Sviluppo di farmaci - Drug development
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Lo sviluppo di farmaci è il processo di immissione sul mercato di un nuovo farmaco farmaceutico una volta identificato un composto guida attraverso il processo di scoperta del farmaco . Include la ricerca preclinica su microrganismi e animali, la richiesta di status normativo, ad esempio tramite la Food and Drug Administration degli Stati Uniti, per un nuovo farmaco sperimentale per l'avvio di sperimentazioni cliniche sull'uomo e può includere la fase di ottenimento dell'approvazione normativa con una nuova domanda di farmaco per commercializzare il farmaco. L'intero processo, dall'ideazione ai test preclinici in laboratorio allo sviluppo di studi clinici, compresi gli studi di Fase I-III, fino al vaccino o al farmaco approvato richiede in genere più di un decennio.
Sviluppo di nuove entità chimiche
In generale, il processo di sviluppo dei farmaci può essere suddiviso in lavoro preclinico e clinico.
Preclinico
Le nuove entità chimiche (NCE, note anche come nuove entità molecolari o NME) sono composti che emergono dal processo di scoperta di farmaci . Questi hanno un'attività promettente contro un particolare bersaglio biologico che è importante nella malattia. Tuttavia, si sa poco sulla sicurezza, la tossicità , la farmacocinetica e il metabolismo di questa NCE nell'uomo. È funzione dello sviluppo del farmaco valutare tutti questi parametri prima degli studi clinici sull'uomo. Un altro importante obiettivo dello sviluppo di farmaci è quello di raccomandare la dose e il programma per il primo utilizzo in uno studio clinico umano (" first-in-human " [FIH] o First Human Dose [FHD], precedentemente noto anche come "first-in -human " [FIH] o First Human Dose [FHD] -man" [FIM]).
Inoltre, lo sviluppo di farmaci deve stabilire le proprietà fisico-chimiche dell'NCE: la sua composizione chimica, stabilità e solubilità. I produttori devono ottimizzare il processo che utilizzano per produrre la sostanza chimica in modo da poter passare da un chimico medicinale che produce milligrammi, alla produzione su scala di chilogrammi e tonnellate . Esaminano ulteriormente il prodotto per l'idoneità al confezionamento come capsule , compresse , aerosol, iniettabili intramuscolari, iniettabili sottocutanei o formulazioni endovenose . Insieme, questi processi sono noti nello sviluppo preclinico e clinico come chimica, produzione e controllo (CMC).
Molti aspetti dello sviluppo dei farmaci si concentrano sulla soddisfazione dei requisiti normativi per una nuova domanda di farmaco . Questi generalmente costituiscono una serie di test progettati per determinare le principali tossicità di un nuovo composto prima del primo utilizzo nell'uomo. È un requisito legale che venga eseguita una valutazione della tossicità degli organi principali (effetti su cuore e polmoni, cervello, reni, fegato e sistema digestivo), nonché degli effetti su altre parti del corpo che potrebbero essere interessate dal farmaco ( ad esempio, la pelle se il nuovo farmaco deve essere somministrato sulla o attraverso la pelle). Tali test preliminari vengono effettuati utilizzando metodi in vitro (ad esempio, con cellule isolate), ma molti test possono utilizzare solo animali da esperimento per dimostrare la complessa interazione del metabolismo e dell'esposizione al farmaco sulla tossicità.
Le informazioni vengono raccolte da questo test preclinico, così come le informazioni sulla CMC, e inviate alle autorità di regolamentazione (negli Stati Uniti, alla FDA ), come domanda di indagine sui nuovi farmaci (IND). Se l'IND viene approvato, lo sviluppo passa alla fase clinica.
Fase clinica
Gli studi clinici prevedono tre o quattro fasi:
- Gli studi di fase I, di solito su volontari sani, determinano la sicurezza e il dosaggio.
- Gli studi di fase II vengono utilizzati per ottenere una lettura iniziale dell'efficacia ed esplorare ulteriormente la sicurezza in un piccolo numero di pazienti con la malattia presa di mira dall'NCE.
- Gli studi di fase III sono ampi studi cardine per determinare la sicurezza e l'efficacia in un numero sufficientemente elevato di pazienti con la malattia mirata. Se la sicurezza e l'efficacia sono adeguatamente dimostrate, i test clinici possono fermarsi a questo punto e l'NCE avanza alla fase di nuova domanda di farmaco (NDA).
