Sacubitril/valsartan - Sacubitril/valsartan
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| Combinazione di | |
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| Sacubitril | Inibitore della neprilisina |
| Valsartan | Antagonista del recettore dell'angiotensina II |
| Dati clinici | |
| Nomi commerciali | Entresto, Azmarda, Neparvis, altri |
| Altri nomi | LCZ696 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a615039 |
| Dati di licenza | |
Categoria di gravidanza |
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| Vie di somministrazione |
Per via orale |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Identificatori | |
| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 96 H 120 N 12 Na 6 O 21 |
| Massa molare | 1 916 .018 g · mol -1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
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Sacubitril/valsartan , venduto con il marchio Entresto , è un farmaco combinato a dose fissa per l'uso nell'insufficienza cardiaca . È costituito dall'inibitore della neprilisina sacubitril e dal bloccante del recettore dell'angiotensina valsartan . È raccomandato per l'uso in sostituzione di un ACE inibitore o di un bloccante del recettore dell'angiotensina nelle persone con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta.
I potenziali effetti collaterali includono angioedema , problemi ai reni e bassa pressione sanguigna . La combinazione è talvolta descritta come un "inibitore del recettore dell'angiotensina-neprilisina" (ARNi).
È stato approvato per uso medico negli Stati Uniti e nell'Unione Europea nel 2015. È stato approvato per uso medico in Australia nel 2016.
Usi medici
Sacubitril/valsartan può essere utilizzato al posto di un ACE inibitore o di un bloccante del recettore dell'angiotensina in persone con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (LVEF), insieme ad altre terapie standard (ad es. beta-bloccanti ) per l'insufficienza cardiaca. Per studiarne l'uso per lo scompenso cardiaco in soggetti con LVEF conservata (HFpEF), Novartis ha finanziato lo studio PARAGON-HF progettato per studiare l'uso di sacubatril/valsartan nel trattamento di pazienti con HFpEF con LVEF del 45% o più. Concludendo nel 2019, non è riuscito a mostrare un significato per ridurre l'ospedalizzazione correlata a insufficienza cardiaca o ridurre la morte per cause cardiovascolari, e quindi sembra mostrare un beneficio limitato a quelli con HFpEF. Una revisione sistematica Cochrane dei dati di 37 studi che studiano i trattamenti per l'HFpEF ha suggerito che mancano anche prove a sostegno dell'uso di ACE-inibitori, ARB o ARNI in pazienti con HFpEF in questo momento e che la terapia farmacologica fondamentale per l'HFpEF rimane ancora il trattamento di comorbilità come l'ipertensione o altri fattori scatenanti dello scompenso. I pazienti che presentano sintomi di insufficienza cardiaca di classe NYHA II o III e sono ancora sintomatici nonostante la dose massima tollerata di un ACE-inibitore o del solo ARB, possono essere presi in considerazione per la doppia terapia con sacubitril/valsartan per ridurre il rischio di mortalità correlata a malattie cardiovascolari e per tutte le cause . Finora sono stati osservati benefici in termini di mortalità solo in soggetti con FEVS inferiore al 35%.
Il passaggio di 100 persone da un ACE inibitore o antagonista del recettore dell'angiotensina II a sacubitril/valsartan per 2,3 anni eviterebbe tre decessi, cinque ricoveri per insufficienza cardiaca e undici ricoveri complessivi.
Effetti collaterali
Gli effetti avversi comuni [>1%] includono iperkaliemia [elevati livelli di potassio nel sangue, un noto effetto collaterale di Valsartan], ipotensione [bassa pressione sanguigna, comune nei vasodilatatori e nei riduttori di volume del fluido extracellulare], una tosse secca persistente e insufficienza renale [ ridotta funzionalità renale].
L'angioedema, una reazione rara ma più grave, può verificarsi in alcuni pazienti [<1%] e comporta gonfiore del viso e delle labbra. L'angioedema è più comune nei pazienti di razza nera. Sacubitril/Valsartan non deve essere assunto entro 36 ore da un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina per ridurre il rischio di sviluppare angioedema.
Il profilo degli effetti collaterali negli studi su sacubitril/valsartan rispetto a valsartan da solo o enalapril [un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina] è molto simile, con l'incidenza di ipotensione leggermente più alta in sacubitril/valsartan, il rischio comparabile per l'angioedema e la possibilità di iperkaliemia , insufficienza renale e tosse leggermente inferiore.
Sacubitril/valsartan è controindicato in gravidanza perché contiene valsartan, un rischio noto di difetti alla nascita.
