N -metiltiramina - N-Methyltyramine
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| nomi | |
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Nome IUPAC preferito
4-[2-(metilammino)etil]fenolo |
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| Altri nomi
Metil-4-tiramina; 4-idrossi- N- metilfenetilammina; p -(2-metilamminoetil)fenolo
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| Identificatori | |
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Modello 3D ( JSmol )
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| CheBI | |
| ChemSpider | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
1000.006.120 
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PubChem CID
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| UNII | |
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Cruscotto CompTox ( EPA )
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| Proprietà | |
| C 9 H 13 N O | |
| Massa molare | 151,209 g·mol −1 |
| Aspetto | solido cristallino incolore |
| Densità | 1,03 g/ml |
| Punto di fusione | da 130 a 131 °C (da 266 a 268 °F; da 403 a 404 K) |
| Punto di ebollizione | 271 °C (520 °F; 544 K) (183-185 °C a 9 mm; 135 °C a 0,05 mm) |
| moderatamente solubile in acqua | |
| Pericoli | |
| punto d'infiammabilità | 120 °C (248 °F; 393 K) |
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Salvo indicazione contraria, i dati sono forniti per i materiali nel loro stato standard (a 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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 verificare ( che cos'è ?)
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| Riferimenti alla casella informativa | |
La N- metiltiramina ( NMT ), nota anche come 4-idrossi- N- metilfenetilammina , è un'ammina traccia umanae un alcaloide naturale della fenetilammina che si trova in una varietà di piante. Come suggerisce il nome, è l'analogo N-metilico della tiramina , che èun'ammina traccia biogena ben notacon cui l'NMT condivide molte proprietà farmacologiche. Biosinteticamente, l'NMT è prodotto dalla N- metilazione della tiramina attraverso l'azione dell'enzima feniletanolamina N- metiltransferasi nell'uomo e della tiramina N- metiltransferasi nelle piante.
Evento
La N-metiltiramina sembra essere abbastanza ampiamente distribuita nelle piante.
L'NMT è stato isolato come prodotto naturale per la prima volta, dalla germinazione delle radici dell'orzo , da Kirkwood e Marion nel 1950. Questi chimici hanno scoperto che 600 g di orzo, dopo la germinazione e la crescita di 10 giorni, producevano 168 mg di N-metiltiramina. Poiché l'orzo, attraverso la sua conversione in malto , è ampiamente utilizzato nella produzione di birra , birra e malto sono stati esaminati da diversi gruppi di ricercatori per la presenza di NMT. Citando uno studio del 1965 di McFarlane, Poocharoen riferì che la birra conteneva ~ 5-8 mg/L di NMT. Il contenuto di NMT di vari malti e frazioni di malto è stato ampiamente studiato dallo stesso Poocharoen, che ha anche fornito una buona copertura della letteratura correlata fino al 1983. Questo ricercatore ha trovato una concentrazione media di NMT nell'orzo crudo di ~ 5 μg/g; nei malti verdi (cioè l'orzo che è stato immerso in acqua per 2 giorni e poi germinato per 4 giorni), la concentrazione media era di ~ 21 μg/g, e nei malti essiccati (cioè i malti verdi che erano stati riscaldati in un forno per 1– 2 giorni) la concentrazione media era ~ 27 μg/g. Quando sono state esaminate solo le radici di malto verde, il loro contenuto medio di NMT era di ~ 1530 μg/g, mentre il livello medio nelle radici di malto cotte era di ~ 1960 μg/g.
Studi sulle specie di Acacia hanno mostrato la presenza di livelli significativi di NMT nelle foglie: ~ 240-1240 ppm (o μg/g) in A. rigidula e ~ 190-750 ppm in A. berlandieri . I semi di A. schweinfurthii hanno fornito 440 μg/g di NMT.
L'NMT si trova nell'arancio amaro , Citrus aurantium , ed è stata riportata una concentrazione di ~ 180 μg/g da un estratto ottenuto dal frutto maturo, sebbene il metodo con cui è stato preparato questo estratto non sia descritto molto chiaramente.
