Sindrome di Usher - Usher syndrome

Sindrome di Usher
Altri nomi Sindrome di Usher-Hallgren
Autosomica recessiva - en.svg
La sindrome di Usher è ereditata con modalità autosomica recessiva . I geni implicati nella sindrome di Usher sono descritti di seguito.
Specialità Oftalmologia Modificalo su Wikidata

La sindrome di Usher , nota anche come sindrome di Hallgren , sindrome di Usher-Hallgren , sindrome della retinite pigmentosa- disacusia o sindrome della distrofia retinica disacusica , è una rara malattia genetica causata da una mutazione in uno qualsiasi degli almeno 11 geni che causano una combinazione di perdita dell'udito e menomazione visiva . È una delle principali cause di sordocecità ed è attualmente incurabile.

La sindrome di Usher è classificata in tre sottotipi (I, II e III) in base ai geni responsabili e all'insorgenza della sordità. Tutti e tre i sottotipi sono causati da mutazioni in geni coinvolti nella funzione dell'orecchio interno e della retina . Queste mutazioni sono ereditate con modalità autosomica recessiva .

L'insorgenza della sindrome di Usher varia in tutto il mondo e tra i diversi tipi di sindrome, con tassi che vanno da 1 su 12.500 in Germania a 1 su 28.000 in Norvegia. Il tipo I è più comune nelle popolazioni ebraiche ashkenazite e acadiane e il tipo III si trova raramente al di fuori delle popolazioni ebraiche ashkenazite e finlandesi . La sindrome di Usher prende il nome dall'oftalmologo scozzese Charles Usher , che nel 1914 esaminò la patologia e la trasmissione della sindrome.

tipi

Sindrome di Usher I

Le persone con Usher I nascono profondamente sorde e iniziano a perdere la vista nella prima decade di vita. Mostrano anche difficoltà di equilibrio e imparano a camminare lentamente da bambini, a causa di problemi nel loro sistema vestibolare .

La sindrome di Usher di tipo I può essere causata da mutazioni in uno qualsiasi dei diversi geni: CDH23 , MYO7A , PCDH15 , USH1C e USH1G . Questi geni funzionano nello sviluppo e nel mantenimento delle strutture dell'orecchio interno come le cellule ciliate ( stereocilia ), che trasmettono segnali sonori e di movimento al cervello. Le alterazioni di questi geni possono causare l'incapacità di mantenere l'equilibrio (disfunzione vestibolare) e la perdita dell'udito. I geni svolgono anche un ruolo nello sviluppo e nella stabilità della retina influenzando la struttura e la funzione sia delle cellule dei fotorecettori dei bastoncelli che delle cellule di supporto chiamate epitelio pigmentato retinico . Le mutazioni che influenzano la normale funzione di questi geni possono provocare retinite pigmentosa e conseguente perdita della vista.

In tutto il mondo, la prevalenza stimata della sindrome di Usher di tipo I è compresa tra 3 e 6 per 100.000 persone nella popolazione generale. Il tipo I è risultato essere più comune nelle persone di origine ebraica ashkenazita (Europa centrale e orientale) e nelle popolazioni franco- accadiche (Louisiana).

Sindrome di Usher II

Le persone con Usher II non nascono sorde e sono generalmente con problemi di udito piuttosto che sorde, e il loro udito non si degrada nel tempo; inoltre, non sembrano avere evidenti problemi di equilibrio. Cominciano anche a perdere la vista più tardi (nella seconda decade di vita) e possono conservare una parte della vista anche nella mezza età.

La sindrome di Usher di tipo II può essere causata da mutazioni in uno qualsiasi di tre diversi geni: USH2A , GPR98 e DFNB31 . La proteina codificata dal gene USH2A , usherin, si trova nel tessuto di supporto nell'orecchio interno e nella retina. Usherin è fondamentale per il corretto sviluppo e mantenimento di queste strutture, il che può aiutare a spiegare il suo ruolo nella perdita dell'udito e della vista. La posizione e la funzione delle altre due proteine ​​non sono ancora note.

La sindrome di Usher di tipo II si verifica almeno con la stessa frequenza del tipo I, ma poiché il tipo II può essere sottodiagnosticato o più difficile da rilevare, potrebbe essere fino a tre volte più comune del tipo I.

Sindrome di Usher III

Le persone con sindrome di Usher III non nascono sorde, ma sperimentano una progressiva perdita dell'udito e circa la metà ha difficoltà di equilibrio.

