linfotossina - Lymphotoxin
linfotossina alfa (superfamiglia TNF, membro 1) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificatori | |||||||
Simbolo | LTA | ||||||
Alt. simboli | TNFB | ||||||
gene NCBI | 4049 | ||||||
HGNC | 6709 | ||||||
OMIM | 153440 | ||||||
SeqRif | NM_000595 | ||||||
UniProt | P01374 | ||||||
Altri dati | |||||||
luogo | Cr. 6 p21.3 | ||||||
|
La linfossina è un membro della superfamiglia delle citochine del fattore di necrosi tumorale (TNF) , i cui membri sono responsabili della regolazione della crescita e della funzione dei linfociti e sono espressi da un'ampia varietà di cellule del corpo.
La linfossina svolge un ruolo critico nello sviluppo e nel preservare la struttura degli organi linfoidi e delle risposte immunitarie gastrointestinali, nonché nella segnalazione di attivazione delle risposte immunitarie sia innate che adattative . La linfotossina alfa (LT-α, precedentemente nota come TNF-beta) e la linfotossina beta (LT-β), le due forme di linfotossina, hanno ciascuna caratteristiche strutturali distintive e svolgono funzioni specifiche.
Struttura e funzione
Ogni subunità LT-α/LT-β è un trimero e si assembla in omotrimeri o eterotrimeri. LT-α si lega con LT-β per formare eterotrimeri legati alla membrana LT-α1-β2 e LT-α2-β1, che sono comunemente indicati come linfotossina beta. LT-α1-β2 è la forma più diffusa di linfotossina beta. LT-α forma anche un omotrimero, LT-α3, che viene secreto dai linfociti attivati come proteina solubile.
La linfossina è prodotta dai linfociti al momento dell'attivazione ed è coinvolta in vari aspetti della risposta immunitaria, tra cui l'infiammazione e la segnalazione di attivazione. Legandosi al recettore LTβ, LT-αβ trasmette segnali che portano alla proliferazione, all'omeostasi e all'attivazione delle cellule tissutali negli organi linfoidi secondari attraverso l'espressione indotta di chemochine , complesso maggiore di istocompatibilità e molecole di adesione . LT-αβ, che è prodotto dalle cellule T attivate TH1, CD8+ e dalle cellule natural killer (NK), è noto per avere un ruolo importante nel normale sviluppo dei cerotti di Peyer . Gli studi hanno scoperto che i topi con un gene LT-α inattivato (LTA) non hanno sviluppato cerotti e linfonodi di Peyer. Inoltre, LT-αβ è necessario per la corretta formazione del sistema immunitario gastrointestinale.
Legame del recettore e attivazione del segnale
In generale, i ligandi delle linfotossine sono espressi dalle cellule immunitarie, mentre i loro recettori si trovano sulle cellule stromali ed epiteliali .
L'omotrimero e gli eterotrimeri della linfotossina sono specifici per diversi recettori. I complessi LT-αβ sono i ligandi primari per il recettore beta della linfotossina (LTβR), che è espresso sulle cellule dei tessuti in più organi linfoidi, nonché sui monociti e sulle cellule dendritiche . L'omotrimero solubile LT-α si lega ai recettori del TNF 1 e 2 (TNFR-1 e TNFR-2) e al mediatore di ingresso dell'herpesvirus , espresso su cellule T, cellule dendritiche, macrofagi e cellule epiteliali. Ci sono anche prove che la segnalazione di LTα3 attraverso TNFRI e TNFRII contribuisce alla regolazione dell'anticorpo IgA nell'intestino.
La linfotossina amministra una varietà di segnali di attivazione nella risposta immunitaria innata. LT-α è necessario per l'espressione di LT-α1-β2 sulla superficie cellulare poiché LT-α aiuta nel movimento di LT-β verso la superficie cellulare per formare LT-α1-β2. Nella via di segnalazione mediata da LT-α, LT-α si lega con LT-β per formare il complesso LT-α1-β2 legato alla membrana. Il legame di LT-α1-β2 al recettore LT-β sulla cellula bersaglio può attivare varie vie di segnalazione nella cellula effettrice come l'attivazione della via NF-κB , una via di segnalazione importante che si traduce nel rilascio di ulteriori pro- citochine infiammatorie essenziali per la risposta innata. Il legame della linfotossina ai recettori LT-β è essenziale per il reclutamento delle cellule B e delle cellule T citotossiche (CD8+) a specifici siti linfoidi per consentire la rimozione dell'antigene . La segnalazione dei recettori LT-β può anche indurre la differenziazione delle cellule NK (natural killer) e NK-T , che sono attori chiave nella difesa immunitaria innata e nelle risposte antivirali.
Interazioni cancerogene
La linfossina ha proprietà citotossiche che possono aiutare nella distruzione delle cellule tumorali e promuovere la morte delle cellule cancerose. L'attivazione dei recettori LT-β provoca una sovraregolazione delle molecole di adesione e dirige le cellule B e T verso siti specifici per distruggere le cellule tumorali. Gli studi che utilizzano topi con un knockout per LT-α hanno riscontrato un aumento della crescita del tumore in assenza di LT-αβ.
Tuttavia, alcuni studi che utilizzano modelli di cancro hanno scoperto che un'elevata espressione di linfotossina può portare a un aumento della crescita di tumori e linee cellulari cancerose. La segnalazione del recettore LT-β può indurre le proprietà infiammatorie di specifiche linee cellulari cancerose e l'eliminazione dei recettori LT-β può ostacolare la crescita del tumore e ridurre l'infiammazione. Le mutazioni nei fattori regolatori coinvolti nella segnalazione della linfotossina possono aumentare il rischio di sviluppo del cancro. Un esempio importante è l'inizio continuo della via NF-κB a causa di un eccessivo legame del complesso LT-α1-β2 ai recettori LT-β, che può portare a specifiche condizioni cancerose tra cui mieloma multiplo e melanoma . Poiché un'eccessiva infiammazione può provocare danni alle cellule e un rischio più elevato di crescita delle cellule tumorali, le mutazioni che influenzano la regolazione delle vie di segnalazione pro-infiammatorie di LT-α possono aumentare il potenziale per il cancro e lo sviluppo delle cellule tumorali.
Guarda anche
Riferimenti
Ulteriori letture
- Schlüter D, Deckert M (agosto 2000). "Il ruolo divergente dei recettori del fattore di necrosi tumorale nelle malattie infettive". Microbi e infezioni . 2 (10): 1285–92. doi : 10.1016/S1286-4579(00)01282-X . PMID 11008118 .
- Zhu M, Fu YX (novembre 2011). "Il ruolo dei membri principali della famiglia TNF/LIGHT nell'omeostasi e nel rimodellamento dei linfonodi". Recensioni immunologiche . 244 (1): 75-84. doi : 10.1111/j.1600-065X.2011.01061.x . PMID 22017432 . S2CID 44057024 .
- Benedict CA, Ware CF (ottobre 2001). "Virus targeting della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale" . Virologia . 289 (1): 1-5. doi : 10.1006/viro.2001.1109 . PMID 11601911 .
- Ruddle NH (aprile 2014). "Lymphotoxin e TNF: come tutto ebbe inizio-un omaggio ai viaggiatori" . Recensioni di citochine e fattori di crescita . 25 (2): 83-9. doi : 10.1016/j.cytogfr.2014.02.001 . PMC 4027955 . PMID 24636534 .
link esterno
- Lymphotoxin presso la National Library of Medicine degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)