SDHB - SDHB

SDHB
Identificatori
Alias	SDHB , CWS2, IP, PGL4, SDH, SDH1, SDH2, SDHIP, succinato deidrogenasi subunità ferro complesso di zolfo B, MC2DN4
ID esterni	OMIM : 1854705 MGI : 1914930 HomoloGene : 2255 GeneCards : SDHB
Localizzazione del gene ( umano ) Cr. Cromosoma 1 (umano) Gruppo musicale 1p36.13 Cominciare 17.018.722 bp Fine 17.054.032 bp
Localizzazione del gene ( Mouse ) Cr. Cromosoma 4 (topo) Gruppo musicale 4|4 RE3 Cominciare 140.961.203 bp Fine 140,979.193 bp
Ontologia genica Funzione molecolare • ubichinone vincolante • vincolante Centri di ferro-zolfo • legame ione metallico • succinato deidrogenasi (ubichinone) attività • GO: legame 0.001.948 proteina • attività ossidoriduttasi • attività di trasferimento di elettroni • 2 ferro, legante 2 cluster di zolfo • 3 ferro, 4 cluster di zolfo vincolante • 4 ferro, 4 legami di zolfo Componente cellulare • Membrana • membrana plasmatica • nucleoplasm • mitocondriale catena respiratoria II complesso, succinato deidrogenasi complesso (ubichinone) • membrana mitocondriale interna • mitocondrio • membrana mitocondriale • catena respiratoria complesso II Processo biologico • processo metabolico succinato • respirazione aerobica • ciclo dell'acido tricarbossilico • catena respiratoria di trasporto degli elettroni • catena di trasporto degli elettroni Fonti: Amigo / QuickGO
Ortologhi
Specie	Umano	Topo
Entrez	6390	67680
Ensembl	ENSG00000117118	ENSMUSG00000009863
UniProt	P21912	Q9CQA3
RefSeq (mRNA)	NM_003000	NM_023374 NM_001355515
RefSeq (proteine)	NP_002991	NP_075863 NP_001342444
Posizione (UCSC)	Chr 1: 17.02 – 17.05 Mb	Cr 4: 140,96 – 140,98 Mb
Ricerca PubMed
Wikidata
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La succinato deidrogenasi [ubichinone] subunità ferro-zolfo, mitocondriale (SDHB) nota anche come subunità ferro-zolfo del complesso II (Ip) è una proteina che nell'uomo è codificata dal gene SDHB .

Il complesso proteico succinato deidrogenasi (chiamato anche SDH o Complex II) catalizza l'ossidazione del succinato (succinato + ubichinone => fumarato + ubiquinolo). SDHB è una delle quattro subunità proteiche che formano la succinato deidrogenasi, le altre tre sono SDHA , SDHC e SDHD . La subunità SDHB è collegata alla subunità SDHA sull'estremità idrofila catalitica del complesso SDH. È anche connesso alle subunità SDHC / SDHD sull'estremità idrofobica del complesso ancorato nella membrana mitocondriale. La subunità è una proteina ferro-zolfo con tre cluster ferro-zolfo. Pesa 30 kDa .

Struttura

Il gene che codifica per la proteina SDHB è il DNA nucleare , non mitocondriale . Tuttavia, la proteina espressa si trova nella membrana interna dei mitocondri . La posizione del gene nell'uomo è sul primo cromosoma nel locus p36.1-p35. Il gene è codificato in 1.162 paia di basi, partizionate in 8 esoni . La proteina espressa pesa 31,6 kDa ed è composta da 280 aminoacidi. SDHB contiene i cluster ferro-zolfo necessari per il tunneling degli elettroni attraverso il complesso. Si trova tra SDHA e le due subunità transmembrana SDHC e SDHD .

Funzione

Figura 1 : Funzione della proteina SDHB. Gli elettroni vengono trasferiti dal ciclo dell'acido citrico alla catena respiratoria. Il percorso degli elettroni è mostrato da frecce rosse.

Il complesso SDH si trova sulla membrana interna dei mitocondri e partecipa sia al ciclo dell'acido citrico che alla catena respiratoria . SDHB agisce come un intermedio nell'azione dell'enzima SDH di base mostrata nella Figura 1:

1. L'SDHA converte il succinato in fumarato come parte del ciclo dell'acido citrico . Questa reazione converte anche FAD in FADH ₂ .
2. Gli elettroni dal FADH ₂ vengono trasferiti ai cluster di ferro della subunità SDHB [2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S].
3. Infine gli elettroni vengono trasferiti al pool di Ubichinone (Q) tramite le subunità SDHC / SDHD . Questa funzione fa parte della catena respiratoria .

Inizialmente, SDHA ossida il succinato tramite deprotonazione nel sito di legame del FAD, formando FADH ₂ e lasciando il fumarato , liberamente legato al sito attivo, libero di uscire dalla proteina. Gli elettroni da FADH ₂ vengono trasferiti ai cluster di ferro della subunità SDHB [2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S] e si incanalano lungo il relè [Fe-S] fino a raggiungere lo zolfo di ferro [3Fe-4S] grappolo . Gli elettroni vengono quindi trasferiti a una molecola di ubichinone in attesa presso il sito attivo del pool Q nel dimero SDHC / SDHD . L' ossigeno carbonilico O1 dell'ubichinone è orientato nel sito attivo (immagine 4) dalle interazioni del legame idrogeno con Tyr83 di SDHD . La presenza di elettroni nel cluster ferro-zolfo [3Fe-4S] induce il movimento dell'ubichinone in un secondo orientamento. Ciò facilita una seconda interazione legame idrogeno tra il gruppo carbonilico O4 di ubichinone e Ser27 di SDHC . Dopo la prima fase di riduzione di un singolo elettrone, si forma una specie di radicale semichinone . Il secondo elettrone arriva dal cluster [3Fe-4S] per fornire una riduzione completa dell'ubichinone a ubiquinolo .

Significato clinico

Mutazioni germinali nel gene possono causare paraganglioma familiare (nella vecchia nomenclatura, Paraganglioma tipo PGL4). La stessa condizione è spesso chiamata feocromocitoma familiare . Meno frequentemente, il carcinoma a cellule renali può essere causato da questa mutazione.

I paragangliomi correlati alle mutazioni SDHB hanno un alto tasso di malignità. Quando è maligno, il trattamento è attualmente lo stesso di qualsiasi paraganglioma/feocromocitoma maligno.

Cancro

I paragangliomi causati da mutazioni SDHB hanno diverse caratteristiche distintive:

1. La malignità è comune e varia dal 38% all'83% nei portatori con malattia. Al contrario, i tumori causati da mutazioni SDHD sono quasi sempre benigni. I paragangliomi sporadici sono maligni in meno del 10% dei casi.
2. I paragangliomi maligni causati da SDHB sono solitamente (forse il 92%) extra-surrenalici. I feocromocitomi/paragangliomi sporadici sono extra-surrenalici in meno del 10% dei casi.
3. La penetranza del gene è spesso riportata come 77% all'età di 50 anni (cioè il 77% dei portatori avrà almeno un tumore all'età di 50 anni). Questa è probabilmente una sopravvalutazione. Attualmente (2011), le famiglie con mutazioni SDHB silenti vengono sottoposte a screening per determinare la frequenza dei portatori silenti.
4. L'età media di insorgenza è approssimativamente la stessa per la malattia SDHB rispetto a quella non correlata a SDHB (approssimativamente 36 anni).

Sono state osservate mutazioni che causano la malattia negli esoni da 1 a 7, ma non 8. Come con i geni SDHC e SDHD , SDHB è un gene oncosoppressore .

La formazione del tumore segue generalmente l' ipotesi del "due colpi" di Knudson . La prima copia del gene è mutata in tutte le cellule, tuttavia la seconda copia funziona normalmente. Quando la seconda copia muta in una determinata cellula a causa di un evento casuale, si verifica la perdita di eterozigosi (LOH) e la proteina SDHB non viene più prodotta. La formazione del tumore diventa quindi possibile.

Data la natura fondamentale della proteina SDH in tutte le funzioni cellulari, attualmente non è chiaro perché solo le cellule paragangliari siano interessate. Tuttavia, la sensibilità di queste cellule ai livelli di ossigeno può svolgere un ruolo.

Percorsi della malattia

Il percorso preciso che porta dalla mutazione SDHB alla tumorigenesi non è determinato; ci sono diversi meccanismi proposti.

