Recettore 2 dei cisteinil leucotrieni - Cysteinyl leukotriene receptor 2
Il recettore 2 dei cisteinil leucotrieni , chiamato anche CYSLTR2 , è un recettore per i leucotrieni cisteinici (LT) (vedi leucotrieni#Cysteinil leucotrieni ). CYSLTR2, legando questi LT cisteinici (CysLTs; vale a dire, LTC4 , LTD4 e, in misura molto minore, LTE4 ), contribuisce a mediare varie reazioni allergiche e di ipersensibilità nell'uomo. Tuttavia, il primo recettore scoperto per questi CsLT, il recettore 1 dei leucotrieni cisteinici (CysLTR1), sembra svolgere il ruolo principale nella mediazione di queste reazioni.
Gene
Il gene umano CysLTR2 mappa il braccio lungo del cromosoma 13 in posizione 13q14, una regione cromosomica che è stata a lungo collegata all'asma e ad altre malattie allergiche. Il gene è costituito da quattro esoni con tutti gli introni situati nella regione 5' UTR dei geni e l'intera regione codificante situata nell'ultimo esone. ' CysLTR2 codifica per una proteina composta da 347 amminoacidi e mostra solo una modesta somiglianza con il gene CysLTR1 in quanto la sua proteina condivide solo il 31% di identità di amminoacidi con la proteina CysLTR1.
Recettore
L' mRNA di CySLTR2 è co-espresso insieme a CysLRR1 negli eosinofili e nelle piastrine del sangue umano , nei mastociti tissutali , nei macrofagi , nelle cellule epiteliali delle vie aeree e nelle cellule endoteliali vascolari . È anche espresso senza CysLTR1 in tutto il cuore, comprese le cellule di Purkinje , la ghiandola surrenale e il cervello, nonché alcune cellule dell'endotelio vascolare, dell'epitelio delle vie aeree e della muscolatura liscia.
CysLTR2, simile a CysLTR1, è un recettore accoppiato a proteine G che si collega e quando è legato ai suoi ligandi CysLT attiva la subunità alfa Gq e/o la subunità Ga della sua proteina G accoppiata, a seconda del tipo di cellula. Agendo attraverso queste proteine G e le loro subunità, CysLTR1 legato al ligando attiva una serie di percorsi che portano alla funzione cellulare (vedi Gq alfa subunità#funzione e Ga subunità#funzione per i dettagli); l'ordine di potenza dei cysLT nello stimolare CysLTR2 è LTD4=LTC4>LTE4 con LTE4 probabilmente privo di potenza sufficiente per avere molta attività che opera attraverso CysLTR1 in vivo. In confronto, le potenze stimolanti di questi CysLT per CysLTR1 sono LTD4>LTC4>LTE4 con LTD4 che mostra una potenza 10 volte maggiore su CysLTR1 rispetto a CysLTR2. Forse in relazione a questa differenza nella sensibilità di CysLT, le cellule che esprimono CysLTR2 e CysLTR1 possono mostrare una sensibilità inferiore a LTD4 rispetto alle cellule che esprimono solo CysLTR1; di conseguenza, è stato suggerito che CysLTR2 smorzi le attività di CysLTR1.
Oltre a CysLTR1, GPR99 (chiamato anche recettore dell'ossoglutarato o, talvolta, CysLTR3) sembra essere un recettore importante per CysLTs, in particolare per LTE4: i CystLTs mostrano potenze relative di LTE4>LTC4>LTD4 nello stimolare le cellule portatrici di GPR99 e GPR99 -topi carenti mostrano una perdita dose-dipendente di risposte di permeabilità vascolare nella pelle a LTE4 ma non a LTC4 o LTD4.
