PDGFRA - PDGFRA

PDGFRA , cioè recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine A , chiamato anche PDGFRα , cioè recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine α , o CD140a cioè Cluster of Differentiation 140a , è un recettore situato sulla superficie di un'ampia gamma di tipi cellulari. Questo recettore si lega a determinate isoforme di fattori di crescita derivati dalle piastrine (PDGF) e quindi diventa attivo nello stimolare le vie di segnalazione cellulare che suscitano risposte come la crescita e la differenziazione cellulare . Il recettore è fondamentale per lo sviluppo di alcuni tessuti e organi durante l'embriogenesi e per il mantenimento di questi tessuti e organi, in particolare i tessuti ematologici , per tutta la vita. Le mutazioni nel gene che codifica per PDGFRA, cioè il gene PDGFRA , sono associate a una serie di neoplasie clinicamente significative .

Struttura generale

Questo gene codifica per un tipico recettore tirosin chinasi, che è una proteina transmembrana costituita da un dominio extracellulare di legame del ligando, un dominio transmembrana e un dominio intracellulare tirosin chinasi. La massa molecolare della proteina PDGFRα matura e glicosilata è di circa 170 kDA. recettore della tirosin-chinasi della superficie cellulare per i membri della famiglia del fattore di crescita derivato dalle piastrine.

Modalità di attivazione

L'attivazione di PDGFRα richiede la de-repressione dell'attività della chinasi del recettore. Il ligando per PDGFRα (PDGF) realizza questo nel corso dell'assemblaggio di un dimero PDGFRα. Quattro delle cinque isoforme di PDGF attivano PDGFRα (PDGF-A, PDGF-B, PDGF-AB e PDGF-C). Il recettore attivato fosforila se stesso e altre proteine ​​e quindi attiva percorsi di segnalazione intracellulari che innescano risposte cellulari come migrazione e proliferazione.

Esistono anche modalità indipendenti dal PDGF per de-reprimere l'attività della chinasi del PDGFRα e quindi attivarla. Ad esempio, costringendo PDGFRα in stretta vicinanza l'uno all'altro mediante sovraespressione o con anticorpi diretti contro il dominio extracellulare. In alternativa, le mutazioni nel dominio della chinasi che stabilizzano una conformazione attiva della chinasi determinano l'attivazione costitutiva. Infine, fattori di crescita esterni alla famiglia PDGFR (non PDGF) attivano indirettamente PDGFRα. I non-PDGF si legano ai propri recettori che innescano eventi intracellulari che de-reprimono l'attività chinasica dei monomeri PDGFRα. Gli eventi intracellulari mediante i quali i non-PDGF attivano indirettamente il PDGFRα includono l'aumento delle specie reattive dell'ossigeno che attivano le chinasi della famiglia Src, che fosforilano il PDGFRα.

La modalità di attivazione determina la durata della permanenza di PDGFRα. La modalità mediata da PDGF, che ha dimerizzato il PDGFRα, accelera l'internalizzazione e la degradazione del PDGFRα attivato in modo tale che l'emivita del PDGFRα attivato dal PDGF sia di circa 5 min. L'attivazione duratura di PDGFRα (emivita superiore a 120 min) si verifica quando vengono attivati ​​i monomeri di PDGFRα.

Ruolo in fisiologia/patologia

L'importanza di PDGFRA durante lo sviluppo è evidente dall'osservazione che la maggior parte dei topi privi di un gene Pdgfra funzionale sviluppa una pletora di difetti embrionali, alcuni dei quali letali; i topi mutanti presentano difetti nei glomeruli renali a causa della mancanza di cellule mesangiali ma soffrono anche di un difetto ematico mal definito caratterizzato da trombocitopenia , tendenza al sanguinamento e grave anemia che potrebbe essere dovuta alla perdita di sangue. I topi muoiono alla nascita o poco prima. PDGF-A e PDGF-C sembrano essere gli attivatori importanti di PDGFRα durante lo sviluppo perché i topi privi di geni funzionali per entrambi questi ligandi attivanti PDGFRA, ovvero i topi Pdgfa / Pdgfc- double null mostrano difetti simili ai topi Pdgra null. I topi geneticamente modificati per esprimere un recettore mutante PDGFRα attivato costitutivamente (cioè continuamente) alla fine sviluppano fibrosi nella pelle e in più organi interni. Gli studi suggeriscono che PDGFRA svolge ruoli fondamentali nello sviluppo e nella funzione dei tessuti mesodermici , ad esempio cellule del sangue, tessuto connettivo e cellule mesangiali.

