Cause della malattia di Parkinson - Causes of Parkinson's disease
La malattia di Parkinson (PD) è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale . La maggior parte delle persone con PD ha la malattia di Parkinson idiopatica (non avendo una causa nota specifica). Una piccola percentuale di casi, tuttavia, può essere attribuita a fattori genetici noti. Altri fattori come tossine ambientali, erbicidi, pesticidi e fungicidi sono stati associati al rischio di sviluppare PD, ma non è stata dimostrata alcuna relazione causale.
Fattori genetici
Tradizionalmente, la malattia di Parkinson è stata considerata una malattia non genetica. Tuttavia, circa il 15% delle persone con PD ha un parente di primo grado che ha la malattia. È noto che almeno il 5% -15% dei casi si verifica a causa di una mutazione in uno dei numerosi geni specifici, trasmessi con modalità autosomica dominante o autosomica recessiva
È stato dimostrato in modo conclusivo che mutazioni in geni specifici causano il morbo di Parkinson. Un gran numero di questi geni è legato alla traduzione . I geni che sono stati implicati nella PD autosomica dominante includono PARK1 e PARK4, PARK5, PARK8, PARK11 e GIGYF2 e PARK13 che codificano per alfa-sinucleina (SNCA), UCHL1, chinasi ripetuta 2 ricca di leucina ( LRRK2 o dadarin) ( LRRK2 e Htra2 rispettivamente Geni come PARK2, PARK6, PARK7 e PARK9 che codificano per parkin (PRKN), chinasi putativa indotta da PTEN 1 ( PINK1 ), DJ-1 e ATP13A2 rispettivamente sono stati implicati nello sviluppo di PD autosomico recessivo Inoltre, mutazioni nei geni compresi quelli che codificano per SNCA, LRRK2 e glucocerebrosidasi (GBA) sono risultati essere fattori di rischio per PD sporadico Nella maggior parte dei casi, le persone con queste mutazioni svilupperanno PD.Ad eccezione di LRRK2, tuttavia, rappresentano solo un piccola minoranza di casi di PD I geni correlati al PD più studiati sono SNCA e LRRK2.
gene SNCA
Il ruolo del gene SNCA è significativo nella PD perché la proteina alfa-sinucleina è il componente principale dei corpi di Lewy , che appaiono come un biomarcatore primario nella malattia. Mutazioni missenso del gene (in cui viene modificato un singolo nucleotide ) e duplicazioni e triplicazioni del locus che lo contiene sono state riscontrate in diversi gruppi con PD familiare. Il livello di espressione dell'alfa-sinucleina è correlato all'insorgenza e alla progressione della malattia, con la triplicazione del gene SNCA che avanza prima e più velocemente della duplicazione. Le mutazioni missenso nella SNCA sono rare. D'altra parte, le moltiplicazioni del locus SNCA rappresentano circa il 2% dei casi familiari. Sono state trovate moltiplicazioni in portatori asintomatici , che indicano che la penetranza è incompleta o dipendente dall'età.
Gene LRRK2
Il gene LRRK2 (PARK8) codifica per una proteina chiamata dadarin . Il nome dadarin è stato preso da una parola basca per tremore, perché questo gene è stato identificato per la prima volta nelle famiglie dell'Inghilterra e del nord della Spagna. Un numero significativo di casi di malattia di Parkinson autosomica dominante è associato a mutazioni nel gene LRRK2 Le mutazioni in LRRK2 sono la causa nota più comune di PD familiare e sporadico, rappresentando circa il 5% degli individui con una storia familiare della malattia e il 3% di casi sporadici. Esistono molte mutazioni differenti descritte in LRRK2, tuttavia la prova inequivocabile della causalità esiste solo per un piccolo numero. Le mutazioni in PINK1, PRKN e DJ-1 possono causare disfunzione mitocondriale, un elemento del PD sia idiopatico che genetico. Di interesse correlato sono le mutazioni nel gene della progranulina che si è scoperto causano la degenerazione corticobasale osservata nella demenza. Questo potrebbe essere rilevante nei casi di PD associati alla demenza.
