forniti dal Fondo globale, è stato istituito un sistema per consentire ai paesi di richiedere finanziamenti attraverso la presentazione di proposte e piani di attuazione. A causa dell'impatto del Fondo globale, nel 2017 diciassette milioni e mezzo di persone sono state trattate con terapia antiretrovirale.

PEPFAR

Nel 2003, nel tentativo di promuovere l'importanza della ricerca e dei finanziamenti sull'HIV, George W. Bush ha promulgato il Piano di emergenza del Presidente per il soccorso dell'AIDS (PEPFAR/Piano di emergenza) , impegnando il governo degli Stati Uniti ad autorizzare 15 miliardi di dollari per sostenere l'HIV/AIDS, tubercolosi (TB) e malaria in un periodo di cinque anni nei paesi del terzo mondo. Con il miglioramento del trattamento ART a seguito del PEPFAR, il numero di nuove infezioni è diminuito del 51-76% in tutto il mondo dall'entrata in vigore del Piano di emergenza. Inoltre, il finanziamento ricevuto dal PEPFAR ha consentito ai paesi in via di sviluppo di curare milioni di persone, prevenire milioni di nuove infezioni e fornire altri servizi di assistenza a milioni di individui già infetti.

Droghe generiche

I farmaci antiretrovirali generici sono farmaci identici ai farmaci di marca. Le aziende farmaceutiche in Brasile e India come Cipla e Farmanguinhos hanno dedicato i loro sforzi per ridurre i prezzi dei farmaci ART. Ad esempio, Cipla ha ridotto praticamente a zero i prezzi dei farmaci antiretrovirali per i paesi poveri del terzo mondo. Attraverso le loro iniziative in collaborazione con aziende farmaceutiche in Brasile, gli individui nei paesi del terzo mondo hanno accesso a regimi di trattamento antiretrovirale che prima non potevano permettersi. Oggi, le combinazioni di farmaci ART costano $ 75 dollari in Africa.

Con la fornitura di farmaci generici a costi così bassi nel mondo in via di sviluppo si crea scompiglio per quanto riguarda gli attuali costosi prezzi dei farmaci antiretrovirali negli Stati Uniti. I regimi di farmaci antiretrovirali negli Stati Uniti hanno un prezzo compreso tra $ 10.000 e $ 40.000 a causa delle aziende farmaceutiche che hanno il controllo della regolamentazione dei prezzi. Con ciò, il futuro della riduzione dei prezzi negli Stati Uniti dipende dalla concorrenza farmaceutica e dalla negoziazione per rendere disponibili i farmaci antiretrovirali a tutti gli individui a basso e medio reddito, indipendentemente da dove possano vivere nel mondo.

Assistenza basata sulla comunità

"Assistenza comunitaria" si riferisce a comunità con alti tassi di trasmissione dell'HIV e individui infetti che prendono l'iniziativa per porre fine alla diffusione dell'AIDS all'interno della propria comunità. I servizi di assistenza basati sulla comunità includono l'accesso a:

  • test dell'HIV
  • terapia osservata direttamente con HAART (DOT-HAART)
    • DOT-HAART si riferisce alla somministrazione e somministrazione di farmaci antiretrovirali da parte dei membri della comunità per garantire che gli individui aderiscano ai regimi farmacologici. Tali membri della comunità osservano l'assunzione di farmaci per fornire indicazioni e chiarire eventuali domande che le persone infette possono avere.
  • servizi educativi sulla trasmissione dell'HIV e sui metodi di prevenzione
  • preservativi e altri metodi di barriera
  • pacchetti di trasmissione materno-infantile
  • servizi sociali per famiglie e bambini orfani
  • altri servizi per garantire la soppressione della trasmissione dell'HIV

L'utilizzo dell'assistenza basata sulla comunità aiuta negli sforzi per diminuire la trasmissione dell'HIV per ridurre il numero di nuove infezioni ogni anno.

Ci sono stati studi su popolazioni chiave in comunità come Città del Capo, in Sudafrica, che affermano i benefici di approcci basati sulla comunità, come i "club" di adesione, dove i partecipanti si incontrano ogni due mesi per la consulenza di gruppo e la distribuzione dei loro trattamenti ARV.

