Zidovudina - Zidovudine
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| Dati clinici | |
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| Nomi commerciali | Retrovir, altri |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a687007 |
| Dati di licenza | |
Categoria di gravidanza |
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| Vie di somministrazione |
Per via orale , endovenosa , supposta rettale |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | Assorbimento completo, dopo metabolismo di primo passaggio disponibilità sistemica 75% (intervallo 52-75%) |
| Legame proteico | dal 30 al 38% |
| Metabolismo | Fegato |
| Eliminazione emivita | da 0,5 a 3 ore |
| Escrezione | Rene e dotto biliare |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CheBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| ligando PDB | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.152.492 
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| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 10 H 13 N 5 O 4 |
| Massa molare | 267.245 g·mol −1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
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  (che cos'è?) (verifica)
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La zidovudina ( ZDV ), nota anche come azidotimidina ( AZT ), è un farmaco antiretrovirale usato per prevenire e curare l' HIV/AIDS . È generalmente raccomandato per l'uso con altri antiretrovirali. Può essere usato per prevenire la diffusione da madre a figlio durante il parto o dopo una ferita da ago o altre potenziali esposizioni. È venduto sia da solo che insieme come lamivudina/zidovudina e abacavir/lamivudina/zidovudina . Può essere usato per bocca o per iniezione lenta in vena .
Gli effetti indesiderati comuni includono mal di testa, febbre e nausea. Gli effetti collaterali gravi includono problemi al fegato , danni muscolari e alti livelli di lattato nel sangue . È comunemente usato in gravidanza e sembra essere sicuro per il bambino. ZDV appartiene alla classe degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Funziona inibendo l' enzima trascrittasi inversa che l'HIV utilizza per produrre il DNA e quindi riduce la replicazione del virus.
La zidovudina è stata descritta per la prima volta nel 1964. È stata approvata negli Stati Uniti nel 1987 ed è stata la prima cura per l'HIV. È nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità . È disponibile come farmaco generico .
Usi medici
Trattamento dell'HIV
L'AZT viene solitamente somministrato due volte al giorno in combinazione con altre terapie antiretrovirali. Questo approccio è indicato come terapia antiretrovirale altamente attiva ( HAART ) e viene utilizzato per prevenire la probabilità di resistenza all'HIV.
Prevenzione dell'HIV
L'AZT è stato utilizzato per la profilassi post-esposizione (PEP) in combinazione con un altro farmaco antiretrovirale chiamato lamivudina . Insieme lavorano per ridurre sostanzialmente il rischio di infezione da HIV dopo la prima singola esposizione al virus. Più recentemente, l'AZT è stato sostituito da altri antiretrovirali come tenofovir per fornire PEP.
L'AZT è ora una parte principale del percorso clinico sia per la profilassi pre-esposizione che per il trattamento post-esposizione della trasmissione dell'HIV da madre a figlio durante la gravidanza, il travaglio e il parto ed è stato dimostrato che è parte integrante dei fratelli non infetti perinatali e sviluppo neonatale . Senza l'AZT, fino al 10-15% dei feti con madri infette dall'HIV si infettano a loro volta. È stato dimostrato che l'AZT riduce questo rischio fino all'8% se somministrato in un regime in tre parti dopo il concepimento, il parto e sei settimane dopo il parto. Misure precauzionali coerenti e proattive, come l'uso rigoroso di farmaci antiretrovirali, taglio cesareo , maschere per il viso, guanti di gomma resistenti, pannolini usa e getta clinicamente separati e l'evitamento del contatto con la bocca ridurranno ulteriormente la trasmissione dell'HIV da parte dei bambini fino a un minimo di 1-2%.
Dal 1994 al 1999, l'AZT è stata la principale forma di prevenzione della trasmissione dell'HIV da madre a figlio. La profilassi dell'AZT ha impedito più di 1000 morti di genitori e bambini per AIDS negli Stati Uniti. A quel tempo, negli Stati Uniti, lo standard di cura accettato per le madri sieropositive era noto come regime 076 e prevedeva cinque dosi giornaliere di AZT dal secondo trimestre in poi, oltre all'AZT somministrato per via endovenosa durante il travaglio. Poiché questo trattamento era lungo e costoso, è stato ritenuto irrealizzabile nel Sud del mondo , dove la trasmissione da madre a figlio era un problema significativo. Alla fine degli anni '90 sono stati avviati numerosi studi che cercavano di testare l'efficacia di un regime più breve e più semplice da utilizzare nei paesi "poveri di risorse". Questo breve corso AZT era uno standard di cura inferiore e sarebbe stato considerato negligenza se provato negli Stati Uniti; tuttavia, era comunque un trattamento che avrebbe migliorato la cura e la sopravvivenza dei soggetti impoveriti.
