Effetto Warburg (oncologia) - Warburg effect (oncology)
In oncologia, l' effetto Warburg ( / v ɑːr b ʊər ɡ / ) è una forma di modificata metabolismo cellulare trovato nel cancro cellule, che tendono a favorire una fermentazione specializzata sulla respirazione aerobica percorso che la maggior parte delle altre cellule del corpo preferiscono. Questa osservazione è stata pubblicata per la prima volta da Otto Heinrich Warburg , insignito del Premio Nobel per la fisiologia nel 1931 per la sua "scoperta della natura e della modalità di azione dell'enzima respiratorio".
Nella fermentazione , l'ultimo prodotto della glicolisi, il piruvato, viene convertito in lattato ( fermentazione lattica ) o etanolo ( fermentazione alcolica ). Sebbene la fermentazione non produca adenosina trifosfato (ATP) ad alto rendimento rispetto al ciclo dell'acido citrico e alla fosforilazione ossidativa della respirazione aerobica, consente alle cellule in proliferazione di convertire in modo più efficiente nutrienti come glucosio e glutammina in biomassa , evitando l' ossidazione catabolica non necessaria di tali nutrienti in anidride carbonica , preservando i legami carbonio-carbonio e promuovendo l' anabolismo .
La ricerca di Warburg
Intorno agli anni '20, Otto Heinrich Warburg e il suo gruppo conclusero che la privazione di glucosio e ossigeno nelle cellule tumorali porta alla mancanza di energia con conseguente morte cellulare. Il biochimico Herbert Grace Crabtree ha ulteriormente esteso la ricerca di Warburg scoprendo influenze ambientali o genetiche. Crabtree ha osservato che il lievito, Saccharomyces cerevisiae , preferisce la fermentazione che porta alla produzione di etanolo rispetto alla respirazione aerobica, in condizioni aerobiche e in presenza di un'elevata concentrazione di glucosio- effetto Crabtree . Warburg osservò un fenomeno simile nei tumori - le cellule cancerose tendono ad utilizzare la fermentazione per ottenere energia anche in condizioni aerobiche - coniando il termine " glicolisi aerobica ". Il fenomeno fu in seguito chiamato effetto Warburg dal suo scopritore. Warburg ha ipotizzato che i mitocondri disfunzionali possano essere la causa del più alto tasso di glicolisi osservato nelle cellule tumorali, nonché una causa predominante dello sviluppo del cancro.
Base
Le cellule normali producono energia principalmente attraverso la glicolisi seguita dal ciclo mitocondriale dell'acido citrico e dalla fosforilazione ossidativa . Tuttavia, la maggior parte delle cellule cancerose produce la propria energia principalmente attraverso un alto tasso di glicolisi seguito dalla fermentazione dell'acido lattico anche in presenza di abbondante ossigeno. La "glicolisi anaerobica" è meno efficiente della fosforilazione ossidativa in termini di produzione di adenosina trifosfato , ma porta all'aumento della generazione di metaboliti aggiuntivi che possono avvantaggiare in particolare le cellule in proliferazione.
L'effetto Warburg è stato molto studiato, ma la sua natura precisa rimane poco chiara, il che ostacola l'inizio di qualsiasi lavoro che esplori il suo potenziale terapeutico.
Diagnosticamente l'effetto Warburg è la base per la scansione PET in cui un analogo del glucosio radioattivo iniettato viene rilevato a concentrazioni più elevate nei tumori maligni rispetto ad altri tessuti.
Otto Warburg ha postulato che questo cambiamento nel metabolismo sia la causa fondamentale del cancro, un'affermazione ora nota come ipotesi di Warburg . Oggi si ritiene che le mutazioni negli oncogeni e nei geni oncosoppressori siano responsabili della trasformazione maligna e l'effetto Warburg è considerato il risultato di queste mutazioni piuttosto che una causa.
Forze motrici
Ipotesi precedenti come l' ipotesi Warburg suggeriscono che l'effetto Warburg potrebbe essere semplicemente una conseguenza del danno ai mitocondri nel cancro. Potrebbe anche essere un adattamento ad ambienti a basso contenuto di ossigeno all'interno dei tumori, o il risultato di geni del cancro che chiudono i mitocondri, che sono coinvolti nel programma di apoptosi delle cellule che uccide le cellule tumorali.