Le mutazioni in un solo gene, CLRN1 , sono state collegate alla sindrome di Usher di tipo III. CLRN1 codifica per clarin-1, una proteina importante per lo sviluppo e il mantenimento dell'orecchio interno e della retina. Tuttavia, la funzione della proteina in queste strutture e il modo in cui la sua mutazione provoca la perdita dell'udito e della vista sono ancora poco conosciuti.

La frequenza della sindrome di Usher di tipo III è significativa solo nella popolazione finlandese , nonché nella popolazione di Birmingham, nel Regno Unito , e negli individui di origine ebraica ashkenazita. È stato notato raramente in alcuni altri gruppi etnici.

Sintomi e segni

La sindrome di Usher è caratterizzata dalla perdita dell'udito e da una graduale compromissione della vista . La perdita dell'udito è causata da un orecchio interno difettoso , mentre la perdita della vista deriva dalla retinite pigmentosa (RP), una degenerazione delle cellule retiniche. Di solito, i bastoncelli della retina sono colpiti per primi, portando alla cecità notturna precoce ( nictalopia ) e alla graduale perdita della visione periferica . In altri casi, si verifica una degenerazione precoce dei coni della macula , che porta a una perdita dell'acuità centrale . In alcuni casi, la visione foveale viene risparmiata, portando alla "visione a ciambella"; la visione centrale e periferica sono intatte, ma esiste un anello intorno alla regione centrale in cui la visione è compromessa .

Causa

Tabella 1: geni legati alla sindrome di Usher
  Tipo I   Tipo II   Tipo III
Tipo  frequenza luogo genico  Gene Proteina  Funzione  Dimensioni (AA)  UniProt OMIM
USH1B 39–55% 11 q13,5 MYO7A Miosina VIIA proteine ​​del motore 2215 Q13402 276900
USH1C 6–7% 11 p15.1-p14 USH1C Harmonin Proteina del dominio PDZ 552 Q9Y6N9 276904
USH1D 19-35% 10 q21-q22 CDH23 caderina 23 Adesione cellulare 3354 Q9H251 601067
USH1E raro 21 q21 ? ? ? ? ? 602097
USH1F 11-19% 10 q11.2-q21 PCDH15 Protocaderina 15 Adesione cellulare 1955 Q96QU1 602083
USH1G 7% 17 Q24-Q25 USH1G SANS Proteina dell'impalcatura 461 Q495M9 606943
USH2A 80% 1 q41 USH2A usherin Collegamento transmembrana 5202 O75445 276901
USH2C 15% 5 q14.3-q21.1 GPR98 VLGR1b GPCR molto grande 6307 Q8WXG9 605472
USH2D 5% 9 q32-q34 DFNB31 vortice Proteina del dominio PDZ 907 Q9P202 611383
USH3A 100% 3 q21-q25 CLRN1 Clarin-1 Forma sinaptica 232 P58418 276902

La sindrome di Usher è ereditata con modalità autosomica recessiva . Diversi geni sono stati associati alla sindrome di Usher utilizzando l'analisi del linkage delle famiglie dei pazienti (Tabella 1) e il sequenziamento del DNA dei loci identificati . È probabile che una mutazione in uno di questi geni provochi la sindrome di Usher.

I sottotipi clinici Usher I e II sono associati a mutazioni in uno qualsiasi dei sei ( USH1B -G ) e tre geni ( USH2A ,CD ), rispettivamente, mentre solo un gene, USH3A , è stato finora collegato a Usher III. Altri due geni, USH1A e USH2B , erano inizialmente associati alla sindrome di Usher, ma USH2B non è stato verificato e USH1A è stato determinato in modo errato e non esiste. La ricerca in questo settore è in corso.

Utilizzando tecniche di analisi dell'interazione, è stato possibile dimostrare che i prodotti genici identificati interagiscono tra loro in uno o più complessi proteici più grandi . Se manca uno dei componenti, questo complesso proteico non può svolgere la sua funzione nella cellula vivente e probabilmente arriva lo stesso alla degenerazione . È stato suggerito che la funzione di questo complesso proteico partecipi alla trasduzione del segnale o all'adesione cellulare delle cellule sensoriali.

Uno studio mostra che tre proteine ​​legate ai geni della sindrome di Usher ( PCDH15 , CDH23 , GPR98 ) sono coinvolte anche nello sviluppo della corteccia uditiva , nel topo e nel macaco. La loro mancanza di espressione induce una diminuzione del numero di interneuroni della parvalbumina . I pazienti con mutazioni per questi geni potrebbero avere di conseguenza difetti della corteccia uditiva.

