Dopamina beta-idrossilasi - Dopamine beta-hydroxylase
La dopamina beta-idrossilasi ( DBH ), nota anche come dopamina beta-monoossigenasi , è un enzima ( EC 1.14.17.1 ) che nell'uomo è codificato dal gene DBH . La dopamina beta-idrossilasi catalizza la conversione della dopamina in noradrenalina.
I tre substrati dell'enzima sono dopamina , la vitamina C (acido ascorbico), e O 2 . I prodotti sono noradrenalina , deidroascorbato , e H 2 O .
DBH è un'ossigenasi contenente rame da 290 kDa costituita da quattro subunità identiche e la sua attività richiede l' ascorbato come cofattore .
È l'unico enzima coinvolto nella sintesi di neurotrasmettitori a piccole molecole che è legato alla membrana, rendendo la noradrenalina l'unico trasmettitore noto sintetizzato all'interno delle vescicole. È espresso nei neuroni noradrenergici del sistema nervoso centrale (cioè locus coeruleus ) e del sistema nervoso periferico (cioè gangli simpatici), nonché nelle cellule cromaffini della midollare del surrene .
Meccanismo di catalisi
dopamina beta-monoossigenasi | |||||||||
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Identificatori | |||||||||
CE n. | 1.14.17.1 | ||||||||
CAS n. | 9013-38-1 | ||||||||
Banche dati | |||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
BRENDA | Ingresso BRENDA | ||||||||
ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
KEGG | Ingresso KEGG | ||||||||
MetaCyc | passaggio metabolico | ||||||||
PRIAM | profilo | ||||||||
Strutture PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Ontologia genica | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Sulla base delle osservazioni di ciò che accade quando non c'è substrato, o ossigeno, i seguenti passaggi sembrano costituire la reazione di idrossilazione.
Sebbene i dettagli del meccanismo DBH debbano ancora essere confermati, il DBH è omologo a un altro enzima, la peptidilglicina α-idrossigenasi monoossigenasi (PHM). Poiché DBH e PHM condividono strutture simili, è possibile modellare il meccanismo DBH in base a ciò che è noto sul meccanismo PHM.
Specificità del substrato
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La dopamina beta-idrossilasi catalizza l'idrossilazione non solo della dopamina ma anche di altri derivati della feniletilamina, quando disponibili. Il requisito minimo sembra essere lo scheletro di feniletilamina : un anello benzenico con una catena laterale a due atomi di carbonio che termina con un gruppo amminico.
Saggi per l'attività DBH nel siero umano e nel liquido cerebrospinale
L'attività del DBH nel siero umano può essere stimata con un metodo spettrofotometrico o con l'ausilio della cromatografia liquida ad altissima prestazione con rivelatore a fotodiodi (UHPLC-PDA). In precedenza è stato anche descritto un saggio sensibile per la rilevazione dell'attività DBH nel liquido cerebrospinale mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni con rivelatore elettrochimico (HPLC-ECD).
Loci dei tratti quantitativi dell'espressione (eQTL) nei loci DBH
Varianti genetiche come i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei loci DBH sono risultati associati all'attività DBH e sono ben noti loci dei tratti quantitativi di espressione . Allele varianti a due SNP rs1611115 normativi vale a dire e rs1989787 hanno mostrato di influenzare la trascrizione di questo gene. Si è scoperto che le mutazioni identificate nel deficit di dopamina beta idrossilasi e negli SNP non sinonimi come rs6271 in questo gene causano una secrezione difettosa della proteina dal reticolo endoplasmatico.
Significato clinico
Il DBH contribuisce principalmente alla biosintesi delle catecolamine e delle ammine in tracce . Partecipa inoltre al metabolismo degli xenobiotici legati a queste sostanze; per esempio, l'enzima DBH umano catalizza la beta-idrossilazione di anfetamina e para-idrossiamfetamina , producendo rispettivamente norefedrina e para-idrossinorefedrina .
