La terapia genica nella malattia di Parkinson - Gene therapy in Parkinson's disease
La terapia genica nella malattia di Parkinson consiste nella creazione di nuove cellule che producono uno specifico neurotrasmettitore ( dopamina ), proteggono il sistema neurale o modificano i geni correlati alla malattia. Quindi queste cellule vengono trapiantate in un paziente con la malattia. Esistono diversi tipi di trattamenti che si concentrano sulla riduzione dei sintomi della malattia, ma attualmente non esiste una cura.
Trattamenti attuali
La malattia di Parkinson (MdP) è una malattia neurologica progressiva derivante dalla morte delle cellule della substantia nigra che contengono e producono dopamina. Le persone con MP possono sviluppare disturbi nelle loro attività motorie. Alcune attività possono essere tremore o tremore, rigidità e movimenti lenti ( bradicinesia ). I pazienti possono eventualmente presentare alcuni problemi psichiatrici come la depressione e la demenza . L'attuale intervento farmacologico consiste nella somministrazione di L-dopa , un precursore della dopamina. La terapia con L-dopa aumenta la produzione di dopamina dei rimanenti neuroni nigrali. Un'altra terapia è la stimolazione elettrica cerebrale profonda per modulare l'iperattività del nucleo subtalamico alla perdita di segnalazione della dopamina nello strato. Tuttavia, con questo trattamento, il numero di neuroni della substantia nigra diminuisce, quindi diventa meno efficiente.
Questi trattamenti cercano di ridurre i sintomi del paziente concentrandosi sull'aumento della produzione di dopamina ma non curano la malattia. I nuovi trattamenti per il morbo di Parkinson sono in fase di sperimentazione clinica e la maggior parte di essi è incentrata sulla terapia genica . Con questo, i ricercatori si aspettano di compensare la perdita di dopamina o di proteggere i neuroni dopaminergici dalla degenerazione. Le terapie farmacologiche e chirurgiche per il morbo di Parkinson si concentrano sulla compensazione della disfunzione dei gangli causata dalla degenerazione del neurone dopaminergico da substantia nigra.
Sfondo di terapia genica
Ci sono molti nuovi trattamenti per il morbo di Parkinson negli studi clinici e molti di questi si stanno concentrando su approcci terapeutici genici che compensano la perdita di dopamina o proteggono i neuroni dopaminergici del sistema nervoso dalla degenerazione. Ci sono alcune ragioni importanti per concentrarsi sulla terapia genica come trattamento per il morbo di Parkinson. Prima di tutto, attualmente non esiste una cura per questa malattia. In secondo luogo, sono stati identificati alcuni geni che possono modulare il fenotipo del neurone o agire come agenti neuroprotettivi. Inoltre, l'ambiente del cervello non può permettersi ripetute iniezioni nella regione in cui la substantia nigra incontra lo striato, il nigrostriatum. Pertanto, la terapia genica potrebbe essere un singolo trattamento attraente, i vettori virali utilizzati nella terapia sono diffusibili e in grado di effettuare la trasduzione dello striato.
Basi di terapia genica
L'idea principale della terapia genica è quella di creare nuove generazioni di cellule che producono particolari neurotrasmettitori (dopamina) e quindi trapiantare queste cellule nei pazienti con PD. Questo perché i neuroni non possono proliferare né rinnovarsi; e sostituire i neuroni persi è un processo che è attualmente in fase di studio. Inoltre, l'uso di cellule dopaminergiche embrionali non può essere utilizzato perché queste cellule sono difficili da ottenere e le modifiche cellulari possono essere apportate solo su cellule somatiche , non sulla linea germinale. Con le modificazioni della cellula trapiantata si può avere un cambiamento nell'espressione dei geni o normalizzarli.
Tipi di terapia genica
Esistono diversi tipi di terapia genica. Esistono terapie per approcci sintomatici come la produzione di L-dopa ectopica, la sintesi completa della dopamina ectopica, la conversione di L-dopa ectopica o l'uso della descarbossilasi dell'acido glutammico (GAD). Esistono anche terapie modificanti la malattia come NTN o GNDF ( fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare gliale ), la regolazione dell'espressione genica di α-sinucleina e Parkin. Attualmente i principali studi utilizzano l'AAV2 come piattaforma vettoriale, rendendolo il vettore standard per questa malattia, sebbene sia stato utilizzato anche un virus lenta. Nei diversi tipi di terapia genica, le indagini stanno codificando enzimi necessari per la sintesi della dopamina, come tirosina idrossilasi , GTP cicloidrolasi 1 e AADC.
