ALDH2 - ALDH2
L'aldeide deidrogenasi, mitocondriale è un enzima che nell'uomo è codificato dal gene ALDH2 situato sul cromosoma 12 . Questa proteina appartiene alla famiglia degli enzimi dell'aldeide deidrogenasi . L'aldeide deidrogenasi è il secondo enzima della principale via ossidativa del metabolismo dell'alcol . Le due principali isoforme epatiche dell'aldeide deidrogenasi, citosolica e mitocondriale , possono essere distinte per la loro mobilità elettroforetica , proprietà cinetiche e localizzazione subcellulare .
La maggior parte dei caucasici ha due isoenzimi principali, mentre circa il 50% degli asiatici orientali ha l' isoenzima citosolico ma non l' isoenzima mitocondriale. Una frequenza notevolmente maggiore di intossicazione alcolica acuta tra gli asiatici orientali rispetto ai caucasici potrebbe essere correlata all'assenza di una forma cataliticamente attiva dell'isoenzima mitocondriale. L'aumentata esposizione all'acetaldeide in individui con la forma cataliticamente inattiva può anche conferire una maggiore suscettibilità a molti tipi di cancro .
Gene
Il gene ALDH2 è lungo circa 44 kbp e contiene almeno 13 esoni che codificano per 517 residui di amminoacidi. Fatta eccezione per il segnale del peptide NH2-terminale , che è assente nell'enzima maturo, la sequenza amminoacidica dedotta dagli esoni coincideva con la struttura primaria riportata del fegato umano ALDH2. Diversi introni contengono sequenze ripetitive di Alu . Una sequenza simile a TATA (TTATAAAA) e una sequenza simile a CAAT (GTCATCAT) si trovano rispettivamente a 473 e 515 bp, a monte del codone di inizio della traduzione .
Struttura enzimatica
L'enzima codificato dal gene ALDH2 umano è un enzima tetramerico che contiene tre domini; due domini leganti i dinucleotidi e un dominio beta-sheet a tre filamenti. Il sito attivo di ALDH2 è diviso in due metà dall'anello nicotinammide di NAD + . Adiacente al lato A (Pro-R) dell'anello della nicotinammide c'è un cluster di tre cisteine (Cys301, Cys302 e Cys303) e adiacente al lato B (Pro-S) ci sono Thr244, Glu268, Glu476 e un'acqua ordinata molecola legata a Thr244 e Glu476. Sebbene ci sia una piega di Rossmann riconoscibile , la regione legante il coenzima di ALDH2 lega NAD + in un modo non visto in altri enzimi leganti NAD + . Le posizioni dei residui vicino all'anello nicotinammide di NAD + suggeriscono un meccanismo chimico per cui Glu268 funziona come base generale attraverso una molecola d'acqua legata. L'azoto ammidico della catena laterale di Asn169 e l'azoto peptidico di Cys302 sono in grado di stabilizzare l'ossianione presente nello stato di transizione tetraedrico prima del trasferimento dell'idruro . L'importanza funzionale del residuo Glu487 ora sembra essere dovuta alle interazioni indirette di questo residuo con il sito di legame del substrato tramite Arg264 e Arg475.
isoforme
Le due principali isoforme epatiche di questo enzima, citosolica e mitocondriale , possono essere distinte in base alla loro mobilità elettroforetica , proprietà cinetiche e localizzazione subcellulare. Il gene ALDH2 codifica per un'isoforma mitocondriale, che ha un basso K m per le acetaldeidi , ed è localizzata nella matrice mitocondriale; al contrario il gene ALDH1 codifica per l'isoforma citosolica.
Funzione
L'aldeide deidrogenasi mitocondriale appartiene alla famiglia di enzimi dell'aldeide deidrogenasi che catalizzano la trasformazione chimica da acetaldeide ad acido acetico . L'aldeide deidrogenasi è il secondo enzima della principale via ossidativa del metabolismo dell'alcol. Inoltre, ALDH2 funge da protettore contro lo stress ossidativo.