Proprietà antibatteriche
La zidovudina ha anche proprietà antibatteriche, sebbene non venga utilizzata di routine in ambito clinico. Agisce sui batteri con un meccanismo d'azione ancora non del tutto spiegato. Risultati promettenti da studi in vitro e in vivo hanno mostrato l'efficacia dell'AZT anche contro batteri gram-negativi multiresistenti (compresi gli isolati portatori di mcr-1 e produttori di metallo-β-lattamasi), specialmente in combinazione con altri agenti attivi (ad es. colistina, tigeciclina).
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali più comuni includono nausea, vomito, reflusso acido (bruciore di stomaco), mal di testa, riduzione estetica del grasso corporeo addominale, sonno leggero e perdita di appetito. Gli effetti collaterali meno comuni includono un leggero scolorimento delle unghie delle mani e dei piedi, elevazione dell'umore, formicolio occasionale o intorpidimento transitorio delle mani o dei piedi e lieve scolorimento della pelle. Le reazioni allergiche sono rare.
La terapia precoce a lungo termine a dosi più elevate con AZT era inizialmente associata a effetti collaterali che a volte limitavano la terapia, tra cui anemia , neutropenia , epatotossicità , cardiomiopatia e miopatia . Tutte queste condizioni sono state generalmente trovate reversibili con la riduzione dei dosaggi di AZT. Sono state attribuite a diverse possibili cause, tra cui l'esaurimento transitorio del DNA mitocondriale , la sensibilità della γ-DNA polimerasi in alcuni mitocondri cellulari , l'esaurimento della timidina trifosfato , lo stress ossidativo , la riduzione della L - carnitina intracellulare o l' apoptosi delle cellule muscolari. L'anemia dovuta all'AZT è stata trattata con successo utilizzando l' eritropoetina per stimolare la produzione di globuli rossi . I farmaci che inibiscono la glucuronidazione epatica , come l' indometacina , il nordazepam , l'acido acetilsalicilico (aspirina) e il trimetoprim hanno ridotto il tasso di eliminazione e aumentato la forza terapeutica del farmaco. Oggi gli effetti collaterali sono molto meno comuni con l'uso di dosi più basse di AZT. Secondo IARC, negli animali da esperimento vi sono prove sufficienti della cancerogenicità della zidovudina; è possibilmente cancerogeno per l'uomo ( Gruppo 2B ).
Resistenza virale
Anche alle dosi più elevate che possono essere tollerate nei pazienti, l'AZT non è abbastanza potente da prevenire tutta la replicazione dell'HIV e può solo rallentare la replicazione del virus e la progressione della malattia. Il trattamento prolungato con AZT può portare allo sviluppo di resistenza all'AZT da parte dell'HIV mediante mutazione della sua trascrittasi inversa . Per rallentare lo sviluppo della resistenza, i medici generalmente raccomandano che l'AZT venga somministrato in combinazione con un altro inibitore della trascrittasi inversa e un antiretrovirale di un altro gruppo, come un inibitore della proteasi , un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o un inibitore dell'integrasi ; questo tipo di terapia è noto come HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy).
Meccanismo di azione
L'AZT è un analogo della timidina . L'AZT agisce inibendo selettivamente la trascrittasi inversa dell'HIV , l' enzima che il virus usa per creare una copia del DNA del suo RNA . La trascrizione inversa è necessaria per la produzione del DNA a doppio filamento dell'HIV , che sarebbe successivamente integrato nel materiale genetico della cellula infetta (dove viene chiamato provirus ).
Gli enzimi cellulari convertono l'AZT nell'efficace forma 5'-trifosfato. Gli studi hanno dimostrato che la cessazione delle catene di DNA che formano l'HIV è il fattore specifico dell'effetto inibitorio.
A dosi molto elevate, la forma trifosfato dell'AZT può anche inibire la DNA polimerasi utilizzata dalle cellule umane per subire la divisione cellulare , ma indipendentemente dal dosaggio l'AZT ha un'affinità circa 100 volte maggiore per la trascrittasi inversa dell'HIV. È stato suggerito che la selettività sia dovuta alla capacità della cellula di riparare rapidamente la propria catena di DNA se viene interrotta dall'AZT durante la sua formazione, mentre il virus HIV manca di tale capacità. Quindi l'AZT inibisce la replicazione dell'HIV senza influenzare la funzione delle cellule non infette. A dosaggi sufficientemente elevati, l'AZT inizia a inibire la DNA polimerasi cellulare utilizzata dai mitocondri per replicarsi, spiegando i suoi effetti potenzialmente tossici ma reversibili sui muscoli cardiaci e scheletrici , causando la miosite .
Chimica
L'AZT si cristallizza in una struttura di sale monoclina nucleata asimmetrica , formando una rete di dimeri accoppiati a base di legami idrogeno-azoto-ossigeno; la sua sovrastruttura reticolare cristallizzata multiscala e la polarità del legame elettrostatico del gruppo di testa del tensioattivo è stata segnalata nel 1987 e nel 1988.
Storia
Ricerca iniziale sul cancro
Negli anni '60, la teoria secondo cui la maggior parte dei tumori fosse causata da retrovirus ambientali ottenne supporto e finanziamenti clinici. Di recente si era saputo, grazie al lavoro dei premi Nobel Howard Temin e David Baltimore , che quasi tutti i tumori aviari erano causati da retrovirus degli uccelli, ma i corrispondenti retrovirus umani non erano ancora stati trovati.
Parallelamente, è stato dimostrato che altri composti che hanno bloccato con successo la sintesi degli acidi nucleici sono agenti sia antibatterici, antivirali e antitumorali, il lavoro principale svolto presso il laboratorio dei premi Nobel George Hitchings e Gertrude Elion , che ha portato allo sviluppo di l'agente antitumorale 6-mercaptopurina .
Jerome Horwitz del Barbara Ann Karmanos Cancer Institute e della Wayne State University School of Medicine ha sintetizzato per la prima volta l'AZT nel 1964 con una sovvenzione del National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti . Lo sviluppo è stato accantonato dopo che si è dimostrato biologicamente inerte nei topi. Nel 1974, Wolfram Ostertag del Max Planck Institute for Experimental Medicine di Göttingen , in Germania , ha riferito che l'AZT ha preso di mira specificamente il virus Friend (ceppo di virus della leucemia murina ).
Questo rapporto ha suscitato scarso interesse da parte di altri ricercatori poiché il virus della leucemia Friend è un retrovirus e, all'epoca, non erano note malattie umane causate da retrovirus.
Ricerca sull'HIV/AIDS
Nel 1983, i ricercatori dell'Institut Pasteur di Parigi hanno identificato il retrovirus ora noto come virus dell'immunodeficienza umana (HIV) come causa della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) negli esseri umani. Poco dopo, Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya e Robert Yarchoan del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti hanno avviato un programma per sviluppare terapie per l'HIV/AIDS. Usando una linea di cellule T CD4 + che avevano prodotto, hanno sviluppato un test per lo screening dei farmaci per la loro capacità di proteggere le cellule T CD4 + dall'essere uccise dall'HIV. Per accelerare il processo di scoperta di un farmaco, i ricercatori dell'NCI hanno cercato attivamente collaborazioni con aziende farmaceutiche che hanno accesso a librerie di composti con potenziale attività antivirale. Questo test potrebbe testare contemporaneamente sia l'effetto anti-HIV dei composti che la loro tossicità contro le cellule T infette.
Nel giugno 1984, il virologo di Burroughs-Wellcome, Marty St. Clair, organizzò un programma per scoprire farmaci con il potenziale di inibire la replicazione dell'HIV. Burroughs-Wellcome aveva esperienza in analoghi nucleosidici e malattie virali, guidati da ricercatori tra cui George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman e altri. I loro sforzi di ricerca si sono concentrati in parte sull'enzima virale trascrittasi inversa . La trascrittasi inversa è un enzima che i retrovirus, compreso l'HIV, utilizzano per replicarsi. Il test secondario è stato eseguito su cellule di topo infettate con i retrovirus Friend virus o Harvey sarcoma virus, poiché il gruppo Wellcome non disponeva di un test antivirale interno per l'HIV in quel momento e si riteneva che questi altri retrovirus rappresentassero surrogati ragionevoli. L'AZT si è rivelato un inibitore straordinariamente potente sia del virus Friend che del virus del sarcoma Harvey, e una ricerca nei registri dell'azienda ha dimostrato che aveva dimostrato una bassa tossicità quando era stato testato per la sua attività antibatterica nei ratti molti anni prima. Basandosi in parte su questi risultati, l'AZT è stato selezionato dal chimico nucleosidico Janet Rideout come uno degli 11 composti da inviare all'NCI per il test nel test antivirale dell'HIV di quell'organizzazione.
