Alectinib - Alectinib
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| Dati clinici | |
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| Pronuncia | / Ə l ɛ k t ɪ n ɪ b / ə- LEK -ti-pennino |
| Nomi commerciali | Alecensa |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a616007 |
| Dati di licenza | |
Categoria di gravidanza |
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| Vie di somministrazione |
Per bocca ( capsule ) |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 37% (in condizioni di alimentazione) |
| Legame proteico | >99% |
| Metabolismo | Principalmente CYP3A4 |
| Metaboliti | M4 (attivo) |
| Eliminazione emivita | 33 ore (alectinib), 31 ore (M4) |
| Escrezione | Feci (98%) |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CheBI | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.256.083 
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| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 30 H 34 N 4 O 2 |
| Massa molare | 482.628 g·mol −1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
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Alectinib ( INN , commercializzato come Alecensa ) è un farmaco orale che blocca l'attività della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) ed è usato per trattare il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC). È stato sviluppato da Chugai Pharmaceutical Co. Japan, che fa parte del gruppo Hoffmann-La Roche .
Storia, studi clinici, approvazioni e usi medici
Alectinib è stato approvato in Giappone nel luglio 2014 per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo al gene di fusione ALK , non resecabile, avanzato o ricorrente.
È stata concessa un'approvazione accelerata dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel dicembre 2015 per il trattamento di pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo la cui malattia è peggiorata dopo, o che non poteva tollerare, il trattamento con crizotinib (Xalkori). (Questo è stato convertito in un'approvazione completa nel novembre 2017).
Ha ottenuto un'approvazione condizionata dall'Agenzia europea per i medicinali nel febbraio 2017 per la stessa indicazione. Ciò significa che sono attesi ulteriori studi per confermare un rapporto rischio-beneficio positivo.
Le approvazioni si basavano principalmente su due studi: in uno studio giapponese di fase I-II, dopo circa 2 anni, il 19,6% dei pazienti aveva ottenuto una risposta completa e il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 2 anni era del 76%. Nel febbraio 2016 lo studio di fase III J-ALEX di confronto tra alectinib e crizotinib è stato interrotto anticipatamente perché un'analisi ad interim ha mostrato che la sopravvivenza libera da progressione era più lunga con alectinib.
Nel novembre 2017 la FDA ha approvato alectinib per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico ALK-positivo. Ciò si basa sullo studio di fase 3 ALEX che lo confronta con crizotinib .
Controindicazioni
Non ci sono controindicazioni sotto l'approvazione degli Stati Uniti. L'approvazione europea ha solo l'osservazione di default su ipersensibilità essere una controindicazione.
Effetti collaterali
Oltre agli effetti gastrointestinali non specifici come costipazione (nel 34% dei pazienti) e nausea (22%), gli effetti avversi comuni negli studi includevano edema (gonfiore; 34%), mialgia (dolore muscolare; 31%), anemia (basso livello di rosso conta cellulare), disturbi della vista, sensibilità alla luce ed eruzioni cutanee (tutti al di sotto del 20%). Effetti collaterali gravi si sono verificati nel 19% dei pazienti; mortali nel 2,8%.
Interazioni
Alectinib ha un basso potenziale di interazione. Sebbene sia metabolizzato dall'enzima epatico CYP3A4 e i bloccanti di questo enzima aumentino di conseguenza le sue concentrazioni nel corpo, diminuiscono anche le concentrazioni del metabolita attivo M4, determinando solo un piccolo effetto complessivo. Al contrario, gli induttori del CYP3A4 riducono le concentrazioni di alectinib e aumentano le concentrazioni di M4. Non possono essere escluse interazioni tramite altri enzimi CYP e proteine trasportatrici, ma è improbabile che abbiano un significato clinico.
Farmacologia
Meccanismo di azione
La sostanza blocca in modo potente e selettivo due enzimi recettoriali tirosin chinasi : linfoma chinasi anaplastico (ALK) e il proto-oncogene RET . Il metabolita attivo M4 ha un'attività simile contro ALK. L'inibizione di ALK successivamente blocca le vie di segnalazione cellulare, tra cui STAT3 e la via PI3K/AKT/mTOR , e induce la morte ( apoptosi ) delle cellule tumorali.
farmacocinetica
Se assunto con un pasto, la biodisponibilità assoluta del farmaco è del 37% e le concentrazioni plasmatiche più elevate vengono raggiunte dopo quattro-sei ore. Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte entro sette giorni. Il legame alle proteine plasmatiche di alectinib e M4 è superiore al 99%. L'enzima principale responsabile del metabolismo di alectinib è il CYP3A4; altri enzimi CYP e aldeide deidrogenasi svolgono solo un piccolo ruolo. Alectinib e M4 rappresentano il 76% della sostanza circolante, mentre il resto sono metaboliti minori.
L'emivita plasmatica di alectinib è di 32,5 ore e quella di M4 è di 30,7 ore. Il 98% è escreto con le feci, di cui l'84% è alectinib immodificato e il 6% è M4. Meno dell'1% si trova nelle urine.
Chimica
Alectinib ha un pK a di 7,05. È usato sotto forma di cloridrato , che è una polvere grumosa da bianca a giallo-bianca.
Riferimenti
link esterno
- "Alectinib" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.