Malattia di von Hippel-Lindau - Von Hippel–Lindau disease

Malattia di von Hippel-Lindau
Altri nomi Angiomatosi retinica cerebellare familiare
Hippel Lindau.gif
Distribuzione tipica degli emangioblastomi nella malattia di Von Hippel-Lindau
Specialità Genetica medica , neurologia Modificalo su Wikidata

La malattia di Von Hippel-Lindau ( VHL ), nota anche come sindrome di Von Hippel-Lindau , è una rara malattia genetica con coinvolgimento multisistemico. È caratterizzata da cisti viscerali e tumori benigni con potenziale per una successiva trasformazione maligna. È un tipo di facomatosi che deriva da una mutazione nel gene oncosoppressore di Von Hippel-Lindau sul cromosoma 3p 25.3.

segni e sintomi

Fotografia con lampada a fessura che mostra il distacco di retina nella malattia di Von Hippel-Lindau

Segni e sintomi associati alla malattia VHL includono mal di testa, problemi di equilibrio e deambulazione, vertigini, debolezza degli arti, problemi alla vista e ipertensione. Le condizioni associate alla malattia VHL includono angiomatosi , emangioblastomi , feocromocitoma , carcinoma a cellule renali , cisti pancreatiche ( cistoadenoma sieroso pancreatico ), tumore del sacco endolinfatico e cistoadenomi papillari bilaterali dell'epididimo (uomini) o del legamento largo dell'utero (donne). L'angiomatosi si verifica nel 37,2% dei pazienti che presentano la malattia VHL e di solito si verifica nella retina. Di conseguenza, la perdita della vista è molto comune. Tuttavia, altri organi possono essere colpiti: ictus, infarti e malattie cardiovascolari sono sintomi aggiuntivi comuni. Circa il 40% della malattia VHL si presenta con emangioblastomi del SNC e sono presenti in circa il 60-80%. Gli emangioblastomi spinali si trovano nel 13-59% della malattia VHL e sono specifici perché l'80% si trova nella malattia VHL. Sebbene tutti questi tumori siano comuni nella malattia VHL, circa la metà dei casi presenta un solo tipo di tumore.

patogenesi

La malattia è causata da mutazioni del gene oncosoppressore Von Hippel-Lindau (VHL) sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25-26). Ci sono oltre 1500 mutazioni germinali e mutazioni somatiche trovate nella malattia VHL.

La malattia di Von Hippel-Lindau è ereditata con modalità autosomica dominante .

Ogni cellula del corpo ha 2 copie di ogni gene (tranne quelle che si trovano nei cromosomi sessuali, X e Y). Nella malattia VHL, una copia del gene VHL ha una mutazione e produce una proteina VHL difettosa (pVHL). Tuttavia, la seconda copia produce ancora una proteina funzionale. La condizione è ereditata in maniera autosomica dominante: una copia del gene difettoso è sufficiente per aumentare il rischio di sviluppare tumori.

Circa il 20% dei casi di malattia VHL si riscontra in individui senza una storia familiare, note come mutazioni de novo . Una mutazione ereditaria del gene VHL è responsabile del restante 80 percento dei casi.

Il 30-40% delle mutazioni nel gene VHL è costituito da mutazioni di delezione di 50-250 kb che rimuovono parte del gene o l'intero gene e le regioni fiancheggianti del DNA. Il restante 60-70% della malattia VHL è causato dal troncamento del pVHL da mutazioni nonsenso , mutazioni indel o mutazioni del sito di splicing .

proteine ​​VHL

La regolazione di HIF1α da pVHL. A normali livelli di ossigeno, HIF1α lega pVHL attraverso 2 residui di prolina idrossilata ed è poliubiquitinato da pVHL. Questo porta alla sua degradazione attraverso il proteasoma. Durante l'ipossia, i residui di prolina non sono idrossilati e il pVHL non può legarsi. HIF1α provoca la trascrizione dei geni che contengono l'elemento di risposta all'ipossia. Nella malattia VHL, le mutazioni genetiche causano alterazioni alla proteina pVHL, solitamente al sito di legame HIF1α.