Nel febbraio 1985, gli scienziati dell'NCI scoprirono che l'AZT aveva una potente efficacia in vitro. Diversi mesi dopo, è stato avviato uno studio clinico di fase 1 sull'AZT presso l'NCI presso l'NCI e la Duke University. Nel fare questo studio di Fase I, hanno costruito sulla loro esperienza nel fare uno studio precedente, con la suramina, un altro farmaco che aveva mostrato un'efficace attività anti-HIV in laboratorio. Questa sperimentazione iniziale dell'AZT ha dimostrato che il farmaco poteva essere somministrato in sicurezza ai pazienti con HIV, che aumentava la conta dei CD4 , ripristinava l'immunità delle cellule T misurata mediante test cutanei e che mostrava una forte evidenza di efficacia clinica, come l'induzione di aumento di peso nei malati di AIDS. Ha anche mostrato che i livelli di AZT che funzionavano in vitro potevano essere iniettati nei pazienti sotto forma di siero e supposte e che il farmaco penetrava in profondità solo nel cervello infetto.
Brevetto depositato e approvazione FDA
Un rigoroso studio randomizzato in doppio cieco , controllato con placebo sull'AZT è stato successivamente condotto da Burroughs-Wellcome e ha dimostrato che l'AZT prolunga in modo sicuro la vita delle persone con HIV. Burroughs-Wellcome ha depositato un brevetto per l'AZT nel 1985. Il Comitato consultivo anti-infettivo della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha votato dieci a uno per raccomandare l'approvazione dell'AZT. La FDA ha approvato il farmaco (tramite l'allora nuovo sistema di approvazione accelerata della FDA ) per l'uso contro l'HIV, l'AIDS e il complesso correlato all'AIDS (ARC, un termine medico ormai obsoleto per la malattia pre-AIDS) il 20 marzo 1987. Il tempo tra la prima dimostrazione che l'AZT era attivo contro l'HIV in laboratorio e la sua approvazione è stato di 25 mesi, il periodo più breve di sviluppo di farmaci nella storia recente.
L'AZT è stato successivamente approvato all'unanimità per neonati e bambini nel 1990. L'AZT è stato inizialmente somministrato in dosaggi leggermente più elevati rispetto a oggi, in genere 400 mg ogni quattro ore, giorno e notte. La scarsità di alternative per il trattamento dell'HIV/AIDS a quel tempo affermava inequivocabilmente il rapporto rischio/beneficio per la salute, con inevitabili morti lente, deturpanti e dolorose per HIV che superavano l'effetto collaterale del farmaco di anemia transitoria e malessere.
Società e cultura
Nel 1991, il gruppo di difesa Public Citizen ha intentato una causa sostenendo che i brevetti non erano validi. Successivamente, anche Barr Laboratories e Novopharm Ltd. hanno impugnato il brevetto, in parte sulla base dell'affermazione che gli scienziati del NCI Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya e Robert Yarchoan avrebbero dovuto essere nominati come inventori, e queste due società hanno chiesto alla FDA di vendere l'AZT come un farmaco generico. In risposta, Burroughs Wellcome Co. ha intentato una causa contro le due società. La Corte d'Appello del Circuito Federale degli Stati Uniti si è pronunciata nel 1992 a favore di Burroughs Wellcome, stabilendo che, anche se non l'avevano mai testato contro l'HIV, avevano pensato che funzionasse prima di inviarlo agli scienziati dell'NCI. Questa causa è stata appellata alla Corte Suprema degli Stati Uniti, ma nel 1996 hanno rifiutato di esaminarla formalmente. Il caso, Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories , è stato una pietra miliare nella legge statunitense sull'inventariazione.
Nel 2002 è stata intentata un'altra causa contro il brevetto da parte della AIDS Healthcare Foundation , che ha anche intentato una causa antitrust contro GSK. Il caso di brevetto è stato archiviato nel 2003 e AHF ha presentato un nuovo caso contestando il brevetto.
I brevetti di GSK sull'AZT sono scaduti nel 2005 e nel settembre 2005 la FDA ha approvato tre versioni generiche .
Riferimenti
link esterno
- "Zidovudine" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.