Significato clinico

mutazioni PDGFRA

Cellule mieloidi e linfoidi

Le mutazioni somatiche che causano la fusione del gene PDGFRA con alcuni altri geni si verificano nelle cellule staminali ematopoietiche e causano un tumore maligno ematologico nella classe di neoplasie clonali dell'ipereosinofilia . Queste mutazioni creano geni fusi che codificano per proteine ​​chimeriche che possiedono tirosin-chinasi derivate da PDGFRA continuamente attive . Stimolano quindi continuamente la crescita e la proliferazione cellulare e portano allo sviluppo di leucemie , linfomi e sindromi mielodisplastiche che sono comunemente associate all'ipereosinofilia e quindi considerate un sottotipo di eosinofilia clonale. Nella più comune di queste mutazioni, il gene PDGFRA sul cromosoma umano 4 in posizione q12 (notato come 4q12) si fonde con il gene FIP1L1 anch'esso situato in posizione 4q12. Questa fusione interstiziale (cioè sullo stesso cromosoma) crea un gene di fusione FIP1L1 - PDGFRA mentre di solito perde materiale genetico interposto, tipicamente compreso il gene CHIC2 o LNX . Il gene fuso codifica per una proteina FIP1L1-PDGFRA che causa: a) eosinofilia cronica che evolve in leucemia eosinofila cronica ; b) una forma di neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblastica associata a poca o nessuna eosinofilia; c) leucemia/linfoma T-linfoblastica associata a eosinofilia; d) sarcoma mieloide con eosinofilia (vedi geni di fusione FIP1L1-PDGFRA ); o e) miscele di queste presentazioni. Le variazioni nel tipo di tumore maligno formato probabilmente riflettono i tipi specifici di cellule staminali ematopoietiche che portano la mutazione. Il gene PDGFRA può anche mutare attraverso una qualsiasi delle diverse traslocazioni cromosomiche per creare geni di fusione che, come il gene di fusione Fip1l1-PDGFRA , codificano per una proteina di fusione che possiede tirosin chinasi continuamente attiva correlata a PDGFRA e causa neoplasie mieloidi e/o linfoidi. Queste mutazioni, inclusa la mutazione Fip1l1-PDGFRA , insieme alla posizione cromosomica del partner di PDGFRA e alla notazione utilizzata per identificare il gene fuso sono riportate nella tabella seguente.

Gene luogo notazione gene luogo notazione Gene luogo notazione gene luogo notazione gene luogo notazione
FIP1L1 4q12 t(4;4)(q12;q12) KIF5B 10p11 t(4;11)(q12;p11) CDK5RAP2 9q33 t(5;9)(q12;q33) STRNA 2p24 t(2;4)(q24-p12) ETV6 12p13.2 (4;12)(q2?3;p1?2)
FOXP1 3p14 t(3;4)(q14;p12 TNKS2 10q23 t(4;10)(q12;q23) BCR 22q11 t(4;22)(q12;q11) JAK2 9p34 t(4;9)(q12-p34

I pazienti affetti da una qualsiasi di queste mutazioni di traslocazione, simili a quelli affetti dal gene di fusione interstiziale PDGFRA-FIP1l1 : a) presentano reperti di eosinofilia cronica, ipereosinofilia, sindrome ipereosinofila o leucemia eosinofila cronica; neoplasia mieloproliferativa/leucemia mieloblastica; una leucemia/linfoma T-linfoblastica; o sarcoma mieloide; b) sono diagnosticati citogeneticamente, solitamente mediante analisi che rilevano punti di rottura nel braccio corto del cromosoma 4 mediante l' ibridazione in situ a fluorescenza ; e c) laddove trattate (molte delle traslocazioni sono estremamente rare e non sono state completamente testate per la sensibilità ai farmaci), rispondono bene o si prevede che rispondano bene alla terapia con imatinib come descritto per il trattamento delle malattie causate dai geni di fusione FIP1L1-PDGFRA .