gene GBA
Le mutazioni in GBA sono note per causare la malattia di Gaucher . Gli studi di associazione sull'intero genoma , che cercano alleli mutati con bassa penetranza in casi sporadici, hanno ora prodotto molti risultati positivi. La genetica mendeliana non è strettamente osservata nelle mutazioni GBA trovate nel parkinsonismo ereditario. Per inciso, si propone che le mutazioni GBA con guadagno di funzione e perdita di funzione contribuiscano al parkinsonismo attraverso effetti come l'aumento dei livelli di alfa-sinucleina. Nei pazienti con malattia di Parkinson, l'OR per la presenza di una mutazione GBA era 5,43 (95% CI 3,89–7,57), confermando che le mutazioni in questo gene sono un fattore di rischio comune per la malattia di Parkinson.
Geni alla base della malattia di Parkinson familiare fa
| Simbolo HGNC | Gene | luogo | Funzione | mutazioni | Presentazioni cliniche | Neuropatologia | Età di esordio | Eredità |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PARCO1/PARCO4 | SNCA ( α-sinucleina ) | 4q21 | Funzione sinaptica sconosciuta | Duplicazioni | PD idiopatico ; qualche tremore posturale; progressione lenta | LB | Metà 20 - 30 | Dominante |
| SNCA | 4q22 | istruzioni per produrre una piccola proteina chiamata alfa-sinuclei
può svolgere un ruolo nel mantenere la fornitura di vescicole sinaptiche nei terminali presinaptici; può regolare il rilascio di dopamina |
triplicazioni | PD (malattia di Parkinson); PD con demenza; malattia LBs diffusa; decorso aggressivo; può sviluppare disfunzioni cognitive, insufficienza autonomica e mioclono | LB e neuriti di Lewy ; ± inclusioni gliali; perdita di CA2 e CA3 ippocampale | Metà anni '20 - '30 | ||
| A53T, A30P E46K | PD idiopatico; parkinsonismo precoce e LB diffusiB | LB e LN; ± inclusioni tau ; placche amiloidi | 30 - 60 | |||||
| PARCO2 | parcheggio | E3 ubiquitina ligasi | Oltre 200 possibili mutazioni tra cui:
- Mutazioni somatiche inattivanti - Frequenti delezioni intrageniche |
Parkinsonismo all'inizio; progressione lenta PD | presenza variabile di LB | giovanile a 40 | recessivo | |
| PARCO5 | UCHL1 | enzima deubiquitinante | Missense: Ile93Met | PD; in ritardo sul set parkinsonismo | Sconosciuto; varie aggregazioni proteiche anomale | 30 - 50 | Dominante | |
| PARCO6 | ROSA1 | chinasi Ser-Thr mitocondriale | 40+ mutazioni
-Per lo più mutazioni puntiformi -Delezioni sul dominio C-terminale della chinasi |
parkinsonismo | Sconosciuto | 30 - 50 | recessivo | |
| PARCO7 | DJ-1 | risposta allo stress ossidativo? | -10 mutazioni puntiformi comprese le regioni C46A, C53A, C106 e WT
- Ampia delezione in L166P |
Parkinsonismo a esordio precoce | Sconosciuto | 20 - 40 | recessivo | |
| PARCO8 | LRRK2 (dardarin) | 12q12 | proteina chinasi sconosciuta unknown | G2019S più comune | Malattia di Parkinson ad esordio tardivo | LB diffusi; LN; ± inclusioni tau; ± placche amiloidi | 40 - 60 | Dominante |
Fattori ambientali
L'esposizione a pesticidi, metalli, solventi e altre sostanze tossiche è stata studiata come un fattore nello sviluppo del morbo di Parkinson. Non è stata ancora stabilita una relazione causale definitiva. Studi recenti rivelano anche che gli individui che subiscono lievi lesioni alla testa (commozioni cerebrali) hanno anche un aumentato rischio di contrarre la malattia. Come discusso di seguito, è noto che l'esercizio e il consumo di caffeina aiutano a ridurre i rischi di acquisizione.
