Zileuto - Zileuton
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| Dati clinici | |
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| Nomi commerciali | Zyflo |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a697013 |
| Dati di licenza | |
| Vie di somministrazione |
Orale |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | Non ancora stabilito |
| Legame proteico | 93% |
| Metabolismo | Epatico ( CYP1A2 , CYP2C9 e CYP3A4 -mediati) |
| Eliminazione emivita | 2,5 ore |
| Escrezione | Renale |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CheBI | |
| ChEMBL | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.121.111 
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| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 11 H 12 N 2 O 2 S |
| Massa molare | 236,29 g·mol -1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
| chiralità | Miscela racemica |
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| (verificare) | |
Zileuton (nome commerciale Zyflo) è un inibitore oralmente attivo della 5-lipossigenasi e quindi inibisce la formazione di leucotrieni (LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 e LTE 4 ), utilizzati per il trattamento di mantenimento dell'asma . Zileuton è stato introdotto nel 1996 da Abbott Laboratories ed è ora commercializzato in due formulazioni da Cornerstone Therapeutics Inc. con i marchi Zyflo e Zyflo CR. La formulazione originale a rilascio immediato, Zyflo, viene assunta quattro volte al giorno. La formulazione a rilascio prolungato, Zyflo CR, viene assunta due volte al giorno.
Sebbene la compressa a rilascio immediato da 600 mg (Zyflo) e la formulazione a rilascio prolungato di zileuton siano ancora disponibili (Zyflo CR), la compressa a rilascio immediato da 300 mg è stata ritirata dal mercato statunitense il 12 febbraio 2008.
farmacoterapia
Indicazioni e dosaggio
Zileuton è indicato per la profilassi e il trattamento cronico dell'asma negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni. Zileuton non è indicato per l'uso nell'inversione del broncospasmo negli attacchi acuti di asma. La terapia con zileuton può essere continuata durante le esacerbazioni acute dell'asma.
La dose raccomandata di Zyflo è una compressa da 600 mg, quattro volte al giorno. Le compresse possono essere divise a metà per facilitarne la deglutizione. La dose raccomandata di Zyflo CR è di due compresse a rilascio prolungato da 600 mg due volte al giorno, entro un'ora dopo i pasti del mattino e della sera, per una dose giornaliera di 2400 mg. Non dividere a metà le compresse di Zyflo CR.
Composti correlati includono montelukast (Singulair) e zafirlukast (Accolate). Questi due composti sono antagonisti del recettore dei leucotrieni che bloccano l'azione di specifici leucotrieni, mentre lo zileuton inibisce la formazione dei leucotrieni.
- Ricerca
La ricerca sui topi suggerisce che Zileuton usato da solo o in combinazione con imatinib può inibire la leucemia mieloide cronica (LMC). È stato anche studiato in un modello murino di demenza .
Controindicazioni e avvertenze
L'effetto indesiderato più grave di Zyflo e Zyflo CR è un potenziale aumento degli enzimi epatici (nel 2% dei pazienti). Pertanto, zileuton è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o con aumento persistente degli enzimi della funzione epatica superiore a tre volte il limite superiore della norma. La funzionalità epatica deve essere valutata prima di iniziare Zyflo CR, mensilmente per i primi 3 mesi, ogni 2-3 mesi per il resto del primo anno e successivamente periodicamente.
Con Zyflo e Zyflo CR possono verificarsi eventi neuropsichiatrici, inclusi disturbi del sonno e cambiamenti comportamentali. I pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico se si verificano eventi neuropsichiatrici durante l'utilizzo di Zyflo o Zyflo CR.
Zileuton è un debole inibitore del CYP1A2 e quindi ha tre interazioni farmacologiche clinicamente importanti, che includono l'aumento dei livelli di teofillina e propranololo . È stato dimostrato che riduce significativamente la clearance della teofillina, raddoppiando l'AUC e prolungando l'emivita di quasi il 25%. A causa della relazione della teofillina con la caffeina (essendo entrambe una metilxantina e la teofillina essendo un metabolita della caffeina), anche il metabolismo e la clearance della caffeina possono essere ridotti, ma non ci sono studi di interazione farmacologica tra zileuton e caffeina. L' isomero R del metabolismo e della clearance del warfarin è principalmente influenzato dallo zileuton, mentre l' isomero S non lo è (a causa del metabolismo tramite enzimi diversi). Questo può portare ad un aumento del tempo di protrombina .