Tratto gastrointestinale

Le mutazioni attivanti in PDGFRA sono anche coinvolte nello sviluppo del 2-15% delle più comuni neoplasie mesenchimali del tratto gastrointestinale (tratto gastrointestinale), vale a dire, tumori stromali gastrointestinali o (GIST). I tumori GIST sono sarcomi derivati ​​dal tessuto connettivo del tratto gastrointestinale, mentre la maggior parte dei tumori del tratto gastrointestinale sono adenocarcinomi derivati ​​dalle cellule epiteliali del tratto . I tumori GIST si verificano in tutto il tratto gastrointestinale, ma la maggior parte (66%) si verifica nello stomaco e quando si sviluppano ha un potenziale maligno inferiore rispetto ai tumori GIST trovati in altre parti del tratto gastrointestinale. Le mutazioni PDGFRA più comuni riscontrate nei tumori GIST si verificano nell'esone 18 e si pensa che stabilizzino la tirosina chinasi di PDGFRA in una conformazione attivata. Una singola mutazione, D842V, in questo esone rappresenta > 70% dei tumori GIST. La successiva mutazione tumorale GIST più comune si verifica nell'esone 18, rappresenta <1% dei tumori GIST ed è una delezione dei codoni da 842 a 845. L'esone 12 è il secondo esone PDGFRA più comunemente mutato nel GIST, essendo trovato in ~ 1% dei tumori GIST. Le mutazioni nell'esone 14 di PDGFRA si trovano in <1% dei tumori GIST. Mentre alcuni tumori GIST indotti dalla mutazione PDGFRA sono sensibili all'inibitore della tirosin-chinasi, imatinib , la mutazione più comune, D842V, così come alcune mutazioni molto rare sono resistenti a questo farmaco: la sopravvivenza globale media è stata riportata essere di soli 12,8 mesi nei pazienti i cui tumori portano la mutazione D842V rispetto ai 48-60 mesi in un'ampia serie di pazienti trattati con imatinib con altri tipi di mutazioni GIST. Di conseguenza, è fondamentale definire l'esatta natura dei tumori GIST mutanti indotti da PDGFR al fine di selezionare la terapia appropriata, in particolare perché un nuovo inibitore selettivo della chinasi PDGFRA, crenolanib , è in fase di studio per il trattamento di tumori GIST indotti da D842V e altri tumori resistenti a imatinib. È in fase di reclutamento uno studio randomizzato per testare l'efficacia di crenolanib in pazienti con tumori GIST portatori della mutazione D842V.

Olaratumab (LY3012207) è un anticorpo monoclonale IgG1 umano progettato per legarsi al PDGFRα umano con elevata affinità e impedire ai ligandi di PDGF-AA, PDGF-BB e PDGF-CC di legarsi al recettore. Sono in corso numerosi studi che lo utilizzano per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli, incluso il GIST. Gli studi sul GIST si sono concentrati sulla malattia inoperabile, metastatica e/o ricorrente e hanno testato l'olagatumab con la doxorubicina rispetto alla doxorubicina. La FDA statunitense ha concesso l'approvazione per l'uso della terapia con olaratumab-dcoxorbicina dei sarcomi dei tessuti molli nell'ambito del suo Programma di approvazione accelerata sulla base dei risultati dello studio di fase II (NCT01185964). Inoltre, l' Agenzia europea per i medicinali ha concesso l'approvazione condizionale per olaratumab in questa indicazione nel novembre 2016 a seguito di una revisione nell'ambito del programma di valutazione accelerata dell'EMA.

Sistema nervoso

Guadagno-di-funzione mutazioni in H3K27M proteina istone H3 piombo per l'inattivazione di Polycomb repressivo complesso 2 (PRC2) metiltransferasi e risultato nella ipo globale metilazione di H3K27me3 e trascrizionale derepression di potenziali oncogeni . Circa il 40% di queste mutazioni è associato a mutazioni di guadagno di funzione o amplificazioni nel gene PDGFRA nei casi di gliomi diffusi pediatrici del ponte . Sembra che solo le mutazioni iniziali istone H3 sono insufficienti, ma piuttosto richiedono cooperante mutazioni secondarie come PDGFRA -activating mutazioni o PDGFRA amplificazioni a sviluppare questo tipo di tumore al cervello. In un piccolo studio non randomizzato, la terapia con imatinib in pazienti con glioblastoma selezionati sulla base della presenza di tirosin-chinasi inibibili con imatinib nel tessuto bioptico ha causato un miglioramento marginale della malattia rispetto al trattamento simile di pazienti con glioblastoma ricorrente non selezionato. Ciò suggerisce che le sottopopolazioni di pazienti con eccessiva iperattività correlata a PDGFRA o ad altre tirosin-chinasi potrebbero trarre beneficio dalla terapia con imatinib. Diversi studi clinici di fase I e II su glioma/glioblastoma sono stati condotti utilizzando imatinib, ma non sono stati riportati studi di fase III decisivi di follow-up.

Interazioni

PDGFRA ha dimostrato di interagire con:

Appunti

Guarda anche

Riferimenti

Ulteriori letture

Questo articolo incorpora il testo della Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti , che è di pubblico dominio .