DBH è stato implicato come fattore di correlazione nelle condizioni associate al processo decisionale e alle droghe che creano dipendenza , ad esempio alcolismo e fumo, disturbo da deficit di attenzione e iperattività , schizofrenia e malattia di Alzheimer . DBH inadeguato è chiamato deficit di dopamina beta idrossilasi .
I promotori prossimali SNP rs1989787 e rs1611115 sono risultati associati alla cognizione nei soggetti con schizofrenia . Inoltre, questi SNP (rs1989787;rs1611115) e una variante del promotore distale 19bp Ins/Del(rs141116007) sono stati associati a punteggi di Abnormal Involuntary Movement Scale in soggetti con discinesia tardiva positivi alla schizofrenia. Delle tre varianti, il promotore prossimale SNP(rs1611115) è stato associato ai punteggi della scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) in soggetti con schizofrenia positiva alla discinesia tardiva .
Struttura
Era difficile ottenere un cristallo stabile di dopamina beta-idrossilasi. Quindi è disponibile un modello di omologia basato sulla sequenza primaria e il confronto con PHM.
Tuttavia, nel 2016 è stata proposta anche una struttura cristallina.
Regolazione e inibizione
Questa proteina può utilizzare il modello della morfeina di regolazione allosterica .
Inibitori
HYD | HP | QCA | IQCA | BI | IAA | |
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Competitivo | ascorbato | ascorbato | ascorbato | ascorbato | ascorbato | ascorbato |
Non competitivo | tiramina | tiramina | ||||
Misto | tiramina | tiramina | tiramina | tiramina | ||
L'ascorbato è cofattore; la tiramina è un sostituto della dopamina, il substrato omonimo di DBH |
DBH è inibito da disulfiram , tropolone e, più selettivamente, da nepicastat .
DBH è inibito in modo reversibile da l-2H-ftalazina idrazone (idralazina; HYD), 2-1H-piridinone idrazone (2-idrazinopiridina; HP), acido 2-chinolina-carbossilico (QCA), acido l-isochinolinacarbossilico (IQCA), 2 ,2'-bi-lH-imidazolo (2,2'-biimidazolo; BI), e acido IH-imidazolo-4-acetico (acido imidazolo-4-acetico; IAA). HYD, QCA e IAA sono competitivi allosterici.
Nomenclatura
Il nome sistematico di questa classe di enzimi è 3,4-diidrossifenetilammina, ascorbato:ossigeno ossidoreduttasi (beta-idrossilante) .
Altri nomi di uso comune includono:
- dopamina beta-monoossigenasi
- dopamina beta-idrossilasi
- dopamina beta-monoossigenasi associata alla membrana (MDBH)
- solubile dopamina beta-monoossigenasi (SDBH)
- dopamina-B-idrossilasi
- 3,4-diidrossifenetilammina beta-ossidasi
- 4-(2-amminoetil) pirocatecolo beta-ossidasi
- dopa beta-idrossilasi
- dopamina beta-ossidasi
- dopamina idrossilasi
- fenilamina beta-idrossilasi
- (3,4-diidrossifenetilammina) beta-mono-ossigenasi
Riferimenti
Ulteriori letture
- Friedman S, Kaufman S (dicembre 1965). "3,4-diidrossifeniletilamina beta-idrossilasi. Proprietà fisiche, contenuto di rame e ruolo del rame nell'attività catalitica" . Il giornale di chimica biologica . 240 (12): 4763-73. doi : 10.1016/S0021-9258(18)97021-3 . PMID 5846992 .
- Levin EY, Levenberg B, Kaufman S (1960). "La conversione enzimatica della 3,4-diidrossifeniletilamina in noradrenalina" . J. Biol. chimica . 235 (7): 2080-2086. doi : 10.1016/S0021-9258(18)69366-4 . PMID 14416204 .
link esterno
- Voce GeneReviews/NIH/NCBI/UW sul deficit di dopamina beta-idrossilasi
- Dopamina + beta-idrossilasi presso la National Library of Medicine degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)