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Chimica
Sintesi
NMT è stato sintetizzato in diversi modi. Una delle prime sintesi è quella riportata da Walpole, che l'ha realizzata con la seguente sequenza di passaggi: (i) acetilazione della 4-metossifenetilammina con anidride acetica; (ii) metilazione dell'ammide usando Na/metil ioduro; (iii) scissione dell'etere metilico al fenolo usando HI; (iv) idrolisi del gruppo N-acetile con HC1 acquoso. Walpole ha anche descritto una sequenza alternativa, ma simile, di reazioni che portano a NMT, a partire dalla conversione della 4-metossifenetilammina nella sua benzensolfonamide, che è stata poi N-metilata e deprotetta.
Un metodo diverso per produrre NMT è stato dato da Corti, che lo ha preparato per decarbossilazione termica della N-metiltirosina (ratanhin), riscaldando l'amminoacido in fluorene a 250 °C. Sebbene la N-metiltirosina si presenti naturalmente, è stata prodotta dalla metilazione della tirosina usando dimetil solfato.
NMT è stato prodotto anche da Kirkwood e Marion a partire dalla 4-metossifenetilammina, ma questa è stata prima convertita in immina con benzaldeide, seguita da metilazione con dimetil solfato ; il prodotto è stato convertito in N-metil-4-metossifenetilammina, e infine de-O-metilato con HBr per dare N-metiltiramina.
Sali comuni
N-metiltiramina cloridrato, C 9 H 13 NO.HCl: pf 148,5 °C; altamente solubile in acqua e in etanolo.
N-metiltiramina idrogeno ossalato, C 9 H 13 NO.C 2 H 2 O 4 : pf 250 °C; molto poco solubile in acqua.
basicità
L'apparente (vedi articolo originale per la discussione) pK a s per la N-metiltiramina protonata sono 9,76 (H fenolico) e 10,71 (H ammonio).
Farmacologia
NMT è un pressore , con una potenza di 1/140 × epinefrina . Sulla base di esperimenti con cani, Hjort ha descritto l'NMT come un "ottimo agente pressore": un aumento della pressione sanguigna di> 130 mm e una durata di ~ 5 minuti è stato prodotto dall'iniezione di 1-2,5 μM di soluzioni del sale HCl in cani che pesano ~ 10 kg. Camp ha segnalato una risposta pressoria, inibita dal pretrattamento con reserpina , alla somministrazione di NMT alle capre.
La somministrazione sottocutanea di 10 mg/kg del sale HCl di NMT ai topi ha aumentato il rilascio di noradrenalina (NE) dal cuore del 36% rispetto al controllo, misurato dopo 2 ore. Per confronto, la stessa dose di tiramina cloridrato ha causato un rilascio di NE del 50% rispetto al controllo in questo test. Una diminuzione qualitativamente simile nel contenuto di NE del cuore di ratto dopo il trattamento con NMT è stata osservata da Camp.
Senza fornire molti dettagli sperimentali, Evans et al. hanno riferito che la NMT ha aumentato la pressione sanguigna nei ratti, ha inibito le contrazioni indotte elettricamente dell'ileo di cavia, ha rilassato il tono stimolato dall'acetilcolina del muscolo tracheale di cavia isolato e ha aumentato la velocità e la forza contrattile dell'atrio di cavia isolato. L'effetto sulla pressione sanguigna è stato antagonizzato in modo competitivo dalla guanetidina , mentre gli effetti sull'atrio isolato sono stati inibiti dalla desipramina . Sebbene non siano state somministrate dosi, l'NMT è stato descritto come equipotente con la tiramina su tutti i tessuti. È stato anche notato che la manipolazione dell'NMT ha causato l' emicrania in uno dei ricercatori.