Generazione di specie reattive dell'ossigeno

Figura 2 : Vie della malattia per le mutazioni SDHB. Il percorso degli elettroni durante il normale funzionamento è mostrato da frecce rosse piene. La freccia tratteggiata rossa mostra la generazione di superossido (Percorso 1). La freccia tratteggiata viola mostra la diffusione del succinato per bloccare la PHD (Pathway 2). Le croci nere indicano che il processo non mutato è bloccato.

Quando l'attività del succinato-ubichinone viene inibita, gli elettroni che normalmente si trasferirebbero attraverso la subunità SDHB al pool di ubichinone vengono invece trasferiti all'O ₂ per creare specie reattive dell'ossigeno (ROS) come il superossido . La freccia rossa tratteggiata nella Figura 2 lo mostra. I ROS accumulano e stabilizzano la produzione di HIF1-α . HIF1-α si combina con HIF1-β per formare il complesso eterodimerico HIF stabile, che a sua volta porta all'induzione di geni antiapoptotici nel nucleo cellulare.

Accumulo di succinato nel citosol

L'inattivazione dell'SDH può bloccare l'ossidazione del succinato , avviando una cascata di reazioni:

1. Il succinato accumulato nella matrice mitocondriale si diffonde attraverso le membrane mitocondriali interna ed esterna al citosol (frecce tratteggiate viola nella Figura 2).
2. In condizioni di normale funzione cellulare, HIF1-α nel citosol viene rapidamente idrossilato dalla prolil idrossilasi (PHD), mostrato con la freccia azzurra. Questo processo è bloccato dal succinato accumulato.
3. HIF1-α si stabilizza e passa al nucleo cellulare (freccia arancione) dove si combina con HIF1-β per formare un complesso HIF attivo che induce l'espressione dei geni che causano il tumore.

Questo percorso aumenta la possibilità di un trattamento terapeutico. L'accumulo di succinato inibisce l'attività di PHD. L'azione della PHD richiede normalmente ossigeno e alfa-chetoglutarato come cosubstrati e ferro ferroso e ascorbato come cofattori . Il succinato compete con l'α-chetoglutarato nel legarsi all'enzima PHD. Pertanto, l'aumento dei livelli di α-chetoglutarato può compensare l'effetto dell'accumulo di succinato.

Il normale α-chetoglutarato non permea le pareti cellulari in modo efficiente ed è necessario creare un derivato permeante cellulare (es. esteri di α-chetoglutarato). Gli studi in vitro mostrano che questo approccio di integrazione può ridurre i livelli di HIF1-α e può portare a un approccio terapeutico ai tumori derivanti dalla carenza di SDH.

Apoptosi dello sviluppo alterata

Il tessuto paragangliare deriva dalle cellule della cresta neurale presenti in un embrione . Le cellule paragangliari extra-surrenaliche addominali secernono catecolamine che svolgono un ruolo importante nello sviluppo fetale. Dopo la nascita queste cellule di solito muoiono, un processo innescato da un declino del fattore di crescita nervoso (NGF) che avvia l' apoptosi (morte cellulare).

Questo processo di morte cellulare è mediato da un enzima chiamato prolil idrossilasi EglN3. L'accumulo di succinato causato dall'inattivazione di SDH inibisce la prolil idrossilasi EglN3. Il risultato netto è che il tessuto parangliare che normalmente morirebbe dopo la nascita rimane, e questo tessuto potrebbe essere in grado di innescare il paraganglioma/feocromocitoma in seguito.

Aumento della glicolisi

L'inibizione del ciclo dell'acido citrico costringe la cellula a creare ATP glicoliticamente per generare l'energia necessaria. Gli enzimi glicolitici indotti potrebbero potenzialmente bloccare l'apoptosi cellulare.

Modifica dell'RNA

Le trascrizioni dell'mRNA del gene SDHB nell'uomo sono modificate attraverso un meccanismo sconosciuto nella posizione del nucleotide ORF 136 causando la conversione di C in U e generando così un codone di stop con conseguente traduzione delle trascrizioni modificate in una proteina SDHB troncata con un amino R46X cambio acido. Questo editing è stato mostrato nei monociti e in alcune linee cellulari linfoidi umane ed è potenziato dall'ipossia .

Mappa interattiva dei percorsi

Fare clic su geni, proteine ​​e metaboliti di seguito per collegarsi ai rispettivi articoli.

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Riferimenti

Ulteriori letture

link esterno

• Database delle mutazioni SDHB identificate.