- Gli studi di fase IV sono studi post-approvazione che a volte sono una condizione allegata dalla FDA, chiamati anche studi di sorveglianza post-mercato.
Il processo di definizione delle caratteristiche del farmaco non si ferma una volta che un NCE è avanzato negli studi clinici sull'uomo. Oltre ai test necessari per trasferire per la prima volta un nuovo vaccino o farmaco antivirale nella clinica, i produttori devono garantire che eventuali tossicità a lungo termine o croniche siano ben definite, compresi gli effetti su sistemi non precedentemente monitorati (fertilità, riproduzione, sistema immunitario, tra gli altri).
Se da questi test emerge un candidato al vaccino o un composto antivirale con un profilo di tossicità e sicurezza accettabile e il produttore può ulteriormente dimostrare che ha l'effetto desiderato negli studi clinici, il portafoglio di prove NCE può essere presentato per l'approvazione all'immissione in commercio nei vari paesi dove il produttore intende venderlo. Negli Stati Uniti, questo processo è chiamato " applicazione di un nuovo farmaco " o NDA.
La maggior parte dei nuovi candidati a farmaci (NCE) fallisce durante lo sviluppo del farmaco, sia perché ha una tossicità inaccettabile, sia perché semplicemente non dimostra l'efficacia sulla malattia mirata, come mostrato negli studi clinici di Fase II-III. Le revisioni critiche dei programmi di sviluppo dei farmaci indicano che gli studi clinici di Fase II-III falliscono principalmente a causa di effetti collaterali tossici sconosciuti (50% di fallimento degli studi cardiologici di Fase II ) e a causa di finanziamenti inadeguati, carenze nella progettazione degli studi o scarsa esecuzione degli studi .
Uno studio sulla ricerca clinica negli anni 1980-90 ha rilevato che solo il 21,5% dei candidati ai farmaci che hanno iniziato gli studi di Fase I è stato infine approvato per la commercializzazione. Durante il periodo 2006-15, il tasso di successo nell'ottenere l'approvazione dalla Fase I al successo degli studi di Fase III è stato in media inferiore al 10% e al 16% specifico per i vaccini. Gli alti tassi di fallimento associati allo sviluppo farmaceutico sono indicati come un "tasso di abbandono", che richiede decisioni durante le prime fasi dello sviluppo del farmaco per "uccidere" i progetti in anticipo per evitare costosi fallimenti.
Costo
Uno studio del 2010 ha valutato i costi sia capitalizzati che di tasca propria per portare un singolo nuovo farmaco sul mercato rispettivamente di circa 1,8 miliardi di dollari e 870 milioni di dollari. Una stima del costo medio degli studi 2015-16 per lo sviluppo di 10 farmaci antitumorali è stata di 648 milioni di dollari. Nel 2017, il costo medio di uno studio cardine in tutte le indicazioni cliniche è stato di 19 milioni di dollari.
Il costo medio (2013 dollari) di ogni fase della ricerca clinica è stato di 25 milioni di dollari per uno studio di sicurezza di fase I, 59 milioni di dollari per uno studio di efficacia controllata randomizzato di fase II e 255 milioni di dollari per uno studio cardine di fase III per dimostrarne l'equivalenza o la superiorità. a un farmaco approvato esistente, possibilmente fino a $ 345 milioni. Il costo medio per condurre uno studio cardine di Fase III 2015-16 su un candidato farmaco per malattie infettive è stato di 22 milioni di dollari.
Il costo totale dell'introduzione sul mercato di un nuovo farmaco (ovvero una nuova entità chimica ) - dalla scoperta alle sperimentazioni cliniche fino all'approvazione - è complesso e controverso. In una revisione del 2016 di 106 farmaci candidati valutati attraverso studi clinici, la spesa in conto capitale totale per un produttore che ha approvato un farmaco attraverso studi di Fase III di successo è stata di $ 2,6 miliardi (in dollari del 2013), un importo in aumento a un tasso annuo dell'8,5%. Nel periodo 2003-2013 per le aziende che hanno approvato 8-13 farmaci, il costo per farmaco potrebbe raggiungere i 5,5 miliardi di dollari, principalmente a causa dell'espansione geografica internazionale per il marketing e dei costi in corso per gli studi di Fase IV per la sorveglianza continua della sicurezza .