La fermentazione favorisce la proliferazione cellulare
Poiché la glicolisi fornisce la maggior parte degli elementi costitutivi necessari per la proliferazione cellulare, è stato proposto che sia le cellule cancerose che le normali cellule proliferanti debbano attivare la glicolisi, nonostante la presenza di ossigeno, per proliferare. La produzione inefficiente di ATP è un problema solo quando i nutrienti sono scarsi, ma la glicolisi aerobica è favorita quando i nutrienti sono abbondanti. La glicolisi anaerobica favorisce l' anabolismo ed evita di ossidare i preziosi legami carbonio-carbonio in anidride carbonica . Al contrario, la fosforilazione ossidativa è associata al metabolismo della fame ed è favorita quando i nutrienti sono scarsi e le cellule devono massimizzare l'estrazione di energia libera per sopravvivere.
L'evidenza attribuisce alcuni degli alti tassi glicolitici anaerobici a una forma sovraespressa di esochinasi legata ai mitocondri responsabile della guida dell'elevata attività glicolitica. Nel cancro del rene , questo effetto potrebbe essere dovuto alla presenza di mutazioni nel gene oncosoppressore von Hippel-Lindau che sovraregolano gli enzimi glicolitici, inclusa l'isoforma di giunzione M2 della piruvato chinasi. La mutazione TP53 colpisce il metabolismo energetico e aumenta la glicolisi nel cancro al seno.
L'effetto Warburg è associato all'assorbimento e all'utilizzo del glucosio, poiché questo si lega al modo in cui l'attività mitocondriale è regolata. La preoccupazione risiede meno nel danno mitocondriale e più nel cambiamento di attività. D'altra parte, le cellule tumorali mostrano un aumento dei tassi di glicolisi che può essere spiegato con il danno mitocondriale.
Obiettivi molecolari
A partire dal 2013, gli scienziati stavano studiando la possibilità di valore terapeutico presentato dall'effetto Warburg. L'aumento dell'assorbimento di nutrienti da parte delle cellule tumorali è stato considerato come un possibile obiettivo terapeutico sfruttando uno strumento critico di proliferazione nel cancro, ma non è chiaro se ciò possa portare allo sviluppo di farmaci che hanno benefici terapeutici. Sono state sviluppate molte sostanze che inibiscono la glicolisi e quindi hanno un potenziale come agenti antitumorali, tra cui SB-204990, 2 -desossi -D-glucosio (2DG), 3-bromopiruvato (3-BrPA, acido bromopiruvico o bromopiruvato), 3-bromo -2-ossopropionato-1-propil estere (3-BrOP), 5-tioglucosio e acido dicloroacetico (DCA).
Uno studio clinico per 2-DG [2008] ha mostrato un lento accumulo ed è stato terminato. Non ci sono ancora prove [2012] a sostegno dell'uso del DCA per il trattamento del cancro.
L'acido alfa-ciano-4-idrossicinnamico (ACCA;CHC), un inibitore di piccole molecole dei trasportatori monocarbossilati (MCT, che prevengono l'accumulo di acido lattico nei tumori) è stato utilizzato con successo come bersaglio metabolico nella ricerca preclinica sui tumori cerebrali. Inibitori MCT ad alta affinità sono stati sviluppati e sono attualmente in fase di sperimentazione clinica da parte di Astra-Zeneca.
L'acido dicloroacetico (DCA), una piccola molecola inibitore della piruvato deidrogenasi chinasi mitocondriale , "sottoregola" la glicolisi in vitro e in vivo . I ricercatori dell'Università dell'Alberta hanno teorizzato nel 2007 che la DCA potrebbe avere benefici terapeutici contro molti tipi di cancro.
La piruvato deidrogenasi catalizza la fase limitante della velocità nell'ossidazione aerobica del glucosio e del piruvato e collega la glicolisi al ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA). DCA agisce come un analogo strutturale del piruvato e attiva il complesso della piruvato deidrogenasi (PDC) per inibire le chinasi della piruvato deidrogenasi, per mantenere il complesso nella sua forma non fosforilata. Il DCA riduce l'espressione delle chinasi, prevenendo l'inattivazione del PDC, consentendo la conversione del piruvato in acetil-CoA piuttosto che in lattato attraverso la respirazione anaerobica, permettendo così la continuazione della respirazione cellulare . Attraverso questo meccanismo d'azione, il DCA lavora per contrastare l'aumentata produzione di lattato esibita dalle cellule tumorali consentendo al ciclo TCA di metabolizzarlo mediante fosforilazione ossidativa . Il DCA non è stato ancora valutato come unico trattamento per il cancro, poiché la ricerca sull'attività clinica del farmaco è ancora in corso, ma si è dimostrato efficace se utilizzato con altri trattamenti contro il cancro. La neurotossicità e la farmacocinetica del farmaco devono ancora essere monitorate ma se le sue valutazioni saranno soddisfacenti potrebbe essere molto utile in quanto è una piccola molecola poco costosa.
