Fattore che induce l'apoptosi - Apoptosis-inducing factor

fattore che induce l'apoptosi, associato ai mitocondri, 1
Fattore che induce l'apoptosi.png
Struttura cristallografica del fattore che induce l'apoptosi umana (diagramma a fumetti a colori arcobaleno, N-terminale = blu, C-terminale = rosso).
Identificatori
Simbolo AIFM1
Alt. simboli PDCD8
gene NCBI 9131
HGNC 8768
OMIM 300169
SeqRif NM_004208
UniProt O95831
Altri dati
luogo Cr. X q25-q26

Il fattore che induce l'apoptosi è coinvolto nell'iniziare una via di apoptosi indipendente dalla caspasi (regolatore intrinseco positivo dell'apoptosi) causando la frammentazione del DNA e la condensazione della cromatina. Il fattore che induce l'apoptosi è una flavoproteina . Agisce anche come NADH ossidasi. Un'altra funzione dell'AIF è quella di regolare la permeabilità della membrana mitocondriale al momento dell'apoptosi. Normalmente si trova dietro la membrana esterna del mitocondrio ed è quindi isolato dal nucleo. Tuttavia, quando il mitocondrio è danneggiato, si sposta nel citosol e nel nucleo. L'inattivazione di AIF porta alla resistenza delle cellule staminali embrionali alla morte in seguito al ritiro dei fattori di crescita che indicano che è coinvolto nell'apoptosi.

Funzione

Il fattore di induzione dell'apoptosi (AIF) è una proteina che innesca la condensazione della cromatina e la frammentazione del DNA in una cellula per indurre la morte cellulare programmata. La proteina AIF mitocondriale è risultata essere un effettore di morte indipendente dalla caspasi che può consentire ai nuclei indipendenti di subire cambiamenti apoptotici. Il processo che innesca l'apoptosi inizia quando il mitocondrio rilascia AIF, che esce attraverso la membrana mitocondriale, entra nel citosol e si sposta nel nucleo della cellula, dove segnala alla cellula di condensare i suoi cromosomi e frammentare le sue molecole di DNA per prepararsi a morte cellulare. Recentemente, i ricercatori hanno scoperto che l'attività dell'AIF dipende dal tipo di cellula, dall'insulto apoptotico e dalla sua capacità di legare il DNA. L'AIF svolge anche un ruolo significativo nella catena respiratoria mitocondriale e nelle reazioni metaboliche redox .

Sintesi

La proteina AIF si trova in 16 esoni sul cromosoma X nell'uomo. AIF1 (il tipo più abbondante di AIF) è tradotto nel citosol e reclutato nella membrana mitocondriale e nello spazio intermembrana dal suo segnale di localizzazione mitocondriale (MLS) N-terminale . All'interno del mitocondrio, l'AIF si ripiega nella sua configurazione funzionale con l'aiuto del cofattore flavina adenina dinucleotide (FAD).

Una proteina chiamata Scythe (BAT3), che viene utilizzata per regolare l'organogenesi, può aumentare la durata dell'AIF nella cellula. Di conseguenza, quantità ridotte di Scythe portano a una frammentazione più rapida di AIF. L'inibitore dell'apoptosi legato all'X ( XIAP ) ha il potere di influenzare l'emivita dell'AIF insieme a Scythe. Insieme, i due non influenzano l'AIF attaccato alla membrana mitocondriale interna, tuttavia influenzano la stabilità dell'AIF una volta che esce dal mitocondrio.

Ruolo nei mitocondri

Si pensava che se una versione ricombinante di AIF fosse priva dei primi 120 amminoacidi N-terminali della proteina, allora AIF avrebbe funzionato come NADH e NADPH ossidasi. Tuttavia, è stato invece scoperto che gli AIF ricombinanti che non hanno gli ultimi 100 amminoacidi N-terminali hanno un'attività NADP e NADPH ossidasi limitata. Pertanto, i ricercatori hanno concluso che l'N-terminale dell'AIF può funzionare nelle interazioni con altre proteine ​​o controllare le reazioni redox dell'AIF e la specificità del substrato.

Le mutazioni di AIF dovute a delezioni hanno stimolato la creazione del modello murino di deficit del complesso I. La carenza del complesso I è la causa di oltre il trenta percento delle malattie mitocondriali umane. Ad esempio, le mitocondriopatie del complesso I colpiscono principalmente i neonati causando sintomi come convulsioni, cecità, sordità, ecc. Questi modelli murini con deficit di AIF sono importanti per correggere le carenze del complesso I. L'identificazione di proteine ​​che interagiscono con AIF nella membrana mitocondriale interna e nello spazio intermembrana aiuterà i ricercatori a identificare il meccanismo della via di segnalazione che monitora la funzione di AIF nei mitocondri.

isoenzimi

I geni umani che codificano per gli isoenzimi del fattore che inducono l'apoptosi includono:

Evoluzione

La funzione apoptotica degli AIF è stata dimostrata in organismi appartenenti a diversi organismi eucarioti, inclusi i fattori umani sopra menzionati: AIM1, AIM2 e AIM3 (Xie et al. , 2005), fattori di lievito NDI1 e AIF1 e AIF di Tetrahymena. L'analisi filogenetica indica che la divergenza delle sequenze AIFM1, AIFM2, AIFM3 e NDI si è verificata prima della divergenza degli eucarioti.

Ruolo nel cancro

Nonostante un coinvolgimento nella morte cellulare, l'AIF contribuisce alla crescita e all'aggressività di una varietà di tipi di cancro, inclusi i tumori del colon-retto , della prostata e del pancreas attraverso la sua attività NADH ossidasi. L'attività enzimatica dell'AIF regola il metabolismo ma può anche aumentare i livelli di ROS promuovendo molecole di segnalazione attivate dallo stress ossidativo, comprese le MAPK . La segnalazione redox mediata da AIF promuove l'attivazione di JNK1 , che a sua volta può attivare l' interruttore della caderina .

Guarda anche

Riferimenti

link esterno