Farmacologia
Valsartan blocca il recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (AT 1 ). Questo recettore si trova sia sulle cellule muscolari lisce vascolari, sia sulle cellule della zona glomerulosa della ghiandola surrenale, responsabili della secrezione di aldosterone . In assenza di blocco AT 1 , l'angiotensina provoca sia la vasocostrizione diretta che la secrezione surrenalica di aldosterone, l'aldosterone quindi agisce sulle cellule tubulari distali del rene per promuovere il riassorbimento di sodio che espande il volume del liquido extracellulare (ECF). Blocco di (AT 1 ) provoca quindi la dilatazione dei vasi sanguigni e la riduzione del volume del ECF.
Sacubitril è un profarmaco che viene attivato a sacubitrilat (LBQ657) da de- etilazione tramite esterasi . Sacubitrilat inibisce l'enzima neprilisina , un'endopeptidasi neutra che degrada i peptidi vasoattivi , inclusi i peptidi natriuretici , la bradichinina e l' adrenomedullina . Pertanto, il sacubitril aumenta i livelli di questi peptidi, causando la dilatazione dei vasi sanguigni e la riduzione del volume dell'ECF tramite l'escrezione di sodio.
Nonostante queste azioni, è stato riscontrato che gli inibitori della neprilisina hanno un'efficacia limitata nel trattamento dell'ipertensione e dell'insufficienza cardiaca se assunti da soli. Ciò è attribuito a una riduzione della degradazione enzimatica dell'angiotensina II mediante la riduzione dell'attività della neprilisina, che si traduce in un aumento dei livelli sistemici di angiotensina II e nella negazione degli effetti positivi di questa famiglia di farmaci nel trattamento delle malattie cardiovascolari. Il trattamento combinato con un inibitore della neprilisina e un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) si è dimostrato efficace nel ridurre i livelli di angiotensina II e ha dimostrato una superiorità nell'abbassare la pressione sanguigna rispetto alla sola inibizione dell'ACE. Tuttavia, a causa di un aumento delle bradichinine dovute all'inibizione sia dell'ACE che della neprilisina, si è verificato un aumento di tre volte del rischio relativo di angioedema rispetto alla sola inibizione dell'ACE dopo questo trattamento di associazione. La combinazione di un inibitore della neprilisina con un bloccante del recettore dell'angiotensina invece dell'ACE inibitore ha dimostrato di avere un rischio comparabile di angioedema, dimostrando anche la superiorità nel trattamento dell'insufficienza cardiaca moderata-grave rispetto al trattamento con ACE inibitore.
La neprilisina ha anche un ruolo nella rimozione della proteina beta amiloide dal liquido cerebrospinale e la sua inibizione da parte del sacubitril ha mostrato livelli aumentati di AB 1-38 in soggetti sani (Entresto 194/206 per due settimane). Si ritiene che l'amiloide-beta contribuisca allo sviluppo della malattia di Alzheimer e vi sono preoccupazioni sul fatto che il sacubitril possa promuovere lo sviluppo della malattia di Alzheimer.
Chimica
Sacubitril/valsartan è sacubitril e valsartan co-cristallizzati, in un rapporto molare uno a uno . Un complesso sacubitril/valsartan è costituito da sei anioni sacubitril , sei dianioni valsartan, 18 cationi di sodio e 15 molecole di acqua, risultanti nella formula molecolare C 288 H 330 N 36 Na 18 O 48 · 15 H 2 O e una massa molecolare di 5748,03 g/mol.
La sostanza è una polvere bianca costituita da sottili lamelle esagonali. È stabile sia in forma solida che in soluzione acquosa (acqua) con un pH compreso tra 5 e 7 e ha un punto di fusione di circa 138 ° C (280 ° F).
Storia
Durante il suo sviluppo da parte di Novartis, Entresto era conosciuto come LCZ696. È stato approvato nell'ambito del processo di revisione prioritaria della FDA il 7 luglio 2015. È stato approvato anche in Europa nel 2015.
