DDB2 - DDB2
La proteina 2 che lega il danno al DNA è una proteina che nell'uomo è codificata dal gene DDB2 .
Struttura
Come indicato da Rapić-Otrin et al. nel 2003, il gene DDB2 si trova sul cromosoma umano 11p11.2, si estende su una regione di circa 24 – 26 kb e comprende 10 esoni. La proteina DDB2 contiene cinque presunte ripetizioni WD40 (sequenze di circa 40 amminoacidi che possono interagire tra loro) posizionate a valle del secondo esone. Il motivo WD40 identificato in DDB2 è caratteristico delle proteine coinvolte nel riconoscimento delle proteine della cromatina. La regione C-terminale di DDB2 (una proteina di peso molecolare di 48 kDa) è essenziale per il legame con DDB1 (una proteina di 127 kDa più grande). Insieme, le due proteine formano un complesso proteico legante il DNA danneggiato dai raggi UV (UV-DDB).
Carenza negli esseri umani
Se gli esseri umani hanno una mutazione in ogni copia del loro gene DDB2 , questo provoca una forma lieve della malattia umana xeroderma pigmentoso , chiamata XPE. I pazienti nel gruppo XPE hanno lievi manifestazioni dermatologiche e non sono neurologicamente affetti. La mutazione nel gene DDB2 provoca una carenza nella riparazione per escissione di nucleotidi del DNA. Questa carenza è anche lieve, mostrando dal 40 al 60% della normale capacità di riparazione e una modesta sensibilità alla luce UV rispetto alla sensibilità delle cellule difettose negli altri geni XP XPA , XPB , XPC , XPD , XPF e XPG .
Funzione
Legame al DNA danneggiato
Come mostrato da Wittschieben et al., quando DDB2 è in un complesso con DDB1, formando l'eterodimero DDB, questo complesso si lega fortemente al DNA contenente un tipo di fotoprodotto indotto dalla luce UV [il fotoprodotto (6-4)], al DNA con un sito abasico, a DNA contenente mismatch senza una lesione covalente e a lesioni "composte" contenenti sia mismatch che lesioni. L'eterodimero DDB si lega con forza intermedia al DNA contenente un altro fotoprodotto indotto dalla luce UV (il ciclobutano pirimidina dimero) e si lega debolmente al DNA che non ha danni al DNA. Il componente DDB2 dell'eterodimero contiene la specificità per il legame al DNA danneggiato, poiché un complesso eterodimero DDB contenente sostituzioni di amminoacidi nella subunità DDB2, come si trova nei pazienti XP-E, è molto carente nel legame al DNA danneggiato. DDB1 e DDB2, ciascuno agendo da solo, non legano il DNA.
Rimodellamento della cromatina
Il confezionamento del DNA eucariotico nella cromatina rappresenta una barriera a tutti i processi basati sul DNA che richiedono il reclutamento di enzimi nei loro siti di azione. Per consentire il processo cellulare critico di riparazione del DNA, la cromatina deve essere rilassata.
DDB2, nel suo complesso eterodimerico con DDB1, e ulteriormente complessato con la proteina ubiquitina ligasi CUL4A e con PARP1 si associa rapidamente al danno indotto dai raggi UV all'interno della cromatina, con un'associazione dimezzata completata in 40 secondi. La proteina PARP1, attaccata sia a DDB1 che a DDB2, quindi PARylates (crea una catena di ribosio poli-ADP) su DDB2 che attrae la proteina di rimodellamento del DNA ALC1 . L'azione di ALC1 rilassa la cromatina nel sito del danno UV al DNA. Questo rilassamento consente ad altre proteine nella via di riparazione dell'escissione dei nucleotidi di entrare nella cromatina e riparare il DNA danneggiato dalla presenza indotta dai raggi UV di dimeri di pirimidina di ciclobutano.
Altre funzioni
Nel 2015, Zhu et al. hanno mostrato che DDB2 down-regola l'acetilazione della lisina 56 nell'istone H3 (H3K56Ac) dopo il danno al DNA indotto dai raggi UV attraverso l'interazione di DDB2 con le deacetilasi istoniche 1 e 2. La ridotta acetilazione degli istoni diminuisce la trascrizione dei geni associati nel DNA avvolto attorno agli istoni.
Nel 2016, Zou et al. hanno mostrato che DDB2 è coinvolto nell'arresto del ciclo cellulare e nella riparazione del DNA ricombinante omologo dopo che le cellule sono state sottoposte a radiazioni ionizzanti.
Nel 2016, Christmann et al. hanno mostrato che l'esposizione delle cellule al metabolita cancerogeno benzo(a)pirene BPDE ha causato una sovraregolazione rapida e prolungata di DDB2. Ciò ha contribuito a una maggiore rimozione degli addotti BPDE dal DNA.
Nel 2017, Fantini et al. ha mostrato che DDB2, in associazione con XRCC5 e XRCC6 (altrimenti noto come Ku80 e Ku70 , che costituiscono l' eterodimero Ku ), ha attività trascrizionali . Gli effetti DDB2/Ku sulla trascrizione sono separati dalle azioni dell'eterodimero Ku nella riparazione del DNA non omologa .
Riferimenti
Ulteriori letture
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