pesticidi
Prove da studi epidemiologici , su animali e in vitro suggeriscono che l'esposizione ai pesticidi aumenta il rischio di malattia di Parkinson. Una meta-analisi ha rilevato un rapporto di rischio di 1,6 per essere mai stato esposto a un pesticida, con erbicidi e insetticidi che mostrano il rischio maggiore. Anche la vita rurale, il bere bene e l'agricoltura sono stati associati al morbo di Parkinson, il che può essere in parte spiegato dall'esposizione ai pesticidi. I pesticidi organoclorurati (che includono il DDT ) hanno ricevuto la massima attenzione, con diversi studi che riportano che l'esposizione a tali pesticidi è associata a un raddoppio del rischio di Parkinson.
Metalli
Il piombo , che è stato utilizzato nella benzina fino al 1995 e nella vernice fino al 1978, è noto per danneggiare il sistema nervoso in vari modi. Alcuni studi hanno scoperto che le persone con alti livelli di piombo nel loro corpo avevano il doppio del rischio di malattia di Parkinson. Gli studi epidemiologici sul piombo, tuttavia, hanno trovato poche prove di un legame con il Parkinson. Il ferro è stato implicato nell'eziologia del morbo di Parkinson, ma non ci sono prove evidenti che l'esposizione ambientale ad esso sia associata al morbo di Parkinson.
Lesioni alla testa
Uno studio del 2018 rileva che "Anche un lieve trauma cranico, comunemente chiamato commozione cerebrale, rende i veterani più propensi a contrarre il morbo di Parkinson più avanti nella vita" essendo "lo stesso tipo di infortunio subito da molti americani sul campo sportivo o in un incidente automobilistico ogni anno”. Uno studio precedente, pubblicato nel 2012, suggerisce che giocare nella NFL triplica il rischio di Alzheimer e Parkinson.
Esercizio
Sebbene molti fattori ambientali possano esacerbare il morbo di Parkinson, l'esercizio è considerato uno dei principali fattori protettivi per i disturbi neurodegenerativi, incluso il morbo di Parkinson. I tipi di interventi di esercizio che sono stati studiati possono essere classificati come aerobici o basati su obiettivi. L'esercizio aerobico include l'attività fisica che aumenta la frequenza cardiaca. L'esercizio aerobico è benefico per il cervello in generale attraverso meccanismi che promuovono la neuroplasticità o il ricablaggio dei circuiti cerebrali. Gli esercizi basati su obiettivi sono spesso sviluppati con la guida di un fisioterapista per utilizzare il movimento per migliorare le prestazioni del compito motorio e migliorare l'apprendimento motorio. Mentre l'esercizio si è costantemente dimostrato utile, il beneficio interventistico ottimale è ancora oggetto di ricerca.
Consumo di caffeina
Sono stati condotti studi con gruppi di persone in cui individui (fumatori e non fumatori) con diversi tassi di consumo di caffeina sono stati monitorati per la loro suscettibilità al morbo di Parkinson. I risultati di questi risultati hanno indicato che una maggiore assunzione di caffè/caffeina è associata a un'incidenza significativamente inferiore di PD e che questo effetto sembrava essere indipendente dal fumo.
Fattori genetici ambientali
Polimorfismo del gene CYP2D6 ed esposizione ai pesticidi
Il gene CYP2D6 è espresso principalmente nel fegato ed è responsabile dell'enzima citocromo P450 2D6. Uno studio ha mostrato che coloro che avevano una mutazione di questo gene ed erano stati esposti ai pesticidi avevano il doppio delle probabilità di sviluppare il morbo di Parkinson; quelli che avevano la mutazione e non erano stati esposti ai pesticidi non erano ad aumentato rischio di sviluppare il morbo di Parkinson; i pesticidi avevano solo un "effetto modesto" per quelli senza la mutazione del gene.