La neuropatia ottica ereditaria di Leber - Leber's hereditary optic neuropathy

Neuropatia ottica ereditaria di Leber
Altri nomi Atrofia ottica ereditaria di Leber
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La neuropatia ottica ereditaria di Leber ha un modello di ereditarietà mitocondriale .
Specialità Oftalmologia Modificalo su Wikidata
Frequenza da 1:30.000 a 1:50.000

La neuropatia ottica ereditaria di Leber ( LHON ) è una degenerazione mitocondriale (trasmessa dalla madre alla prole) delle cellule gangliari retiniche (RGC) e dei loro assoni che porta a una perdita acuta o subacuta della visione centrale; colpisce prevalentemente giovani maschi adulti. LHON si trasmette solo attraverso la madre, in quanto è dovuto principalmente alla mutazione nel mitocondriale (non nucleare) del genoma , e solo i uovo contribuisce mitocondri al dell'embrione . La LHON è solitamente dovuta a una delle tre mutazioni puntiformi patogene del DNA mitocondriale (mtDNA) . Queste mutazioni sono nelle posizioni nucleotidiche 11778 da G ad A , 3460 da G ad A e 14484 da T a C , rispettivamente nei geni delle subunità ND4, ND1 e ND6 del complesso I della catena di fosforilazione ossidativa nei mitocondri. Gli uomini non possono trasmettere la malattia alla loro prole.

segni e sintomi

Clinicamente, c'è un esordio acuto di perdita della vista, prima in un occhio , e poi alcune settimane o mesi dopo nell'altro. L'esordio è di solito nella giovane età adulta, ma viene riportata una fascia di età all'esordio tra 7 e 75 anni. L'età di esordio è leggermente più alta nelle femmine (range 19-55 anni: media 31,3 anni) rispetto ai maschi (range 15-53 anni: media 24,3). Il rapporto maschio-femmina varia tra le mutazioni: 3:1 per 3460 G>A, 6:1 per 11778 G>A e 8:1 per 14484 T>C.

Questo tipicamente evolve in un'atrofia ottica molto grave e una diminuzione permanente dell'acuità visiva . Entrambi gli occhi vengono colpiti simultaneamente (25% dei casi) o sequenzialmente (75% dei casi) con un ritardo interoculare mediano di 8 settimane. Raramente, solo un occhio è interessato. Nella fase acuta, della durata di alcune settimane, l'occhio affetto mostra un aspetto edematoso dello strato di fibre nervose, soprattutto nei fasci arcuati e nei vasi peripapillari ingrossati o teleangectasici e tortuosi (microangiopatia). Le caratteristiche principali si vedono all'esame del fondo oculare , appena prima o dopo l'inizio della perdita della vista. Un difetto pupillare può essere visibile anche nella fase acuta. Esame rivela diminuita acuità visiva, perdita di visione a colori e un cecocentral scotoma in esame del campo visivo .

LHON con lesioni demielinizzanti o LHON Plus

LHON Plus è una variante rara del disturbo con malattie degli occhi insieme ad altre condizioni. I suoi sintomi includono la perdita della capacità del cervello di controllare il movimento dei muscoli, tremori e aritmia cardiaca . Molti casi di LHON plus sono stati paragonati alla sclerosi multipla a causa della mancanza di controllo muscolare e della presenza di lesioni demielinizzanti nel SNC. È quindi un sottotipo di SM, secondo la definizione di McDonald's.

Genetica

La neuropatia ottica ereditaria di Leber è una condizione correlata ai cambiamenti nel DNA mitocondriale . Sebbene la maggior parte del DNA sia impacchettata nei cromosomi all'interno del nucleo, i mitocondri hanno un distinto genoma mitocondriale composto da mtDNA.

Le mutazioni nei geni MT-ND1 , MT-ND4 , MT-ND4L e MT-ND6 causano la neuropatia ottica ereditaria di Leber. Questi geni codificano per la proteina NADH deidrogenasi coinvolta nella normale funzione mitocondriale della fosforilazione ossidativa . La fosforilazione ossidativa utilizza una serie di quattro grandi complessi multienzimatici, tutti incorporati nella membrana mitocondriale interna, per convertire l'ossigeno e gli zuccheri semplici in energia. Le mutazioni in uno qualsiasi dei geni interrompono questo processo per causare una varietà di sindromi a seconda del tipo di mutazione e di altri fattori. Non è chiaro come questi cambiamenti genetici causino la morte delle cellule del nervo ottico e conducano alle caratteristiche specifiche della neuropatia ottica ereditaria di Leber.

Fisiopatologia

La patologia oculare è limitata allo strato di cellule gangliari retiniche, in particolare al fascio maculopapillare. La degenerazione è evidente dai corpi cellulari del ganglio retinico alle vie assonali che portano ai nuclei genicolati laterali . Prove sperimentali rivelano un trasporto alterato del glutammato e un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) che causano l' apoptosi delle cellule gangliari della retina. Inoltre, gli esperimenti suggeriscono che le cellule gangliari retiniche normali, non affette da LHON, producono meno del potente radicale superossido rispetto ad altri normali neuroni del sistema nervoso centrale. Vettore virale esperimenti che aumentano superossido dismutasi 2 in LHON cibridi o modelli animali LHON o l'uso di esogeno glutatione nei cibridi LHON hanno dimostrato di cellule gangliari della retina LHON colpite salvataggio dalla morte per apoptosi. Questi esperimenti possono in parte spiegare la morte delle cellule gangliari retiniche colpite da LHON rispetto ad altri neuroni del sistema nervoso centrale che trasportano anche mitocondri affetti da LHON.

Diagnosi

Senza una storia familiare nota di LHON, la diagnosi di solito richiede una valutazione neuro-oftalmologica e analisi del sangue per la valutazione del DNA mitocondriale. È importante escludere altre possibili cause di perdita della vista e sindromi associate come le anomalie del sistema di conduzione elettrica del cuore.

Trattamento

La prognosi per coloro che non vengono trattati è quasi sempre una significativa perdita visiva continuata in entrambi gli occhi. Per le persone affette si consigliano regolari controlli corretti dell'acuità visiva e della perimetria . Esiste un trattamento vantaggioso per alcuni casi di LHON, in particolare per la malattia ad esordio precoce, e sono in corso protocolli di trattamento sperimentali. Dovrebbe essere offerta la consulenza genetica . Le scelte di salute e stile di vita dovrebbero essere rivalutate, in particolare alla luce delle teorie tossiche e nutrizionali dell'espressione genica. L'assistenza agli ausili visivi e la riabilitazione lavorativa dovrebbero essere utilizzati per aiutare a mantenere l'occupazione.

Per coloro che sono portatori di una mutazione LHON, i marcatori preclinici possono essere utilizzati per monitorare i progressi. Ad esempio, la fotografia del fondo oculare può monitorare il gonfiore dello strato di fibre nervose . La tomografia a coerenza ottica può essere utilizzata per uno studio più dettagliato dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche. Il test della visione dei colori rosso verde può rilevare perdite. La sensibilità al contrasto può essere ridotta. Potrebbe esserci un elettroretinogramma anormale o potenziali evocati visivi . L'enolasi neurone-specifica e i marcatori sanguigni dei neurofilamenti a catena pesante assonale possono predire la conversione allo stato affetto.

La cianocobalamina (una forma di B12) dovrebbe essere evitata in quanto può portare alla cecità nei pazienti con LHON.

In genere si consiglia di evitare le tossine del nervo ottico, in particolare tabacco e alcol. Alcuni farmaci da prescrizione sono potenziali rischi, quindi tutti i farmaci dovrebbero essere trattati con sospetto e controllati prima dell'uso da parte delle persone a rischio. L'etambutolo, in particolare, è stato implicato nell'innescare la perdita della vista nei portatori di LHON. In effetti, le neuropatie ottiche tossiche e nutrizionali possono avere sovrapposizioni con LHON nei sintomi, nei meccanismi mitocondriali della malattia e nella gestione. E quando un paziente portatore o affetto da LHON o neuropatia ottica tossica/nutrizionale soffre di una crisi ipertensiva come possibile complicazione del processo patologico, il nitroprussiato (nome commerciale: Nipride ) non deve essere usato, a causa dell'aumento del rischio di ischemia del nervo ottico in risposta a questo anti-ipertensivo .

È stato dimostrato che l' idebenone in un piccolo studio controllato con placebo ha un beneficio modesto in circa la metà dei pazienti. Le persone con maggiori probabilità di rispondere meglio erano quelle trattate all'inizio.

L'α- tocotrienolo- chinone, un metabolita della vitamina E , ha avuto un certo successo in piccoli studi in aperto nell'invertire la perdita della vista ad esordio precoce.

Vari approcci terapeutici hanno avuto prove iniziali o sono stati proposti, ma finora nessuno con prove convincenti di utilità o sicurezza per il trattamento o la prevenzione, tra cui brimonidina , minociclina , curcumina , glutatione , trattamento con luce nel vicino infrarosso e tecniche di vettori virali .

La "fecondazione in vitro di tre persone" è una tecnica di ricerca proof-of-concept per prevenire la malattia mitocondriale nello sviluppo di feti umani. Finora sono stati prodotti macachi vitali. Ma rimangono ostacoli etici e di conoscenza prima che venga stabilito l'uso della tecnica negli esseri umani.

Idebenone

L'idebenone è un benzochinone a catena corta che interagisce con la catena di trasporto mitocondriale degli elettroni per migliorare la respirazione cellulare. Quando viene utilizzato in persone con LHON, si ritiene che permetta agli elettroni di bypassare il complesso disfunzionale I. Il trattamento con idebenone è stato inizialmente riportato con successo in un piccolo numero di pazienti.

Due studi su larga scala hanno dimostrato i benefici dell'idebenone. Lo studio ambulatoriale Rescue of Hereditary Optic Disease (RHODOS) ha valutato gli effetti dell'idebenone in 85 pazienti con LHON che avevano perso la vista nei cinque anni precedenti. In questo studio, il gruppo che assumeva 900 mg di idebenone al giorno per 24 settimane ha mostrato un leggero miglioramento dell'acuità visiva rispetto al gruppo placebo, sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa. Ma i pazienti che assumevano idebenone erano protetti da un'ulteriore perdita della vista, mentre il gruppo placebo ha avuto un calo costante dell'acuità visiva. Inoltre, le persone che assumevano idebenone hanno dimostrato la conservazione della visione dei colori e la persistenza degli effetti dell'idebenone 30 mesi dopo l'interruzione della terapia. Un'analisi retrospettiva di 103 pazienti con LHON di Carelli et al. si basa su questi risultati. Questo studio ha evidenziato che 44 soggetti che sono stati trattati con idebenone entro un anno dall'inizio della perdita della vista hanno avuto risultati migliori e che questi miglioramenti sono persistiti per anni.

L'idebenone, combinato con l'evitamento del fumo e la limitazione dell'assunzione di alcol, è il protocollo di trattamento preferito per le persone con LHON. Le dosi di Idebenone sono prescritte per essere prese distanziate durante il giorno, piuttosto che tutte in una volta. Ad esempio, per raggiungere una dose di 900 mg al giorno, i pazienti assumono 300 mg tre volte al giorno durante i pasti. L'idebenone è liposolubile e può essere assunto con una moderata quantità di grassi alimentari ad ogni pasto per favorirne l'assorbimento. Si raccomanda che i pazienti in trattamento con idebenone assumano anche vitamina C 500 mg al giorno per mantenere l'idebenone nella sua forma ridotta, poiché è più attivo in questo stato.

Terapia sostitutiva con estrogeni

Gli estrogeni hanno dimostrato di avere un ruolo protettivo nella patogenesi della LHON. Esperimenti che utilizzano i cibridi LHON hanno dimostrato che il recettore degli estrogeni si localizza nei mitocondri dove media direttamente la biogenesi mitocondriale. Gli estrogeni sovraregolano l'enzima antiossidante superossido dismutasi 2 e la sintesi del DNA mitocondriale. Questi esperimenti hanno aiutato a spiegare il meccanismo alla base della penetranza inferiore della malattia tra le donne portatrici. Sebbene siano stati teorizzati ulteriori fattori, il ruolo protettivo degli estrogeni sembra essere un contributo significativo.

Oltre alle prove sperimentali, i dati clinici indicano anche il ruolo protettivo degli estrogeni. La penetranza tra le femmine portatrici è sostanzialmente più bassa (tra 3 e 8 a 1 rapporti maschi/femmine a seconda della mutazione) mentre l'età media di esordio è significativamente più alta. Più serie di casi di vari pedigree LHON hanno descritto donne portatrici che si convertono dopo la menopausa o la cessazione delle terapie ormonali sostitutive. Insieme, questi formano un paradigma di spostamento verso la considerazione degli stati di riduzione degli estrogeni, come la menopausa, come potenziali fattori scatenanti della perdita visiva simile al fumo o al consumo eccessivo di alcol.

La terapia ormonale sostitutiva (HRT) sta emergendo come un obiettivo terapeutico efficace per le donne portatrici di mutazioni. In un recente caso di studio in cui la femmina colpita si è convertita in seguito alla cessazione della TOS, idebenone e TOS sono stati somministrati insieme. L'acuità visiva è migliorata molto più velocemente di quanto normalmente previsto. La vista del paziente è tornata a 20/40 e 20/60 da 20/60 e 20/200 rispettivamente negli occhi destro e sinistro dopo solo un mese ed è tornata normale entro 8 mesi rispetto ai mesi o anni osservati nella maggior parte dei casi. Mentre l'equilibrio tra rischi e benefici della TOS rimane controverso, la decisione di iniziare la TOS richiede un approccio individualizzato basato sul contesto del paziente. Sebbene non applicabile a tutte le donne in post-menopausa, la TOS profilattica (e terapeutica) deve essere presa in considerazione in tutte le donne portatrici di una mutazione LHON nota, dato il rischio sostanziale di perdita della vista associata alla menopausa.