Fisiopatologia

La cecità progressiva della sindrome di Usher deriva dalla retinite pigmentosa . Le cellule dei fotorecettori di solito iniziano a degenerare dalla periferia esterna al centro della retina , compresa la macula . La degenerazione viene solitamente notata inizialmente come cecità notturna ( nictalopia ); la visione periferica si perde gradualmente, restringendo il campo visivo ( visione a tunnel ), che generalmente progredisce fino alla cecità completa. Il qualificatore pigmentosa riflette il fatto che gli ammassi di pigmento possono essere visibili da un oftalmoscopio negli stadi avanzati di degenerazione.

Il deficit uditivo associata con la sindrome di Usher è causata da cellule cigliate danneggiate nella coclea della orecchio interno inibire gli impulsi elettrici di raggiungere il cervello. È una forma di disacusia .

Diagnosi

Poiché la sindrome di Usher è attualmente incurabile, è utile diagnosticare i bambini molto prima che sviluppino la caratteristica cecità notturna. Alcuni studi preliminari hanno suggerito che fino al 10% dei bambini congenitamente sordi potrebbe avere la sindrome di Usher. Tuttavia, una diagnosi errata può avere conseguenze negative.

L'approccio più semplice per diagnosticare la sindrome di Usher è testare le caratteristiche mutazioni cromosomiche . Un approccio alternativo è l' elettroretinografia , sebbene questa sia spesso sfavorevole per i bambini, poiché il suo disagio può anche rendere i risultati inaffidabili. La consanguineità dei genitori è un fattore significativo nella diagnosi. La sindrome di Usher I può essere indicata se il bambino è profondamente sordo dalla nascita e particolarmente lento nel camminare.

Tredici altre sindromi possono mostrare segni simili alla sindrome di Usher, comprese sindrome di Alport , sindrome Alström , sindrome di Bardet-Biedl , sindrome di Cockayne , spondyloepiphyseal displasia congenita , sindrome Flynn-Aird , Friedreich , sindrome di Hurler (MPS-1), miopatia mitocondriale (CPEO), sindrome di Norrie , osteopetrosi (malattia di Albers-Schonberg), malattia di Refsum (malattia da accumulo di acido fitanico) e sindrome di Zellweger (sindrome cerebroepatorenale).

Classificazione

Sebbene la sindrome di Usher sia stata classificata clinicamente in diversi modi, l'approccio prevalente è di classificarla in tre sottotipi clinici chiamati Usher I, II e III in ordine decrescente di gravità della sordità. Sebbene in precedenza si ritenesse che esistesse una sindrome di Usher di tipo IV, i ricercatori dell'Università dell'Iowa hanno recentemente confermato che non esiste un tipo USH IV. Come descritto di seguito, questi sottotipi clinici possono essere ulteriormente suddivisi per il particolare gene mutato; le persone con Usher I e II possono avere uno dei sei e tre geni mutati, rispettivamente, mentre solo un gene è stato associato a Usher III. La funzione di questi geni è ancora poco conosciuta.

La sindrome di Usher è una condizione variabile; il grado di gravità non è strettamente legato al fatto che si tratti di Usher I, II o III. Ad esempio, qualcuno con il tipo III può non essere affetto durante l'infanzia ma sviluppare una profonda perdita dell'udito e una perdita della vista molto significativa dalla prima alla metà dell'età adulta. Allo stesso modo, qualcuno con il tipo I, che è quindi profondamente sordo dalla nascita, può mantenere una buona visione centrale fino alla sesta decade di vita o anche oltre. Le persone con tipo II, che hanno un udito utile con un apparecchio acustico, possono sperimentare un'ampia gamma di gravità della RP. Alcuni possono mantenere una buona visione della lettura fino ai 60 anni, mentre altri non riescono a vedere per leggere mentre sono ancora sui 40.

Poiché la sindrome di Usher è ereditata con modalità autosomica recessiva , sia i maschi che le femmine hanno la stessa probabilità di ereditarla. La consanguineità dei genitori è un fattore di rischio.

Trattamento

Poiché la sindrome di Usher deriva dalla perdita di un gene, la terapia genica che aggiunge la proteina corretta ("sostituzione genica") può alleviarla, a condizione che la proteina aggiunta diventi funzionale. Recenti studi su modelli murini hanno mostrato che una forma della malattia, quella associata a una mutazione nella miosina VIIa, può essere alleviata sostituendo il gene mutante con un lentivirus . Tuttavia, alcuni dei geni mutati associati alla sindrome di Usher codificano per proteine ​​molto grandi, in particolare le proteine USH2A e GPR98 , che hanno circa 6000 residui di amminoacidi. La terapia di sostituzione genica per proteine ​​così grandi può essere difficile.