Altri studi su cellule modello per l'allergia hanno definito il GPR17 (chiamato anche il nucleotide uracile/recettore cisteinil leucotrieno) come un recettore non solo per i nucleotidi uracilici ma anche per i CysLT, con i CysLT aventi le seguenti potenze LTD4>LTC4>LTE4 nella stimolazione delle cellule portatrici di GPR17 . Tuttavia, studi recenti che lavorano anche con cellule modello coinvolte nell'allergia hanno scoperto che le cellule portatrici di GPR17 non rispondono a questi CysLT (o nucleotidi di uracile). Piuttosto, scoprono che: a) le cellule che esprimono sia i recettori CysLTR1 che GPR17 mostrano una marcata riduzione nel legame e nella risposta a LTD4 e b) i topi privi di GPR17 sono iper-reattivi alle igE in un modello di anafilassi cutanea passiva. Gli ultimi studi concludono che GPR17 agisce per inibire CysLTR1. Infine, e in netto contrasto con questi studi, studi ripetuti sui tessuti neurali hanno scoperto che le cellule progenitrici degli oligodendrociti esprimono GPR17 e rispondono attraverso questo recettore a LTC4, LTD4 e alcune purine (vedi GPR17#Function ).
Inibitori CysLTR2
Non ci sono ancora inibitori selettivi di CysLTR2 in uso clinico (vedere la sezione Significato clinico di seguito). Tuttavia, secondo quanto riferito, Gemilukast (ONO-6950) inibisce sia CysLTR1 che CysLTR2. Il farmaco è attualmente in fase di valutazione in studi di fase II per il trattamento dell'asma.
Polimorfismo CysLTR2
Il polimorfismo nel gene CysLTR2 che determina una sostituzione di un singolo amminoacido, M201V (cioè l'aminoacido metionina cambiata in valina nella posizione 201 della proteina CysLTR2) è stato associato negativamente nei test del disequilibrio di trasmissione con l'ereditarietà dell'asma in popolazioni separate di: a) bianchi e afro-americani da 359 famiglie con un'alta prevalenza di asma in Danimarca e Minnesota, USA, e b) 384 famiglie con un'alta prevalenza di asma dal Genetics of Asthma International Network. La variante M201V CysLTR2 mostra una ridotta reattività a LTD4, suggerendo che questa ipo-reattività è alla base del suo effetto di protezione della trasmissione dell'asma. Una variante del polimorfismo del gene -1220A>C (cioè nucleotide adenina sostituita alla citosina in posizione 1220 a monte del sito di inizio della trascrizione) nell'introne III della regione a monte di CysLTR2 è stata associata significativamente allo sviluppo di asma in una popolazione giapponese; l'impatto di questo polimorfismo sull'espressione genica o sul prodotto non è stato determinato. Questi risultati suggeriscono che CYSLTR2 contribuisce all'eziologia e allo sviluppo dell'asma e che i farmaci mirati a CYSLTR2 possono agire in modo diverso da quelli degli antagonisti CYSLTR1.
Significato clinico
L'attivazione indotta da CysLT di CysLTR2 induce molte delle stesse risposte in vitro delle cellule coinvolte nelle reazioni allergiche così come le risposte allergiche in vivo in modelli animali come quella indotta da CysLTR1 indotta da CysLT (vedi Cysteinyl leucotriene recettore 1#Receptor . Tuttavia , CysLT2 richiede 10 volte più alte concentrazioni di LTD4, più CysLT potente per CysLTR1, per attivare CysLTR2. Inoltre, le risposte allergiche e di ipersensibilità di umani e modelli animali sono significativamente ridotte mediante trattamento cronico con montelukast , zafirlukast , e pranlukast , farmaci che sono selettivi antagonisti del recettore di CysLTR1 ma non CysLTR2. Modelli di reazioni allergiche nei topi Cysltr2-carente così come in un umano mastociti linea indicano che topo Cysltr2 e la sua umana omologa atto CysLTR2 per inibire rispettivamente Cysltr1 e CysLTR1, e suggeriscono quindi che CysLTR2 può inibire allo stesso modo CysLTR1 nelle malattie allergiche umane Il ruolo di CysLTR2 nell'allergia e ipersensibilità malattie umane devono attendere lo sviluppo di inibitori selettivi di CysLTR2.
Guarda anche
Riferimenti
Ulteriori letture
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link esterno
- "Recettori dei leucotrieni: CysLT 2 " . Database IUPHAR di recettori e canali ionici . Unione Internazionale di Farmacologia di Base e Clinica.
Questo articolo incorpora il testo della Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti , che è di pubblico dominio .