Società e cultura
Progettazione di prova
C'è stata una controversia sullo studio PARADIGM-HF, lo studio di Fase III sulla base del quale il farmaco è stato approvato dalla FDA. Ad esempio, sia Richard Lehman, un medico che scrive una revisione settimanale di articoli medici chiave per il blog BMJ, sia un rapporto del dicembre 2015, dell'Institute for Clinical and Economic Review (ICER), hanno scoperto che il rapporto rischio-beneficio non era adeguatamente determinato perché il disegno della sperimentazione clinica era troppo artificiale e non rifletteva le persone con insufficienza cardiaca che i medici di solito incontrano. Nel 2019, gli studi PIONEER-HF e PARAGON-HF hanno studiato l'effetto di sacubitril/valsartan rispettivamente in 800 pazienti recentemente ricoverati con insufficienza cardiaca grave e in 4800 pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca meno gravi. Il farmaco ha costantemente dimostrato livelli di sicurezza simili, con tassi più elevati di pressione sanguigna molto bassa, rispetto ai trattamenti attuali in tutti e tre gli studi in una varietà di pazienti, tuttavia ha mostrato efficacia solo in quelli con insufficienza cardiaca più avanzata. Nel dicembre 2015, Steven Nissen e altri leader di pensiero in cardiologia hanno affermato che l'approvazione di sacubitril/valsartan ha avuto il maggiore impatto sulla pratica clinica in cardiologia nel 2015 e Nissen ha definito il farmaco "un approccio davvero rivoluzionario".
Una revisione del 2015 ha affermato che sacubitril/valsartan rappresenta "un avanzamento nel trattamento cronico dello scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta" ma che il successo clinico diffuso con il farmaco richiederà la cura di usarlo in pazienti appropriati, in particolare quelli con caratteristiche simili a quelle nella popolazione degli studi clinici. Un'altra revisione del 2015 ha definito "sorprendenti" le riduzioni della mortalità e dei ricoveri ospedalieri conferiti da sacubitril/valsartan, ma ha osservato che i suoi effetti nelle persone con insufficienza cardiaca con ipertensione, diabete, malattia renale cronica e anziani dovevano essere valutati ulteriormente.
Economia
Il costo all'ingrosso per il Servizio sanitario nazionale (NHS) nel Regno Unito è di circa 1.200 GBP a persona all'anno a partire dal 2017. Il costo all'ingrosso negli Stati Uniti è di 4.560 USD all'anno a partire dal 2015. Farmaci generici di classe simile senza sacubitril, come il valsartan da solo, costa circa 48 dollari l' anno. Un'analisi finanziata dal settore ha rilevato un costo di 45.017 USD per anno di vita aggiustato per la qualità (QALY).
Ricerca
Lo studio PARADIGM-HF (di cui Milton Packer è stato uno dei principali ricercatori) ha confrontato il trattamento con sacubitril/valsartan con il trattamento con enalapril . Le persone con insufficienza cardiaca e ridotta FEVS (10.513) sono state trattate in sequenza a breve termine con enalapril e poi con sacubitril/valsartan. Quelli che erano in grado di tollerare entrambi i regimi (8442, 80%) sono stati assegnati in modo casuale al trattamento a lungo termine con enalapril o sacubitril/valsartan. I partecipanti erano principalmente bianchi (66%), maschi (78%), di mezza età (mediana 63,8 +/- 11 anni) con insufficienza cardiaca in stadio NYHA II (71,6%) o stadio III (23,1%).
Lo studio è stato interrotto precocemente dopo che un'analisi ad interim prespecificata ha rivelato una riduzione dell'endpoint primario di morte cardiovascolare o insufficienza cardiaca nel gruppo sacubitril/valsartan rispetto a quelli trattati con enalapril. Prese singolarmente, le riduzioni della morte cardiovascolare e dei ricoveri per insufficienza cardiaca hanno mantenuto una significatività statistica. Rispetto all'enalapril, sacubitril/valsartan ha fornito riduzioni di
- l'endpoint composito di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (incidenza 21,8% vs 26,5%)
- morte cardiovascolare (incidenza 13,3% vs 16,5%)
- primo ricovero per peggioramento dello scompenso cardiaco (incidenza 12,8% vs 15,6%), e
- mortalità per tutte le cause (incidenza 17,0% vs 19,8%)
I limiti dello studio includono la scarsa esperienza con l'inizio della terapia in pazienti ospedalizzati e in quelli con sintomi di insufficienza cardiaca di classe IV NYHA. Inoltre, lo studio ha confrontato una dose massima di valsartan (più sacubitril) con una dose sub-massimale di enalapril, e quindi non era direttamente confrontabile con l'attuale standard di riferimento dell'uso di ACE-inibitori nell'insufficienza cardiaca, diminuendo la validità dei risultati dello studio.
Riferimenti
Ulteriori letture
- AusPAR per il complesso sacubitril/valsartan (PDF) (Report). Amministrazione dei beni terapeutici (TGA). settembre 2016.
link esterno
- "Miscela di sacubitril con valsartan" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.