Epidemiologia

Nelle popolazioni dell'Europa settentrionale circa una persona su 9.000 è portatrice di una delle tre mutazioni primarie della LHON. C'è una prevalenza compresa tra 1:30.000 e 1:50.000 in Europa.

La mutazione LHON ND4 G11778A è la mutazione primaria nella maggior parte del mondo, con il 70% dei casi dell'Europa settentrionale e il 90% dei casi asiatici. A causa di un effetto Fondatore , la mutazione LHON ND6 T14484C rappresenta l'86% dei casi di LHON in Quebec , Canada.

Più del 50% dei maschi con una mutazione e più dell'85% delle femmine con una mutazione non hanno mai avuto perdita della vista o problemi medici correlati. Il particolare tipo di mutazione può predire la probabilità di penetranza , la gravità della malattia e la probabilità di recupero della vista nelle persone colpite. Come regola generale, una donna che porta una mutazione omoplasmica primaria della LHON ha un rischio del 40% circa di avere un figlio affetto e un rischio del 10% circa di avere una figlia affetta.

Ulteriori fattori possono determinare se una persona sviluppa i segni e i sintomi di questo disturbo. Possono essere coinvolti fattori ambientali come il fumo e l'uso di alcol, sebbene gli studi su questi fattori abbiano prodotto risultati contrastanti. I ricercatori stanno anche studiando se i cambiamenti in altri geni, in particolare i geni sul cromosoma X, contribuiscono allo sviluppo di segni e sintomi. Il grado di eteroplasmia , la percentuale di mitocondri che hanno alleli mutanti , può avere un ruolo. Anche i modelli di alleli mitocondriali chiamati aplogruppi possono influenzare l'espressione delle mutazioni.

Storia

La LHON fu descritta per la prima volta dall'oftalmologo tedesco Theodor Leber (1840–1917) nel 1871. In un articolo, Leber descrisse quattro famiglie in cui un certo numero di giovani soffriva di un'improvvisa perdita della vista in entrambi gli occhi contemporaneamente o in sequenza. Inizialmente si pensava che questa malattia fosse legata all'X, ma successivamente è stato dimostrato che era mitocondriale. La natura della mutazione causale è stata identificata per la prima volta nel 1988 da Wallace et al. che ha scoperto la mutazione da guanina (G) ad adenosina (A) nella posizione nucleotidica 11778 in nove famiglie. Questa mutazione converte un'arginina altamente conservata in istidina al codone 340 nella subunità 4 della NADH deidrogenasi del complesso I della catena respiratoria mitocondriale . Le altre due mutazioni note per causare questa condizione sono state identificate nel 1991 (mutazione puntiforme da G ad A alla posizione del nucleotide 3460) e nel 1992 ( mutazione da timidina (T) a citosina (C) al nucleotide 14484). Queste tre mutazioni rappresentano oltre il 95% dei casi: la mutazione 11778 rappresenta il 50-70% dei casi, la mutazione 14484 il 10-15% e la mutazione 3460 l'8-25%.

Ricerca

Sono in corso studi clinici sull'uomo presso GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) e l'Università di Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) per esaminare la sicurezza e l'efficacia della terapia genica mitocondriale nella LHON. In questi studi, ai partecipanti affetti da LHON con la mutazione G11778A verrà iniettato in un occhio un virus che esprime la versione funzionale di ND4, il gene mutato in questa variante di LHON. Un'iniezione simulata verrà somministrata all'altro occhio per il confronto. Si ipotizza che l'introduzione del vettore virale possa essere in grado di salvare la funzione del gene mutante. I risultati preliminari hanno dimostrato la tollerabilità delle iniezioni in un piccolo numero di soggetti.

Stealth BioTherapeutics sta studiando l'uso di elamipretide (MTP-131), un agente protettivo mitocondriale, come terapia per la LHON. Elamipretide aiuta a stabilizzare la cardiolipina, un componente importante delle membrane interne mitocondriali, e ha dimostrato di ridurre le specie reattive dell'ossigeno dannose nei modelli animali.

Guarda anche

Riferimenti

Ulteriori letture

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