È stato scoperto che l'NMT è un potente stimolante del rilascio di gastrina nel ratto, con un [[ED 50 ]] di ~ 10 μg/kg. Questi ricercatori hanno utilizzato una procedura di isolamento guidata da analisi biologiche per dimostrare che l'NMT era il costituente della birra responsabile della produzione di un maggiore rilascio di gastrina, che a sua volta aumenta la secrezione di acido gastrico . A fini comparativi, hanno anche testato la tiramina e la N,N-dimetiltiramina ( ordenina ) nel loro dosaggio, trovando che 83 nM/kg (corrispondenti a 12,5 μg/kg di NMT) di ciascun composto hanno aumentato il rilascio di gastrina di ~ 58% per NMT, ~ 24% per la tiramina e ~ 60% per l'ordenina.
Al fine di testare le indicazioni provenienti da studi precedenti che, come tiramina sé, NMT prodotto la maggior parte dei suoi effetti farmacologici stimolando noradrenalina (NE) rilascio, Koda e collaboratori ha studiato l'azione del NMT su alfa 2 adrenergici , che sono coinvolti nel regolamento di NE. Questi ricercatori hanno scoperto che l'NMT competeva con il legame della [ 3 H] - p-aminoclonidina ai recettori α 2 del cervello di ratto con un IC 50 di ~ 5,5 x 10 -6 M. In comune con altri antagonisti α 2 , NMT, a ip dosi di 20 o 100 mg/kg, si è anche scoperto che inibiscono l' ipermotilità indotta nei topi dalla (-)- scopolamina in modo dose-dipendente. Le stesse dosi di NMT in assenza di scopolamina non hanno avuto effetti significativi sull'attività locomotoria nei topi.
Poiché l'NMT è uno dei costituenti dell'arancia amara, Citrus aurantium , Mercader e collaboratori hanno studiato i suoi effetti sulla lipolisi , scoprendo che inibiva la lipolisi nei ratti. NMT (in comune con la tiramina) non è riuscito a stimolare la lipolisi negli adipociti umani a una concentrazione di 10 μg/mL (cioè ~ 66 μM/L); anche a ≥ 100 μg/mL, NMT e tiramina inducono solo il 20% della lipolisi prodotta dal farmaco standard di riferimento, l' isoprenalina .
NMT è un substrato competitivo per MAO .
È noto per essere uno stimolatore delle secrezioni pancreatiche nei ratti.
È stato dimostrato che l'NMT è un agonista del TAAR1 , analogamente al suo composto progenitore tiramina . La CE 50 del NMT sul recettore TAAR1 umano era ~ 2 micron, rispetto a ~ 1 micron per tiramina .
farmacocinetica
La farmacocinetica dell'NMT è stata studiata in conigli e topi utilizzando farmaci radiomarcati con trizio a C-3 e C-5 sull'anello benzenico. Le concentrazioni plasmatiche sono state misurate nei conigli, mentre la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione sono state determinate nei topi. Dopo somministrazione ev a conigli, la fase α T 1/2 è risultata essere di 0,3 minuti e la fase T 1/2 era di 5,6 minuti. Queste cifre erano indicative di una rapida distribuzione dal sangue ai tessuti e di un'emivita plasmatica molto breve. Entro 2 minuti dall'iniezione, sono stati rilevati livelli significativi di radioattività in tutti i tessuti esaminati, con le quantità più elevate nei reni e nel fegato. Nessuna radioattività rilevabile è rimasta nel plasma dopo 30 minuti. Alcuni NMT sono stati trovati nel cervello di topi trattati con il farmaco, indicando che una piccola quantità ha attraversato la barriera emato-encefalica . ~ 80% della dose somministrata è stata recuperata dalle urine dei topi entro 1 ora.
Tossicologia
LD 50 di sale HCl di NMT (topo; ip) = 227 mg / kg. Un altro studio di tossicità acuta di NMT (con il codice società Sterling-Winthrop "WIN 5582") trovato ad avere un LD 50 = 275 mg / kg, dopo la somministrazione endovenosa di topi.