La proteina VHL (pVHL) è coinvolta nella regolazione di una proteina nota come fattore inducibile dall'ipossia 1α (HIF1α). Questa è una subunità di un fattore di trascrizione eterodimerico che a normali livelli di ossigeno cellulare è altamente regolato. In condizioni fisiologiche normali, pVHL riconosce e si lega a HIF1α solo quando è presente ossigeno a causa dell'idrossilazione post-traduzionale di 2 residui di prolina all'interno della proteina HIF1α. pVHL è una ligasi E3 che ubiquitina HIF1α e ne provoca la degradazione da parte del proteasoma . In condizioni di basso contenuto di ossigeno o nei casi di malattia VHL in cui il gene VHL è mutato, pVHL non si lega a HIF1α. Ciò consente alla subunità di dimerizzarsi con HIF1β e attivare la trascrizione di numerosi geni, tra cui il fattore di crescita endoteliale vascolare , il fattore di crescita B derivato dalle piastrine , l' eritropoietina e i geni coinvolti nell'assorbimento e nel metabolismo del glucosio. Una nuova mutazione missenso nei geni VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G che porta alle seguenti variazioni p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu nella proteina hanno contribuito al carcinoma renale a cellule chiare.

Diagnosi

L'individuazione di tumori specifici della malattia VHL è importante nella diagnosi della malattia. In individui con una storia familiare di malattia VHL, un emangioblastoma, feocromocitoma o carcinoma a cellule renali può essere sufficiente per fare una diagnosi. Poiché tutti i tumori associati alla malattia VHL possono essere trovati sporadicamente, è necessario identificare almeno due tumori per diagnosticare la malattia VHL in una persona senza una storia familiare.

La diagnosi genetica è utile anche nella diagnosi della malattia VHL. Nella malattia VHL ereditaria, tecniche come il Southern blot e il sequenziamento genico possono essere utilizzate per analizzare il DNA e identificare le mutazioni. Questi test possono essere utilizzati per lo screening dei familiari di coloro che sono affetti da malattia VHL; casi de novo che producono mosaicismo genetico sono più difficili da rilevare perché non si trovano mutazioni nei globuli bianchi utilizzati per l'analisi genetica.

Classificazione

La malattia VHL può essere suddivisa in base alle manifestazioni cliniche, sebbene questi gruppi siano spesso correlati ad alcuni tipi di mutazioni presenti nel gene VHL.

Trattamento

Il riconoscimento e il trattamento precoci di manifestazioni specifiche del VHL possono ridurre sostanzialmente le complicanze e migliorare la qualità della vita. Per questo motivo, gli individui con malattia VHL vengono solitamente sottoposti a screening di routine per angiomi retinici, emangioblastomi del SNC, carcinomi renali a cellule chiare e feocromocitomi. Gli emangioblastomi del SNC vengono solitamente rimossi chirurgicamente se sono sintomatici. La fotocoagulazione e la crioterapia sono solitamente utilizzate per il trattamento degli angiomi retinici sintomatici, sebbene anche i trattamenti anti-angiogenici possano essere un'opzione. I tumori renali possono essere rimossi mediante una nefrectomia parziale o altre tecniche come l'ablazione con radiofrequenza .

Belzutifan è un farmaco in fase di studio per il trattamento del carcinoma a cellule renali associato alla malattia di von Hippel-Lindau .

Epidemiologia

La malattia VHL ha un'incidenza di una su 36.000 nascite. C'è oltre il 90% di penetranza all'età di 65 anni. L'età alla diagnosi varia dall'infanzia all'età di 60-70 anni, con un'età media del paziente alla diagnosi clinica di 26 anni.

Storia

La descrizione originale della malattia di Von Hippel

L'oftalmologo tedesco Eugen von Hippel descrisse per la prima volta gli angiomi negli occhi nel 1904. Arvid Lindau descrisse gli angiomi del cervelletto e della colonna vertebrale nel 1927. Il termine malattia di Von Hippel-Lindau fu usato per la prima volta nel 1936; tuttavia, il suo uso è diventato comune solo negli anni '70.

Casi notevoli

Si presume che alcuni discendenti della famiglia McCoy (coinvolti nella faida Hatfield-McCoy di Appalachia , USA) abbiano VHL. In un articolo apparso sull'Associated Press, è stato ipotizzato da un endocrinologo della Vanderbilt University che l'ostilità alla base della faida Hatfield-McCoy potrebbe essere stata in parte dovuta alle conseguenze della malattia di Von Hippel-Lindau. L'articolo suggerisce che la famiglia McCoy fosse predisposta al cattivo umore perché molti di loro avevano un feocromocitoma che produceva un eccesso di adrenalina e una tendenza agli animi esplosivi.

Nomenclatura

Altri nomi non comuni sono: angiomatosi retinica, angiomatosi cerebello-retinica familiare, emangioblastomatosi cerebello-retinica, malattia di Hippel, sindrome di Hippel-Lindau, HLS, VHL, malattia di Lindau o angiomatosi retinocerebellare.

Guarda anche

Riferimenti

link esterno

Classificazione
Risorse esterne