Efficacia dei costi

In Sud Africa e in India è stata completata una sperimentazione clinica per determinare il rapporto costo-efficacia della somministrazione precoce di farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'HIV. Nello studio sono state utilizzate coppie sierodiscordanti e ad ogni coppia è stato somministrato un trattamento antiretrovirale precoce o ritardato. Per un periodo di cinque anni, i ricercatori hanno concluso che l'ART precoce era conveniente in Sud Africa e conveniente in India. Nel corso della vita, l'ART precoce è stato determinato per essere molto conveniente in entrambi i paesi. Dopo il rilascio di tali risultati, altri paesi hanno concluso che è conveniente utilizzare le risorse della terapia combinata, specialmente quando le si implementa nelle prime fasi della pratica.

Regimi a compressa singola

Quando i medici prescrivono farmaci antiretrovirali ai pazienti, le prescrizioni iniziali consistono in regimi farmacologici che contengono più pillole di classi diverse che devono essere assunte giornalmente. Sebbene la terapia tripla sia più comunemente usata, esistono regimi a compressa singola (STR) per il trattamento dell'AIDS. Gli STR vengono creati combinando tre farmaci antiretrovirali in una pillola. I regimi a compressa singola sono disponibili solo in cliniche specifiche in tutto il mondo, il che significa che l'accesso a questi regimi è limitato e vengono prescritti solo se un medico ritiene che un paziente avrà difficoltà con il programma di trattamento della terapia antiretrovirale. L'implementazione di STR in tutto il mondo potrebbe sostituire la terapia antiretrovirale con tre farmaci e consentire ai pazienti di rispettare un programma ART meno rigoroso.

Trattamento iniettabile dell'HIV-1

La più grande difficoltà affrontata dagli individui sieropositivi è mantenere l'osservanza dell'assunzione quotidiana delle pillole ART. La mancanza di compliance può portare al fallimento del farmaco o alla resistenza ai farmaci. Nel luglio 2017, The Lancet ha pubblicato un articolo che rivela i risultati di uno studio condotto su un trattamento iniettabile per l'HIV-1 come sostituto futuro della terapia di combinazione orale a tre farmaci. Questo nuovo trattamento consisterebbe in due farmaci: cabotegravir e rilpivirina e le iniezioni avverrebbero ogni quattro-otto settimane per ciascun paziente. Finora, il trattamento ha superato la Fase II della sperimentazione clinica e si è dimostrato efficace quanto il regime orale.

Nell'agosto 2018, ViiV Healthcare, una collaborazione tra GlaxoSmithKline e Pfizer, ha rivelato i risultati di uno studio che ha scoperto che ricevere iniezioni mensili di due ARV a lunga durata d'azione nel corso di 48 settimane è efficace quanto l'assunzione di pillole giornaliere. Tuttavia, rimangono ancora domande logistiche sui costi, l'effetto di colpi mancati e gli effetti collaterali dell'assunzione di iniezioni mensili. Lo studio, chiamato Terapia antiretrovirale come soppressione a lunga durata d'azione (ATLAS), sta sperimentando i farmaci cabotegravir, prodotto da ViiV, e rilpivrina, un farmaco autorizzato da Janssen Sciences Ireland UC. ATLAS ha un ambito di 618 individui sieropositivi provenienti da 13 paesi, che avevano raggiunto l'irrilevabilità. La metà dei partecipanti ha continuato con le pillole quotidiane, mentre gli altri sono passati a ricevere un'iniezione ogni mese. La soppressione virale era la stessa in entrambi i gruppi. I risultati dello studio ATLAS possono anche avere un impatto su coloro che non sono ancora infetti e partecipano alla PrEP, ma sono riluttanti a prendere le pillole quotidiane. Sono in corso altri studi che stanno testando la soppressione virale in persone sieropositive che non hanno mai assunto antiretrovirali e se gli iniettabili sono ancora efficaci se assunti solo una volta ogni 8 settimane. Con l'introduzione di farmaci a lunga durata d'azione arrivano domande sulla dose e sui tempi ottimali e su come il virus possa mutare per diventare resistente alla nuova forma di trattamento.

Andando avanti

Il trattamento come prevenzione ha la capacità di cambiare il paradigma di come l'HIV viene ricevuto e trattato. Gli effetti dei test e delle cure universali e il collegamento delle persone con le risorse per la cura consentiranno effetti globali in termini di tassi ridotti di nuove infezioni da HIV. Il successo di TasP dipende dall'innovazione nelle strategie per aumentare il tasso di test dell'HIV, insieme all'esplorazione di altre dimensioni per migliorare l'aderenza, come l'inclusione del supporto cognitivo ed emotivo in tali sforzi. Il costo del test della carica virale è un altro fattore della longevità di TasP e un maggiore accesso a tale risorsa consentirà un maggiore accesso agli effetti benefici del trattamento come prevenzione.

Riferimenti