Approcci sintomatici
Un approccio sintomatico è un trattamento focalizzato sui sintomi dei pazienti. Il primo, consiste nella sintesi ectopica della dopamina. Qui, la produzione di L-dopa ectopica nello striato è un'altra terapia genica alternativa. Questa terapia consiste nel trasferire i geni TH e GTP cicloidrolasi 1 negli MSN perché l'attività endogena di AADC è in grado di convertire la L-dopa in dopamina. In un esperimento del 2005, utilizzando insieme la tirosina idrossilasi (TH) e GCH1 con i vettori, potrebbero fornire livelli normali di L-dopa ai ratti. I risultati di questo esperimento hanno mostrato discinesie ridotte dell'85%, nonché la visione di inversione di proiezioni anomale nello striato utilizzando il trasferimento del gene TH-GCH1.
La sintesi della dopamina può essere completamente ectopica. In questo caso, l'enzima AADC si occupa di convertire la levodopa in dopamina. Nella malattia di Parkinson, la perdita di neuroni dal nigrostriatum porta all'incapacità di convertire la levodopa in dopamina. L'obiettivo di AAV2-hAADC è ripristinare i normali livelli di AADC nello striato in modo che ci possa essere una maggiore conversione della levodopa e quindi ridurre la discinesia indotta dalla levodopa. Utilizzando la terapia genica, nel 2012, è stato realizzato un esperimento con primati che testavano il transgene tirosina idrossilasi (TH) negli astrociti dei primati. La terapia genica è stata effettuata con il trasferimento di un cDNA TH full-length utilizzando ratto TH. I risultati hanno mostrato un miglioramento comportamentale nelle scimmie che hanno ricevuto il plasmide, a differenza della scimmia di controllo.
Un altro tipo è la conversione ectopica di L-dopa in cui utilizzano una terapia genica enzimatica sostitutiva che può essere utilizzata per aumentare l'efficacia della terapia farmacologica con L-dopa utilizzando vettori AAV. Questi vettori AAV sono stati progettati per inviare la sequenza codificante AADC al MSN (neuroni spinosi medi) nello striato per essere in grado di convertire la L-dopa somministrata in dopamina.
Un altro tipo di terapia genica come approccio sintomatico è l'uso dell'espressione della decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD) nel nucleo subtalamico. Questa è una terapia genica di sostituzione enzimatica che può essere utilizzata per aumentare l'efficacia della terapia farmacologica con L-dopa utilizzando vettori AAV. Questi vettori AAV sono stati progettati per inviare la sequenza codificante AADC al MSN nello striato per poter convertire la L-dopa somministrata in dopamina. Uno studio di fase 2, pubblicato sulla rivista Lancet Neurology Parkinson , afferma che una terapia genica chiamata NLX-P101 riduce drasticamente i danni al movimento. In questo studio, hanno utilizzato la decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD). Hanno introdotto materiale genetico nel cervello relativo alle funzioni motorie. I sintomi includevano tremore, rigidità e difficoltà nei movimenti; e sono migliorati nella metà del gruppo in terapia genica, mentre nel gruppo di controllo, il 14% li ha migliorati.
Modifica della malattia
Ci sono terapie in via di sviluppo basate sulla modificazione della malattia. Il primo è la consegna del gene dei fattori neurotrofici. In questa terapia, vengono utilizzati GNDF o NTN per proteggere il sistema. GNDF è un fattore della superfamiglia TGFß, è secreto dagli astrociti ( cellule gliali preposte alla sopravvivenza dei neuroni dopaminergici del mesencefalo ) ed è omologa a NTN, persefina e artemina. Studi preclinici del dopaminergico nigrostriatale in relazione al sistema della malattia di Parkinson hanno dimostrato che GNDF e NTN sono agenti neuroprotettivi molto potenziali. Un altro tipo di tecnica di modifica della malattia è il silenziamento della sinucleina. Alcuni casi di PD erano correlati a polimorfismi nel promotore dell'α-sinucleina e anche nella moltiplicazione del locus che porta il gene dell'α-sinucleina. Pertanto, il tentativo di sottoregolare l'espressione dell'α-sinucleina potrebbe avere un impatto sullo sviluppo della malattia. Sono stati esplorati diversi sistemi di consegna genica basati su vettori virali che interferiscono con l'espressione dell'α-sinucleina e dipendono dall'interferenza dell'RNA (destabilizzando l'RNAm dell'α-sinucleina) e/o bloccano la traduzione della proteina (usando l'RNA a forcina corta). o micro RNA diretto contro la sequenza α-sinucleina RNAm).
La scoperta del gene Parkin è un altro tipo di modificazione del PD. Il gene Parkin è legato a mutazioni associate a parkinsonismo giovanile autosomico recessivo (precedente stato di Parkinson con i sintomi e la patologia tipici ma con una lenta progressione). Le mutazioni nel gene Parkin sono responsabili dello sviluppo del parkinsonismo giovanile autosomico recessivo.
Nuovi progetti e indagini
Sono stati condotti più studi di terapia genica per il PD (con il gene del virus adeno-associato 2), gli obiettivi e le strategie utilizzate nelle ricerche attuali sono chiari, la ricerca cerca di tradurre l'esperienza acquisita durante le prove e cerca di migliorare lo sviluppo di nuova tecnologia per la terapia genica del morbo di Parkinson.