Significato clinico
| SNP: ALDH2*2 | |
|---|---|
| Nome/i | g.42421G>A, Glu504Lys |
| Gene | ALDH2 |
| Cromosoma | 12 |
| Regione | esone |
| Database esterni | |
| Ensembl | SNPView umano |
| dbSNP | 671 |
| HapMap | 671 |
| SNpedia | 671 |
La maggior parte dei caucasici ha due isoenzimi principali, mentre circa il 50% degli asiatici orientali ha una copia normale del gene ALDH2 e una copia variante (ALDH2*2, rs671) che codifica per un isoenzima mitocondriale inattivo. In giapponese nativi, questa variante ALDH2 allele codifica lisina invece di acido glutammico in aminoacidi 487 e quindi codifica per una proteina prodotto che è completamente inattivo in metabolizzare acetaldeide ad acido acetico. Nella popolazione giapponese complessiva, circa il 57% degli individui è omozigote per l'allele normale, il 40% è eterozigote per l'allele variante e il 3% è omozigote per l'allele variante. Poiché ALDH2 si assembla e funziona come un tetramero e richiede che tutti e quattro i suoi componenti siano attivi per metabolizzare l'acetaldeide, gli eterozigoti hanno pochissima attività ALDH2. Di conseguenza, gli individui eterozigoti o omozigoti per l'allele anomalo metabolizzano normalmente l'etanolo in acetaldeide, ma metabolizzano l'acetaldeide male e sono quindi suscettibili a determinati effetti negativi delle bevande alcoliche (cioè contenenti etanolo); questi effetti includono l'accumulo transitorio di acetaldeide nel sangue e nei tessuti; arrossamento del viso (cioè la "sindrome da arrossamento asiatico"), orticaria , dermatite sistemica e reazioni respiratorie indotte dall'alcol come la rinite e l'esacerbazione della broncocostrizione dell'asma . Il citato reazione simil-allergiche sintomi: a) non sembrano a causa di classica IgE o cellule T -related allergeni reazioni -indotta ma piuttosto le azioni di acetaldeide nel stimolando il rilascio di istamina , un mediatore probabile causa di questi sintomi; b) si verificano tipicamente entro 30-60 minuti dall'ingestione di bevande alcoliche; e c) si verificano in altri individui asiatici e non asiatici che sono gravemente difettosi nel metabolizzare l'etanolo ingerito dopo l'acetaldeide in acido acetico o, in alternativa, che metabolizzano l'etanolo troppo rapidamente per l'elaborazione di ALDH2.
È stato ripetutamente dimostrato che una frequenza notevolmente più elevata di intossicazione alcolica acuta tra gli asiatici orientali rispetto ai caucasici è correlata all'attività notevolmente ridotta della variante dell'isoenzima ALDH2*2. Questa variante ha un sito di legame del coenzima significativamente distorto. Durante gli anni '80 c'è stato un costante aumento del numero di alcolisti giapponesi che riescono a superare la loro avversione geneticamente determinata all'alcolismo dagli effetti dominanti di una mutazione ALDH2*2. Questa tendenza dimostra che, anche tra coloro che hanno meno probabilità di soccombere all'alcolismo, ci sono pressioni sociali a bere.
Un attivatore dell'attività enzimatica di ALDH2, Alda-1 (N-(1,3-benzodiossol-5-ilmetil)-2,6-diclorobenzamide), ha dimostrato di ridurre il danno cardiaco indotto dall'ischemia causato da infarto miocardico .
Interazioni
ALDH2 ha dimostrato di interagire con GroEL .
Guarda anche
- Acetaldeide deidrogenasi
- Alcool deidrogenasi
- Reazione al lavaggio dell'alcol
- Reazioni respiratorie indotte dall'alcol
Riferimenti
Ulteriori letture
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link esterno
- Proteina ALDH2, umana presso la National Library of Medicine degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)
- Posizione del genoma umano ALDH2 e pagina dei dettagli del gene ALDH2 nel browser del genoma UCSC .