Le alternative allo sviluppo di farmaci convenzionali hanno l'obiettivo che università, governi e industria farmaceutica collaborino e ottimizzino le risorse.
Valutazione
La natura di un progetto di sviluppo di farmaci è caratterizzata da alti tassi di abbandono , grandi spese in conto capitale e lunghe scadenze. Ciò rende la valutazione di tali progetti e aziende un compito impegnativo. Non tutti i metodi di valutazione possono far fronte a queste particolarità. I metodi di valutazione più comunemente usati sono il valore attuale netto aggiustato per il rischio (rNPV), alberi decisionali , opzioni reali o comparabili .
I driver di valore più importanti sono il costo del capitale o il tasso di sconto utilizzato, gli attributi di fase come la durata, i tassi di successo e i costi e le vendite previste, inclusi i costi delle merci e le spese di marketing e vendita. Aspetti meno oggettivi come la qualità della gestione o la novità della tecnologia dovrebbero riflettersi nella stima dei flussi di cassa .
Tasso di successo
I candidati per un nuovo farmaco per curare una malattia potrebbero, in teoria, includere da 5.000 a 10.000 composti chimici. In media circa 250 di questi mostrano una promessa sufficiente per ulteriori valutazioni utilizzando test di laboratorio, topi e altri animali da esperimento. In genere, circa dieci di questi si qualificano per i test sugli esseri umani. Uno studio condotto dal Tufts Center for the Study of Drug Development che copre gli anni '80 e '90 ha rilevato che solo il 21,5% dei farmaci che hanno iniziato gli studi di Fase I è stato infine approvato per la commercializzazione. Nel periodo dal 2006 al 2015, il tasso di successo è stato del 9,6%. Gli alti tassi di fallimento associati allo sviluppo farmaceutico sono indicati come il problema del "tasso di abbandono". Un attento processo decisionale durante lo sviluppo del farmaco è essenziale per evitare costosi fallimenti. In molti casi, il programma intelligente e la progettazione di sperimentazioni cliniche possono prevenire risultati falsi negativi. Studi ben progettati e di ricerca della dose e confronti con un braccio di trattamento sia placebo che gold standard svolgono un ruolo importante nel raggiungimento di dati affidabili.
Iniziative informatiche
Le nuove iniziative includono la collaborazione tra le organizzazioni governative e l'industria, come l' Iniziativa europea per i medicinali innovativi . La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha creato la "Critical Path Initiative" per migliorare l'innovazione nello sviluppo dei farmaci e la designazione Breakthrough Therapy per accelerare lo sviluppo e la revisione normativa dei farmaci candidati per i quali le prove cliniche preliminari mostrano che il farmaco candidato può migliorare sostanzialmente la terapia per un grave disturbo.
Nel marzo 2020, il Dipartimento dell'Energia degli Stati Uniti , la National Science Foundation , la NASA , l'industria e nove università hanno messo in comune le risorse per accedere ai supercomputer di IBM , combinate con le risorse di cloud computing di Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft e Google , per la scoperta di farmaci. . Il COVID-19 High Performance Computing Consortium mira anche a prevedere la diffusione della malattia, modellare possibili vaccini e vagliare migliaia di composti chimici per progettare un vaccino o una terapia COVID-19. Nel maggio 2020 è stata lanciata la partnership OpenPandemics – COVID-19 tra Scripps Research e IBM World Community Grid . La partnership è un progetto di calcolo distribuito che "eseguirà automaticamente un esperimento simulato in background [di PC domestici connessi] che aiuterà a prevedere l'efficacia di un particolare composto chimico come possibile trattamento per COVID-19".
Guarda anche
- Consiglio per le organizzazioni internazionali delle scienze mediche
- Progettazione di farmaci
- Nuove indicazioni terapeutiche per un farmaco già esistente
- Ingegneria farmaceutica
- Produzione farmaceutica
- Droga generica
- Conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano , un consenso tra la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, l' UE e il Giappone .
- Elenco delle aziende farmaceutiche