Epidemiologia

La sindrome di Usher è responsabile della maggior parte della sordocecità . Si verifica in circa 1 persona su 23.000 negli Stati Uniti , 1 su 28.000 in Norvegia e 1 su 12.500 in Germania. Le persone con sindrome di Usher rappresentano circa un sesto delle persone con retinite pigmentosa .

Storia

La sindrome di Usher prende il nome dall'oculista scozzese Charles Usher , che nel 1914 esaminò la patologia e la trasmissione di questa malattia sulla base di 69 casi. Tuttavia, è stato descritto per la prima volta nel 1858 da Albrecht von Gräfe , un pioniere dell'oftalmologia moderna . Ha riportato il caso di un paziente sordo con retinite pigmentosa , che aveva due fratelli con gli stessi sintomi. Tre anni dopo, uno dei suoi studenti, Richard Liebreich , esaminò la popolazione di Berlino per il modello di malattia della sordità con retinite pigmentosa. Liebreich ha notato che la sindrome di Usher è recessiva, poiché i casi di combinazioni cieca-sordità si sono verificati in particolare nei fratelli di matrimoni consanguinei o nelle famiglie con pazienti di generazioni diverse. Le sue osservazioni fornirono le prime prove per la trasmissione accoppiata di cecità e sordità, poiché negli alberi genealogici non si trovavano casi isolati di nessuna delle due.

Recentemente sono stati sviluppati modelli animali di questa malattia umana (come topi knockout e zebrafish ) per studiare gli effetti di queste mutazioni genetiche e per testare potenziali cure per la sindrome di Usher.

Casi notevoli

  • Rebecca Alexander , psicoterapeuta , autrice e vincitrice dell'Helen Keller Achievement Award.
  • Christine "Coco" Roschaert, direttrice del Nepal Deafblind Project, oratrice di lancio per la Deaf Awareness Week presso l' Università del Vermont e partecipante al Gallaudet United Now Movement .
  • Catherine Fischer ha scritto la sua autobiografia sulla crescita con la sindrome di Usher in Louisiana, intitolata Orchid of the Bayou .
  • Vendon Wright ha scritto due libri che descrivono la sua vita con la sindrome di Usher, ero cieco ma ora posso vedere e attraverso i miei occhi .
  • Christian Markovic, illustratore e designer non udenti; Disegni Wuzzy Fuzzy.
  • John Tracy, figlio dell'attore Spencer Tracy e omonimo dell'oralista John Tracy Clinic .
  • James D. Watson , co-scopritore dell'elica del DNA e premio Nobel, ha mutazioni omozigoti USH1B , secondo il suo genoma pubblicato. Non è chiaro perché non abbia sviluppato la sindrome. Questa mancanza di penetranza genetica sostiene che l'espressione del fenotipo della sindrome di Usher potrebbe essere più complessa di quanto originariamente ipotizzato.
  • L' ensemble di recitazione sordo-cieco israeliano Nalaga'at (do touch) è composto da 11 attori sordo-ciechi, alla maggior parte dei quali è stata diagnosticata la sindrome di Usher. Il gruppo teatrale ha messo in scena diverse produzioni ed è apparso sia a livello locale in Israele che all'estero a Londra e Broadway.
  • Katie Kelly , una paraolimpionica vincitrice di una medaglia d'oro.
  • Teigan Van Roosmalen , paraolimpico.
  • Cyril Axelrod , sacerdote cattolico.
  • Rachel Chaikof, ricevente precoce dell'impianto cocleare e fondatrice di cochlearimplantonline.com.
  • Robert Tarango, primo sordocieco a recitare in un film, nel ruolo di Artie nel cortometraggio candidato all'Oscar Feeling Through .

Riferimenti

Ulteriori letture

  • Stiefel SH, Lewis RA (1991). La follia di Usher: far fronte alla vista e alla perdita dell'udito/sindrome di Usher di tipo II . Pubblicazioni di Business of Living. ISBN 978-1-879518-06-3.
  • Duncan E, Prickett HT (1988). Sindrome di Usher: che cos'è, come affrontarla e come aiutare . Carlo C. Thomas. ISBN 978-0-398-05481-6.
  • Vernon M (1986). Risposte alle tue domande sulla sindrome di Usher (retinite pigmentosa con perdita dell'udito) . Fondazione che combatte la cecità. ASIN B00071QLJ6.
  • Vernon M (1969). Sindrome di Usher: sordità e cecità progressiva: casi clinici, prevenzione, indagine teorica e bibliografica . Pergamon Press. ASIN B0007JHOJ4.

link esterno

Classificazione
Risorse esterne