Pexastimogene devacirepvec - Pexastimogene devacirepvec
JX-594 è un virus oncolitico progettato per colpire e distruggere le cellule tumorali . È anche noto come Pexa-Vec , INN pexastimogene devacirepvec ) ed è stato costruito nel laboratorio del Dr. Edmund Lattime presso la Thomas Jefferson University, testato in studi clinici su pazienti con melanoma e autorizzato e ulteriormente sviluppato da SillaJen .
JX-594 è un vaccinia poxvirus del ceppo di Copenhagen modificato (o ceppo di Wyeth) ingegnerizzato mediante l'aggiunta del gene GM-CSF e la delezione del gene della timidina chinasi che limita la replicazione virale alle cellule con alti livelli di timidina chinasi, tipicamente osservata nelle cellule tumorali con un gene RAS o p53 mutato . Il virus ha anche l' inserimento del gene LacZ sotto il controllo del promotore p7.5. Il virus uccide le cellule infette/cancro mediante lisi ed esprime anche GM-CSF che può aiutare ad avviare una risposta immunitaria antitumorale.
Ha la designazione di farmaco orfano dalla Food and Drug Administration e dall'EUMA per il trattamento del carcinoma epatocellulare (tumore del fegato).
Negli studi clinici le dosi sono state somministrate per iniezione intratumorale o endovenosa.
Tecnologia
Pexa-Vec (JX-594) è il prodotto candidato più avanzato della piattaforma SOLVE™ (Selective Oncolytic Vaccinia Engineering) di SillaJen. SOLVE viene utilizzato per ottimizzare il targeting del virus verso specifici tipi di cancro, per selezionare i transgeni da includere nel genoma virale e per ottimizzare l'infezione virale e/o la replicazione selettivamente attraverso mutazioni mirate.
I virus oncolitici potrebbero avere 3 attacchi prolungati al cancro: lisi cellulare diretta con replicazione e diffusione, attivazione immunitaria e azione antivascolare
- La replicazione intratumorale selettiva del virus porta alla lisi della cellula cancerosa infetta e si diffonde alle cellule tumorali adiacenti
- L'induzione di linfociti T citotossici tumore-specifici e l'"armamento" per l'espressione di prodotti transgenici terapeutici (ad es. GM-CSF ) migliorano la risposta immunitaria al tumore
- Il flusso sanguigno ai tumori può essere bloccato in seguito a replicazione intratumorale e diffusione JX-900 (VVDD): Piattaforma VVDD: immunoterapia oncolitica potenziata di nuova generazione .
JX-900 (VVDD): Piattaforma VVDD: immunoterapia oncolitica potenziata di nuova generazione .
- JX-900 è una serie di modificati vaccino vaccino (Western Reserve ceppo) con una maggiore potenza oncolitica
- Attenuazione tramite "doppia delezione": inattivazione del gene della timidina chinasi e del fattore di crescita del vaccinia
- JX-929 (CD che esprime vvDD per 5-FU pro-drug) esperienza nei tumori solidi ( CRC e melanoma )
- JX-970 (vvDD che esprime [[fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi]) prossima generazione della serie VVDD
Test clinici
È in corso uno studio clinico di fase 3 randomizzato, in aperto, di Pexa-Vec più sorafenib rispetto a sorafenib su pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato che non hanno precedentemente ricevuto alcuna terapia sistemica. Lo studio è stato condotto per determinare e confrontare la sopravvivenza globale per i pazienti nei due bracci di trattamento. Lo studio è sponsorizzato da SillaJen, Inc.