Lewis C. Cantley e colleghi hanno scoperto che il tumore M2-PK , una forma dell'enzima piruvato chinasi , promuove l'effetto Warburg. Il tumore M2-PK è prodotto in tutte le cellule che si dividono rapidamente ed è responsabile della capacità delle cellule tumorali di consumare glucosio a un ritmo accelerato; costringendo le cellule a passare alla forma alternativa della piruvato chinasi inibendo la produzione del tumore M2-PK, la loro crescita è stata frenata. I ricercatori hanno riconosciuto il fatto che l'esatta chimica del metabolismo del glucosio poteva variare tra le diverse forme di cancro; tuttavia, PKM2 è stato identificato in tutte le cellule tumorali che avevano testato. Questa forma enzimatica non si trova di solito nel tessuto quiescente, sebbene sia apparentemente necessaria quando le cellule hanno bisogno di moltiplicarsi rapidamente, ad esempio, nella guarigione delle ferite o nell'emopoiesi .
Modelli alternativi
Effetto Warburg inverso
Un modello chiamato "effetto Warburg inverso" descrive le cellule che producono energia per glicolisi, ma che non sono cellule tumorali, ma fibroblasti stromali . In questo scenario, lo stroma viene corrotto dalle cellule cancerose e si trasforma in fabbriche per la sintesi di nutrienti ricchi di energia. Le cellule quindi prendono questi nutrienti ricchi di energia e li usano per il ciclo TCA che viene utilizzato per la fosforilazione ossidativa. Ciò si traduce in un ambiente ricco di energia che consente la replicazione delle cellule tumorali. Ciò supporta ancora l'osservazione originale di Warburg secondo cui i tumori mostrano una tendenza a creare energia attraverso la glicolisi anaerobica.
Effetto Warburg inverso
Un altro modello è stato descritto nelle cellule tumorali in un modello di obesità chiamato inversione dell'effetto Warburg . Mentre nel modello inverso lo stroma del microambiente produce nutrienti ricchi di energia, in un contesto di obesità questi nutrienti esistono già nel flusso sanguigno e nel fluido extracellulare (ECF). In questo modo, i nutrienti altamente energetici entrano direttamente nel TCA e successivamente nella fosforilazione ossidativa, mentre il lattato e gli amminoacidi glicogeni prendono la strada opposta a quella proposta da Warburg, che è la produzione di glucosio attraverso il consumo di lattato.
Metabolismo del cancro ed epigenetica
L'utilizzo dei nutrienti è drasticamente alterato quando le cellule ricevono segnali di proliferazione. I cambiamenti metabolici caratteristici consentono alle cellule di soddisfare le grandi richieste biosintetiche associate alla crescita e alla divisione cellulare. I cambiamenti negli enzimi glicolitici limitanti la velocità reindirizzano il metabolismo per supportare la crescita e la proliferazione. La riprogrammazione metabolica nel cancro è in gran parte dovuta all'attivazione oncogenica delle vie di trasduzione del segnale e dei fattori di trascrizione. Sebbene meno conosciuti, i meccanismi epigenetici contribuiscono anche alla regolazione dell'espressione genica metabolica nel cancro. Reciprocamente, l'accumulo di prove suggerisce che le alterazioni metaboliche possono influenzare l'epigenoma. Comprendere la relazione tra metabolismo ed epigenetica nelle cellule tumorali può aprire nuove strade per strategie antitumorali.
Effetto Warburg in cellule non cancerose
È necessario un rapido aumento del metabolismo durante l'attivazione dei linfociti T, che risiedono nel sangue periferico contenente concentrazioni stabili di glucosio. Poiché il glucosio è abbondante, le cellule T sono in grado di passare a un rapido utilizzo del glucosio utilizzando il corecettore CD28 . Questa segnalazione CD3/CD28 è parallela alla segnalazione dell'insulina , poiché entrambi portano a una maggiore espressione del trasportatore del glucosio 1 ( Glut-1 ) sulla superficie cellulare tramite l'attivazione della chinasi Akt . La trasduzione del segnale CD28 non solo porta a un maggiore assorbimento del glucosio, ma anche a un aumento del tasso di glicolisi. La maggior parte del glucosio assorbito dai linfociti T attivati viene metabolizzato in lattato e scaricato fuori dalle cellule. Poiché i linfociti T attivati mostrano un maggiore assorbimento di glucosio e preferiscono la glicolisi alla fosforilazione ossidativa in condizioni aerobiche, ciò suggerirebbe che il metabolismo di Warburg è un fenomeno fisiologico che non è esclusivo delle cellule tumorali.