HMGA2 - HMGA2

HMGA2
Identificatori
Alias HMGA2 , BABL, HMGI-C, HMGIC, LIPO, STQTL9, gruppo ad alta mobilità AT-hook 2, SRS5
ID esterni OMIM : 600698 HomoloGene : 136767 GeneCards : HMGA2
Ortologhi
Specie Umano Topo
Entrez

8091

n / A
Ensembl

ENSG000000149948

n / A
UniProt

P52926

n / A
RefSeq (mRNA)

n / A
RefSeq (proteine)

NP_001287847
NP_001287848
NP_001317119
NP_003474
NP_003475

n / A
Posizione (UCSC) Chr 12: 65.82 – 65.97 Mb n / A
Ricerca PubMed n / A
Wikidata
Visualizza/Modifica umano

Il gruppo ad alta mobilità AT-hook 2 , noto anche come HMGA2 , è una proteina che, nell'uomo, è codificata dal gene HMGA2 .

Funzione

Questo gene codifica per una proteina che appartiene alla famiglia delle proteine ​​del gruppo ad alta mobilità cromosomica non istonica (HMG). Le proteine ​​HMG funzionano come fattori architetturali e sono componenti essenziali dell'enhansoma . Questa proteina contiene domini strutturali che legano il DNA e può agire come fattore di regolazione della trascrizione. L'identificazione della delezione, dell'amplificazione e del riarrangiamento di questo gene associato ai lipomi suggerisce un ruolo nell'adipogenesi e nella differenziazione mesenchimale . Uno studio gene knock-out della controparte del topo ha dimostrato che questo gene è coinvolto nell'obesità indotta dalla dieta . Sono state caratterizzate varianti di splicing trascrizionale alternative, codificanti diverse isoforme.

L'espressione di HMGA2 nei tessuti adulti è comunemente associata alla formazione di tumori sia maligni che benigni, nonché ad alcune caratteristiche mutazioni che promuovono il cancro. Proteine ​​omologhe con sequenze altamente conservate si trovano in altre specie di mammiferi, inclusi topi da laboratorio ( Mus musculus ).

HMGA2 contiene tre domini di legame al DNA di base ( ganci AT ) che fanno sì che la proteina si leghi alle regioni ricche di adenina - timina (AT) del DNA nucleare. HMGA2 non promuove o inibisce direttamente la trascrizione di alcun gene, ma altera la struttura del DNA e promuove l'assemblaggio di complessi proteici che regolano la trascrizione dei geni. Con poche eccezioni, HMGA2 è espresso nell'uomo solo durante lo sviluppo iniziale ed è ridotto a livelli di trascrizione non rilevabili o quasi non rilevabili nei tessuti adulti. Il microRNA let-7 è in gran parte responsabile di questa regolazione dipendente dal tempo di HMGA2. L'apparente funzione di HMGA2 nella proliferazione e differenziazione delle cellule durante lo sviluppo è supportata dall'osservazione che i topi con geni mutanti HMGA2 sono insolitamente piccoli (fenotipo pigmeo o mini-topo) e studi di associazione a livello di genoma che collegano gli SNP associati a HMGA2 alla variazione ad altezza umana.

Regolamento di let-7

Let-7 inibisce la produzione di proteine ​​specifiche legandosi in modo complementare ai loro trascritti mRNA . Il trascritto dell'mRNA maturo HMGA2 contiene sette regioni complementari o quasi complementari a let-7 nella sua regione 3' non tradotta (UTR). L'espressione di Let-7 è molto bassa durante il primo sviluppo umano, che coincide con la massima trascrizione di HMGA2. Il calo dipendente dal tempo nell'espressione HMGA2 è causato da un aumento dell'espressione let-7.

Significato clinico

Rapporto con il cancro

L'espressione aumentata di HMGA2 si trova in una varietà di tumori umani, ma il meccanismo preciso con cui HMGA2 contribuisce alla formazione del cancro è sconosciuto. Le stesse mutazioni che portano agli adenomi ipofisari nei topi possono essere trovate in tumori simili nell'uomo. La sua presenza è associata a prognosi infausta per il paziente, ma anche a sensibilizzazione delle cellule tumorali a determinate forme di terapia antitumorale. Per essere precisi, i tumori ad alto contenuto di HMGA2 mostrano una risposta anormalmente forte alle rotture del doppio filamento nel DNA causate dalla radioterapia e da alcune forme di chemioterapia . L'aggiunta artificiale di HMGA2 ad alcune forme di cancro che non rispondono al danno al DNA fa sì che esse rispondano invece al trattamento, sebbene anche il meccanismo con cui si verifica questo fenomeno non sia compreso. Tuttavia, l'espressione di HMGA2 è anche associata ad un aumento dei tassi di metastasi nel cancro al seno e sia metastasi che recidiva del carcinoma a cellule squamose . Queste proprietà sono responsabili della prognosi sfavorevole dei pazienti. Come per gli effetti di HMGA2 sulla risposta alle radiazioni e alla chemioterapia, il meccanismo con cui HMGA2 esercita questi effetti è sconosciuto.

Una scoperta molto comune nei tumori ad alto contenuto di HMGA2 è la sottoespressione di let-7. Questo non è inaspettato, dato il ruolo naturale di let-7 nella regolazione di HMGA2. Tuttavia, molti tumori si trovano con livelli normali di let-7 che sono anche alti HMGA2. Molti di questi tumori esprimono la normale proteina HMGA2, ma il trascritto maturo dell'mRNA è troncato, mancando una porzione del 3'UTR che contiene le regioni complementari let-7 critiche. Senza questi, let-7 non è in grado di legarsi all'mRNA di HMGA2 e, quindi, non è in grado di reprimerlo. Gli mRNA troncati possono derivare da una traslocazione cromosomica che provoca la perdita di una porzione del gene HMGA2.

ERCC1

HMGA2 sovraespresso può svolgere un ruolo nella frequente repressione di ERCC1 nei tumori. Il miRNA let-7a normalmente reprime il gene HMGA2 e nei normali tessuti adulti non è presente quasi nessuna proteina HMGA2. (Vedi anche Let-7 microRNA precursore .) La riduzione o l'assenza di let-7a miRNA consente un'elevata espressione della proteina HMGA2. Come mostrato da Borrmann et al., HMGA2 prende di mira e modifica l'architettura della cromatina nel gene ERCC1, riducendone l'espressione. Questi autori hanno notato che la repressione di ERCC1 (da HGMA2) può ridurre la riparazione del DNA, portando ad una maggiore instabilità del genoma .

L'espressione della proteina ERCC1 è ridotta o assente nell'84%-100% dei tumori del colon-retto umani . L'espressione della proteina ERCC1 è stata ridotta anche in un modello murino di cancro al colon correlato alla dieta. Come indicato nell'articolo ERCC1 , tuttavia, anche altri due meccanismi epigenetici di repressione di ERCC1 possono avere un ruolo nella riduzione dell'espressione di ERCC1 ( metilazione del DNA promotore e repressione dei microRNA ).

Immunoprecipitazione della cromatina

L'analisi dell'intero genoma dei geni bersaglio HMGA2 è stata eseguita mediante immunoprecipitazione della cromatina in una linea cellulare gastrica con HMGA2 sovraespresso e 1.366 geni sono stati identificati come potenziali bersagli. I percorsi hanno identificato come associato alla progressione maligna neoplasia erano le giunzioni aderenti percorso, MAPK percorso di segnalazione, Wnt percorso di segnalazione , p53 percorso di segnalazione, VEGF percorso di segnalazione, Notch percorso di segnalazione , e TGF beta percorso di segnalazione .

Riparazione del DNA che unisce estremità non omologhe

La sovraespressione di HMGA2 ha ritardato il rilascio di DNA-PKcs (necessario per la riparazione del DNA non omologa che unisce estremità ) dai siti di rottura del doppio filamento. La sovraespressione del solo HMGA2 era sufficiente per indurre aberrazioni cromosomiche, un segno distintivo della carenza nella riparazione del DNA mediata da NHEJ. Queste proprietà implicano HMGA2 nella promozione dell'instabilità del genoma e della tumorigenesi. ha mostrato che

Percorso di riparazione dell'escissione della base

La proteina HGMA2 può scindere il DNA contenente siti apurinici/apirimidinici (AP) (è una liasi AP). Inoltre, questa proteina possiede anche la relativa attività di liasi 5'-desossiribosilfosfato (dRP). È stata dimostrata un'interazione tra endonucleasi 1 AP umana e HMGA2 nelle cellule tumorali, indicando che HMGA2 può essere incorporato nel meccanismo di riparazione per escissione della base cellulare (BER). Aumentata espressione di HMGA2 aumentata BER, e lasciata cellule con aumentata HMGA2 per essere resistente ad idrossiurea , un agente chemioterapico dei tumori solidi.

Interazioni

È stato dimostrato che HMGA2 interagisce con PIAS3 e NFKB1 .

Il trasporto di HMGA2 al nucleo è mediato da un'interazione tra il suo secondo gancio AT e l' importina-α2 .

Guarda anche

Riferimenti

Ulteriori letture

link esterno

Questo articolo incorpora il testo della Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti , che è di pubblico dominio .