linfotossina - Lymphotoxin

linfotossina alfa (superfamiglia TNF, membro 1)
Identificatori
Simbolo LTA
Alt. simboli TNFB
gene NCBI 4049
HGNC 6709
OMIM 153440
SeqRif NM_000595
UniProt P01374
Altri dati
luogo Cr. 6 p21.3

La linfossina è un membro della superfamiglia delle citochine del fattore di necrosi tumorale (TNF) , i cui membri sono responsabili della regolazione della crescita e della funzione dei linfociti e sono espressi da un'ampia varietà di cellule del corpo.

La linfossina svolge un ruolo critico nello sviluppo e nel preservare la struttura degli organi linfoidi e delle risposte immunitarie gastrointestinali, nonché nella segnalazione di attivazione delle risposte immunitarie sia innate che adattative . La linfotossina alfa (LT-α, precedentemente nota come TNF-beta) e la linfotossina beta (LT-β), le due forme di linfotossina, hanno ciascuna caratteristiche strutturali distintive e svolgono funzioni specifiche.

Struttura e funzione

Ogni subunità LT-α/LT-β è un trimero e si assembla in omotrimeri o eterotrimeri. LT-α si lega con LT-β per formare eterotrimeri legati alla membrana LT-α1-β2 e LT-α2-β1, che sono comunemente indicati come linfotossina beta. LT-α1-β2 è la forma più diffusa di linfotossina beta. LT-α forma anche un omotrimero, LT-α3, che viene secreto dai linfociti attivati ​​come proteina solubile.

La linfossina è prodotta dai linfociti al momento dell'attivazione ed è coinvolta in vari aspetti della risposta immunitaria, tra cui l'infiammazione e la segnalazione di attivazione. Legandosi al recettore LTβ, LT-αβ trasmette segnali che portano alla proliferazione, all'omeostasi e all'attivazione delle cellule tissutali negli organi linfoidi secondari attraverso l'espressione indotta di chemochine , complesso maggiore di istocompatibilità e molecole di adesione . LT-αβ, che è prodotto dalle cellule T attivate TH1, CD8+ e dalle cellule natural killer (NK), è noto per avere un ruolo importante nel normale sviluppo dei cerotti di Peyer . Gli studi hanno scoperto che i topi con un gene LT-α inattivato (LTA) non hanno sviluppato cerotti e linfonodi di Peyer. Inoltre, LT-αβ è necessario per la corretta formazione del sistema immunitario gastrointestinale.

Legame del recettore e attivazione del segnale

In generale, i ligandi delle linfotossine sono espressi dalle cellule immunitarie, mentre i loro recettori si trovano sulle cellule stromali ed epiteliali .

L'omotrimero e gli eterotrimeri della linfotossina sono specifici per diversi recettori. I complessi LT-αβ sono i ligandi primari per il recettore beta della linfotossina (LTβR), che è espresso sulle cellule dei tessuti in più organi linfoidi, nonché sui monociti e sulle cellule dendritiche . L'omotrimero solubile LT-α si lega ai recettori del TNF 1 e 2 (TNFR-1 e TNFR-2) e al mediatore di ingresso dell'herpesvirus , espresso su cellule T, cellule dendritiche, macrofagi e cellule epiteliali. Ci sono anche prove che la segnalazione di LTα3 attraverso TNFRI e TNFRII contribuisce alla regolazione dell'anticorpo IgA nell'intestino.

La linfotossina amministra una varietà di segnali di attivazione nella risposta immunitaria innata. LT-α è necessario per l'espressione di LT-α1-β2 sulla superficie cellulare poiché LT-α aiuta nel movimento di LT-β verso la superficie cellulare per formare LT-α1-β2. Nella via di segnalazione mediata da LT-α, LT-α si lega con LT-β per formare il complesso LT-α1-β2 legato alla membrana. Il legame di LT-α1-β2 al recettore LT-β sulla cellula bersaglio può attivare varie vie di segnalazione nella cellula effettrice come l'attivazione della via NF-κB , una via di segnalazione importante che si traduce nel rilascio di ulteriori pro- citochine infiammatorie essenziali per la risposta innata. Il legame della linfotossina ai recettori LT-β è essenziale per il reclutamento delle cellule B e delle cellule T citotossiche (CD8+) a specifici siti linfoidi per consentire la rimozione dell'antigene . La segnalazione dei recettori LT-β può anche indurre la differenziazione delle cellule NK (natural killer) e NK-T , che sono attori chiave nella difesa immunitaria innata e nelle risposte antivirali.

Interazioni cancerogene

La linfossina ha proprietà citotossiche che possono aiutare nella distruzione delle cellule tumorali e promuovere la morte delle cellule cancerose. L'attivazione dei recettori LT-β provoca una sovraregolazione delle molecole di adesione e dirige le cellule B e T verso siti specifici per distruggere le cellule tumorali. Gli studi che utilizzano topi con un knockout per LT-α hanno riscontrato un aumento della crescita del tumore in assenza di LT-αβ.

Tuttavia, alcuni studi che utilizzano modelli di cancro hanno scoperto che un'elevata espressione di linfotossina può portare a un aumento della crescita di tumori e linee cellulari cancerose. La segnalazione del recettore LT-β può indurre le proprietà infiammatorie di specifiche linee cellulari cancerose e l'eliminazione dei recettori LT-β può ostacolare la crescita del tumore e ridurre l'infiammazione. Le mutazioni nei fattori regolatori coinvolti nella segnalazione della linfotossina possono aumentare il rischio di sviluppo del cancro. Un esempio importante è l'inizio continuo della via NF-κB a causa di un eccessivo legame del complesso LT-α1-β2 ai recettori LT-β, ​​che può portare a specifiche condizioni cancerose tra cui mieloma multiplo e melanoma . Poiché un'eccessiva infiammazione può provocare danni alle cellule e un rischio più elevato di crescita delle cellule tumorali, le mutazioni che influenzano la regolazione delle vie di segnalazione pro-infiammatorie di LT-α possono aumentare il potenziale per il cancro e lo sviluppo delle cellule tumorali.

Guarda anche

Riferimenti

Ulteriori letture

link esterno