Meccanismo d'azione di Pexa-Vec (Jx-594)
La terapia sperimentale, Pexa-Vec, è attenuato vaccinia virus progettati per stimolare l'immunità anti-tumorale e cellule tumorali direttamente Lisare. Pexa-Vec ha selettività contro il cancro attraverso la disattivazione del suo gene della timidina chinasi ed è stato progettato per esprimere il gene del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi per stimolare una risposta immunitaria antitumorale sistemica. I ricercatori ritengono che Pexa-Vec possa essere un trattamento sistemico del carcinoma eptocellulare inducendo la necrosi tumorale e il restringimento dei tumori sia iniettati che non iniettati dopo il parto intratumorale diretto. I dati finali di uno studio randomizzato di fase 2 a dosaggio variabile di Pexa-Vec in pazienti principalmente naïve a sorafenib con carcinoma epatocellulare avanzato hanno dimostrato che il rischio di morte per i pazienti che hanno ricevuto Pexa-Vec a dosi elevate è stato notevolmente ridotto (di quasi il 60%; hazard ratio = 0,41) rispetto ai pazienti randomizzati a un controllo a bassa dose (un decimo della dose elevata). La sopravvivenza globale mediana per i gruppi ad alta e bassa dose è stata di 14,1 mesi contro 6,7 mesi, rispettivamente (p = 0,020 per la superiorità della dose alta). Pexa-Vec è stato ben tollerato, con pazienti che hanno manifestato sintomi simil-influenzali transitori che generalmente si sono risolti entro 24 ore. [1]
A giugno 2018, questi sono gli studi clinici che indagano su Pexa-Vec. [2]
| Indicazione | Fase | Stato | Appunti | Sponsor | Rif |
|---|---|---|---|---|---|
| Carcinoma epatocellulare | III | reclutamento | In combinazione con sorafenib | SillaJen | NCT02562755 |
| Tumori Solidi | II | reclutamento | In combinazione con ciclofosfamide metronomica | Investigatore | NCT02630368 |
| Carcinoma a cellule renali 2L | io | reclutamento | In combinazione con REGN2810 | SillaJen | NCT03294083 |
| Cancro colorettale 2L/3L | io | reclutamento | In combinazione con PD-L1 e CTLA4 | Investigatore | |
| Cancro al fegato | io | reclutamento | In combinazione con Nivolumab | Transgene | NCT03071094 |
| Tumori Solidi | io | reclutamento | In combinazione con Ipilimumab | Investigatore | NCT02977156 |
Disegno dello studio
I partecipanti saranno assegnati in modo casuale a uno dei due bracci di trattamento, con la stessa probabilità di ricevere Pexa-Vec seguito da sorafenib o solo sorafenib.
Braccio A: Pexa-Vec seguito da sorafenib
- I partecipanti visiteranno il centro studi circa 14 volte in 18 settimane.
- Tutti i trattamenti Pexa-Vec (3) saranno somministrati mediante iniezioni intratumorali nei tumori del fegato.
- Dopo il completamento della serie di iniezioni Pexa-Vec, i pazienti riceveranno sorafenib a partire dalla settimana 6 dello studio
Braccio B: sorafenib
- I partecipanti visiteranno il centro dello studio circa 12 volte in 18 settimane e riceveranno sorafenib secondo lo standard di cura.
Candidati alla pipeline
JX-Next Generation
I nuovi virus oncolitici nella pipeline SillaJen sono progettati attraverso la piattaforma Selective Oncolytic Vaccinia Engineering (SOLVE).
JX-929
JX-929 è derivato dal virus vaccinico del ceppo della Western Reserve . La selettività del tumore di JX-929 è stata ottimizzata attraverso l'eliminazione della timidina chinasi e del fattore di crescita del vaccinia. JX-929 è stato somministrato come monoterapia a pazienti con cancro della mammella , del colon-retto e del pancreas tramite iniezioni intratumorali ed endovenose in uno studio clinico di fase 1 con aumento della dose. Questo studio di fase 1 ha mostrato la consegna e la replicazione all'interno dei tumori sia IT che IV.
JX-970
JX-970 è anche derivato da un virus vaccinico ceppo Western Reserve e utilizza gli stessi meccanismi di selettività tumorale di JX-929. Inoltre, esprime il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi per stimolare le risposte immunitarie. Negli studi non clinici, la spina dorsale JX-970 ha esercitato un effetto di debulking del tumore e allo stesso tempo ha dimostrato una preferenza selettiva per i tessuti tumorali. Il precursore di JX-970 è JX-963 che ha dimostrato l'efficacia negli studi preclinici.