Chimica
Zileuton è un inibitore orale attivo dell'enzima 5-lipossigenasi , che forma leucotrieni , acido 5-hydroxyeicosatetraenoic , e acido 5-oxo-eicosatetraenoic da acido arachidonico . Il nome chimico dello zileuton è (±)-1-(1-Benzo[b]tien-2-iletil)-l-idrossiurea.
La formula molecolare dello zileuton è C 11 H 12 N 2 O 2 S con un peso molecolare di 236,29. La formulazione del produttore è una miscela racemica di enantiomeri R (+) e S (-).
farmacocinetica
Dopo somministrazione orale zileuton viene rapidamente assorbito con un tempo medio per raggiungere il picco di concentrazione sierica nel sangue di 1,7 ore e un'emivita media di eliminazione di 2,5 ore. Le concentrazioni plasmatiche nel sangue sono proporzionali alla dose, mentre la biodisponibilità assoluta non è nota.
Il volume apparente di distribuzione di zileuton è di circa 1,2 l/kg. Zileuton è legato per il 93% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina , con un legame minore alla glicoproteina acida alfa-1 .
L'eliminazione di zileuton avviene principalmente attraverso i metaboliti nelle urine (~95%) con le feci che rappresentano la quantità successiva (~2%). Il farmaco viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450: CYP1A2, 2C9 e 3A4.
Effetti collaterali
Le reazioni avverse più comuni riportate dai pazienti trattati con Zyflo CR sono state sinusite (6,5%), nausea (5%) e dolore faringolaringeo (5%) rispetto al placebo, rispettivamente 4%, 1,5% e 4%.
Interazioni
Interazioni farmacologiche
Zileuton è un substrato minore di CYP1A2, 2C8/9, 3A4 e un debole inibitore di CYP 1A2. È stato dimostrato che il farmaco aumenta la concentrazione sierica o gli effetti di teofillina , propranololo e warfarin , sebbene non sia evidente un aumento significativo del tempo di protrombina. Si consiglia di monitorare e/o ridurre di conseguenza le dosi di ciascun farmaco.
Altre interazioni
Si raccomanda di evitare l' alcol a causa dell'aumento del rischio di depressione del SNC e dell'aumento del rischio di tossicità epatica. Inoltre, l'integratore a base di erbe erba di San Giovanni può ridurre i livelli sierici di zileuton.
Sovradosaggio/tossicologia
Sintomi
L'esperienza umana di sovradosaggio acuto con zileuton è limitata. Un paziente in uno studio clinico ha assunto tra 6,6 e 9,0 grammi di compresse a rilascio immediato di zileuton in una singola dose. Il vomito è stato indotto e il paziente è guarito senza sequele . Zileuton non viene rimosso dalla dialisi.
Le dosi letali minime orali nei topi e nei ratti erano rispettivamente di 500-4000 e 300-1000 mg/kg (che forniscono rispettivamente più di 3 e 9 volte l'esposizione sistemica (AUC) raggiunta alla dose orale giornaliera massima raccomandata per l'uomo). Nei cani, a una dose orale di 1000 mg/kg (fornendo oltre 12 volte l'esposizione sistemica (AUC) raggiunta alla massima dose orale giornaliera raccomandata per l'uomo) non si sono verificati decessi ma è stata segnalata nefrite.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere istituite misure di supporto secondo necessità. Se indicato, l'eliminazione del farmaco non assorbito dovrebbe essere ottenuta mediante emesi o lavanda gastrica ; devono essere osservate le normali precauzioni per mantenere le vie aeree. È necessario consultare un centro antiveleni certificato per informazioni aggiornate sulla gestione del sovradosaggio con Zyflo CR.
Guarda anche
Riferimenti
link esterno
- Zyflo (sito web del produttore)
- Zyflo (informazioni sul paziente)
- https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm