Inattivazione dell'X - X-inactivation
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![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/47/Human_X-Inactivation.svg/220px-Human_X-Inactivation.svg.png)
1. Cellula embrionale allo stadio iniziale di un essere umano femminile
2. Cromosoma X materno
3. Cromosoma X paterno 4.
Mitosi e evento casuale di inattivazione del cromosoma X
5. Il cromosoma paterno viene inattivato casualmente in una cellula figlia, il cromosoma materno è inattivato nell'altra
6 .Il cromosoma paterno è inattivato casualmente in entrambe le cellule figlie
7.Il cromosoma materno è inattivato casualmente in entrambe le cellule figlie
8.Tre possibili combinazioni casuali di risultati
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/13/BarrBodyBMC_Biology2-21-Fig1clip293px.jpg/220px-BarrBodyBMC_Biology2-21-Fig1clip293px.jpg)
A sinistra: nucleo colorato con DNA (DAPI). La freccia indica la posizione del corpo di Barr (Xi). A destra: rilevata la proteina degli istoni associati al DNA
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c3/XistRNADNAFISH.jpg/220px-XistRNADNAFISH.jpg)
L'inattivazione dell'X (chiamata anche Lyonization , dal nome della genetista inglese Mary Lyon ) è un processo mediante il quale una delle copie del cromosoma X viene inattivata nelle femmine di mammifero therian . Il cromosoma X inattivo viene messo a tacere essendo impacchettato in una struttura trascrizionalmente inattiva chiamata eterocromatina . Poiché quasi tutti i mammiferi femmine hanno due cromosomi X, l'inattivazione X impedisce loro di avere il doppio dei prodotti genici del cromosoma X rispetto ai maschi , che possiedono solo una singola copia del cromosoma X (vedi compensazione del dosaggio ).
La scelta di quale cromosoma X sarà inattivato è casuale nei mammiferi placentati come gli umani , ma una volta che un cromosoma X viene inattivato rimarrà inattivo per tutta la vita della cellula e dei suoi discendenti nell'organismo (la sua linea cellulare). L'inattivazione dell'X che è distribuita in modo non uniforme tra le linee cellulari all'interno di un organismo ( inattivazione dell'X distorta ) si verifica comunemente.
A differenza dell'inattivazione casuale dell'X nei mammiferi placentati, l'inattivazione nei marsupiali si applica esclusivamente al cromosoma X di origine paterna.
Meccanismo
Ciclo di attivazione del cromosoma X nei roditori
I paragrafi seguenti riguardano solo i roditori e non riflettono XI nella maggior parte dei mammiferi. L'inattivazione dell'X fa parte del ciclo di attivazione del cromosoma X durante tutta la vita femminile. L'uovo e lo zigote fecondato inizialmente utilizzano trascrizioni materne e l'intero genoma embrionale viene silenziato fino all'attivazione del genoma zigotico. Successivamente, tutte le cellule di topo subiscono un'inattivazione precoce e imprintata del cromosoma X di origine paterna in embrioni allo stadio di 4-8 cellule . I tessuti extraembrionali (che danno origine alla placenta e ad altri tessuti che sostengono l'embrione) mantengono questa inattivazione precoce impressa, e quindi solo il cromosoma X materno è attivo in questi tessuti.
Nella blastocisti precoce , questa inattivazione iniziale dell'X impressa è invertita nelle cellule della massa cellulare interna (che danno origine all'embrione), e in queste cellule entrambi i cromosomi X tornano attivi. Ciascuna di queste cellule quindi inattiva in modo indipendente e casuale una copia del cromosoma X. Questo evento di inattivazione è irreversibile durante la vita dell'individuo, ad eccezione della linea germinale. Nella linea germinale femminile prima dell'ingresso meiotico, l'inattivazione dell'X è invertita, in modo che dopo la meiosi tutti gli ovociti aploidi contengano un singolo cromosoma X attivo.
Panoramica
Lo Xi segna il cromosoma X inattivo, Xa il cromosoma X attivo. X P denota il paterno e X M denota il cromosoma X materno. Quando l'ovulo (portatore di X M ), viene fecondato da uno spermatozoo (portatore di Y o X P ) si forma uno zigote diploide. Dallo zigote, attraverso lo stadio adulto, alla generazione successiva di uova, il cromosoma X subisce i seguenti cambiamenti:
- Xi P Xi M zigote → in fase di attivazione del genoma zigotico , che porta a:
- Xa P Xa M → sottoposto a inattivazione dell'X impresso (paterno) , che porta a:
- Xi P Xa M → in fase di attivazione X nella fase iniziale di blastocisti , che porta a:
- Xa P Xa M → in fase di inattivazione casuale dell'X nella linea embrionale (massa cellulare interna) allo stadio di blastocisti, che porta a:
- Xi P Xa M OR Xa P Xi M → in fase di riattivazione dell'X nelle cellule germinali primordiali prima della meiosi , che porta a:
- Cellule germinali diploidi Xa M Xa P in arresto meiotico. Poiché la meiosi I si completa solo con l' ovulazione , le cellule germinali umane esistono in questa fase dalle prime settimane di sviluppo fino alla pubertà. Il completamento della meiosi porta a:
- Cellule germinali aploidi Xa M E Xa P (uova).
Il ciclo di attivazione dell'X è stato studiato al meglio nei topi, ma ci sono numerosi studi sull'uomo. Poiché la maggior parte delle prove proviene dai topi, lo schema di cui sopra rappresenta gli eventi nei topi. Il completamento della meiosi è semplificato qui per chiarezza. I passaggi 1-4 possono essere studiati negli embrioni fecondati in vitro e nelle cellule staminali differenziate; La riattivazione dell'X avviene nell'embrione in via di sviluppo e i successivi (6-7) passaggi all'interno del corpo femminile, quindi molto più difficili da studiare.
tempi
La tempistica di ogni processo dipende dalla specie e in molti casi il momento preciso è attivamente dibattuto. [L'intera parte della tempistica umana dell'inattivazione dell'X in questa tabella è altamente discutibile e dovrebbe essere rimossa fino a quando non sarà adeguatamente corroborata da dati empirici]
Processi | Topo | Umano | |
1 | Attivazione del genoma zigotico | Stadio 2-4 cellule | Stadio 2-8 cellule |
2 | Inattivazione dell'X impressa (paterna) | Stadio 4-8 cellule | Non è chiaro se si verifica negli esseri umani |
3 | X-attivazione | Stadio precoce di blastocisti | Stadio precoce di blastocisti |
4 | Inattivazione casuale dell'X nella linea embrionale (massa cellulare interna) | Stadio di blastocisti tardivo | Stadio di blastocisti tardivo, dopo l'impianto |
5 | Riattivazione dell'X nelle cellule germinali primordiali prima della meiosi | Da prima della settimana di sviluppo 4 fino alla settimana 14 |
Ereditarietà dello stato di inattivazione tra generazioni di cellule
I discendenti di ogni cellula che ha inattivato un particolare cromosoma X inattiveranno anche quello stesso cromosoma. Questo fenomeno, che si può osservare nella colorazione dei gatti tartarugati quando le femmine sono eterozigoti per il gene legato all'X , non va confuso con il mosaicismo , termine che si riferisce specificamente alle differenze nel genotipo di varie popolazioni cellulari nello stesso individuale; L'inattivazione dell'X, che è un cambiamento epigenetico che si traduce in un fenotipo diverso, non è un cambiamento a livello genotipico . Per una singola cellula o stirpe l'inattivazione è quindi distorta o " non casuale ", e ciò può dare origine a sintomi lievi nelle donne "portatrici" di malattie genetiche legate all'X .
Selezione di un cromosoma X attivo
Le femmine normali possiedono due cromosomi X e in ogni data cellula un cromosoma sarà attivo (designato come Xa) e uno sarà inattivo (Xi). Tuttavia, studi su individui con copie extra del cromosoma X mostrano che nelle cellule con più di due cromosomi X c'è ancora solo un Xa e tutti i restanti cromosomi X sono inattivati. Ciò indica che lo stato predefinito del cromosoma X nelle femmine è l'inattivazione, ma un cromosoma X è sempre selezionato per rimanere attivo.
Resta inteso che inattivazione del cromosoma X è un processo casuale, che si verificano a circa il tempo di gastrulazione nel epiblast (cellule che darà origine all'embrione). I cromosomi X materni e paterni hanno la stessa probabilità di inattivazione. Ciò suggerirebbe che le donne dovrebbero soffrire di disturbi legati all'X circa il 50% delle volte rispetto agli uomini (perché le donne hanno due cromosomi X, mentre gli uomini ne hanno solo uno); tuttavia, in realtà, l'insorgenza di questi disturbi nelle femmine è molto inferiore a quella. Una spiegazione per questa disparità è che il 12-20% dei geni sul cromosoma X inattivato rimane espresso, fornendo così alle donne una protezione aggiuntiva contro i geni difettosi codificati dal cromosoma X. Alcuni suggeriscono che questa disparità debba essere una prova di inattivazione preferenziale (non casuale). L'inattivazione preferenziale del cromosoma X paterno si verifica sia nei marsupiali che nelle linee cellulari che formano le membrane che circondano l'embrione, mentre nei mammiferi placentati il cromosoma X di origine materna o paterna può essere inattivato in diverse linee cellulari.
Il periodo di tempo per l'inattivazione del cromosoma X spiega questa disparità. L'inattivazione avviene nell'epiblasto durante la gastrulazione, che dà origine all'embrione. L'inattivazione avviene a livello cellulare, determinando un'espressione a mosaico, in cui chiazze di cellule hanno un cromosoma X materno inattivo, mentre altre chiazze hanno un cromosoma X paterno inattivo. Ad esempio, una femmina eterozigote per l'emofilia (una malattia legata all'X) avrebbe circa la metà delle sue cellule del fegato che funzionano correttamente, il che è in genere sufficiente per garantire la normale coagulazione del sangue. Il caso potrebbe portare a cellule significativamente più disfunzionali; tuttavia, tali estremi statistici sono improbabili. Le differenze genetiche sul cromosoma possono anche rendere un cromosoma X più soggetto a inattivazione. Inoltre, se un cromosoma X ha una mutazione che ne ostacola la crescita o lo rende non vitale, le cellule che hanno inattivato casualmente quell'X avranno un vantaggio selettivo rispetto alle cellule che hanno inattivato casualmente l'allele normale. Pertanto, sebbene l'inattivazione sia inizialmente casuale, le cellule che inattivano un allele normale (lasciando attivo l'allele mutato) alla fine saranno sovradimensionate e sostituite da cellule funzionalmente normali in cui quasi tutte hanno lo stesso cromosoma X attivato.
Si ipotizza che ci sia un "fattore di blocco" codificato in modo autosomico che si lega al cromosoma X e ne impedisce l'inattivazione. Il modello postula l'esistenza di un fattore bloccante limitante, quindi una volta che la molecola del fattore bloccante disponibile si lega a un cromosoma X, i restanti cromosomi X non sono protetti dall'inattivazione. Questo modello è supportato dall'esistenza di un singolo Xa in cellule con molti cromosomi X e dall'esistenza di due cromosomi X attivi in linee cellulari con il doppio del normale numero di autosomi.
Le sequenze al centro di inattivazione X ( XIC ), presenti sul cromosoma X, controllano il silenziamento del cromosoma X. Si prevede che l'ipotetico fattore di blocco si leghi alle sequenze all'interno dello XIC.
Espressione di disturbi legati all'X nelle femmine eterozigoti
L'effetto dell'eterozigosi femminile X è evidente in alcuni tratti localizzati, come il modello unico del mantello di un gatto calico. Può essere più difficile, tuttavia, comprendere appieno l'espressione di tratti non localizzati in queste femmine, come l'espressione della malattia.
Poiché i maschi hanno solo una copia del cromosoma X, tutti i geni cromosomici X espressi (o alleli , nel caso di più forme varianti per un dato gene nella popolazione) si trovano su quella copia del cromosoma. Le femmine, tuttavia, esprimeranno principalmente i geni o gli alleli situati sulla copia del cromosoma X che rimane attiva. Considerando la situazione per un gene o più geni che causano differenze individuali in un particolare fenotipo (cioè causando la variazione osservata nella popolazione per quel fenotipo), nelle femmine omozigoti non importa particolarmente quale copia del cromosoma è inattivata, poiché gli alleli su entrambe le copie sono le stesse. Tuttavia, nelle femmine eterozigoti ai geni causali, l'inattivazione di una copia del cromosoma sull'altra può avere un impatto diretto sul loro valore fenotipico. A causa di questo fenomeno, si osserva un aumento della variazione fenotipica nelle femmine eterozigoti per il gene oi geni coinvolti rispetto alle femmine omozigoti per quel gene o quei geni. Ci sono molti modi diversi in cui può manifestarsi la variazione fenotipica. In molti casi, le femmine eterozigoti possono essere asintomatiche o presentare solo sintomi minori di un dato disturbo, come nell'adrenoleucodistrofia legata all'X.
La differenziazione del fenotipo nelle femmine eterozigoti è favorita dalla presenza dell'inclinazione dell'inattivazione dell'X. Tipicamente, ogni cromosoma X viene silenziato in metà delle cellule, ma questo processo è distorto quando si verifica l'inattivazione preferenziale di un cromosoma. Si pensa che lo skewing avvenga per caso o per una caratteristica fisica di un cromosoma che può far sì che venga silenziato più o meno spesso, come una mutazione sfavorevole.
In media, ogni cromosoma X è inattivato in metà delle cellule, tuttavia il 5-20% delle donne "apparentemente normali" mostra un'inclinazione dell'inattivazione dell'X. Nei casi in cui è presente un'inclinazione, può verificarsi un'ampia gamma di espressioni sintomatiche, con un'espressione che varia da lieve a grave a seconda della proporzione di disallineamento. Un caso estremo di questo è stato visto in cui le gemelle monozigoti avevano un'estrema varianza nell'espressione della malattia di Menkes (un disturbo legato all'X) con conseguente morte di un gemello mentre l'altro rimaneva asintomatico.
Si pensa che l'inclinazione dell'inattivazione dell'X possa essere causata da problemi nel meccanismo che causa l'inattivazione o da problemi nel cromosoma stesso. Tuttavia, il legame tra fenotipo e distorsione è ancora in discussione e dovrebbe essere esaminato caso per caso. Uno studio su donne sintomatiche e asintomatiche che erano eterozigoti per le distrofie muscolari di Duchenne e Becker (DMD) non ha trovato alcun legame apparente tra l'espressione del trascritto e l'inattivazione distorta dell'X. Lo studio suggerisce che entrambi i meccanismi sono regolati in modo indipendente e che ci sono altri fattori sconosciuti in gioco.
Componente cromosomica
Il centro di inattivazione dell'X (o semplicemente XIC) sul cromosoma X è necessario e sufficiente per causare l'inattivazione dell'X. Le traslocazioni cromosomiche che posizionano lo XIC su un autosoma portano all'inattivazione dell'autosoma e i cromosomi X privi di XIC non vengono inattivati.
L'XIC contiene quattro geni RNA non tradotti , Xist , Tsix , Jpx e Ftx , che sono coinvolti nell'inattivazione dell'X. L'XIC contiene anche siti di legame per proteine regolatorie note e sconosciute .
Xist e Tsix RNA
Il gene del trascritto specifico X-inattivo ( Xist ) codifica per un grande RNA non codificante che è responsabile della mediazione del silenziamento specifico del cromosoma X da cui viene trascritto. Il cromosoma X inattivo è rivestito da Xist RNA, mentre Xa non lo è (vedi figura a destra). I cromosomi X privi del gene Xist non possono essere inattivati. Posizionare ed esprimere artificialmente il gene Xist su un altro cromosoma porta al silenziamento di quel cromosoma.
Prima dell'inattivazione, entrambi i cromosomi X esprimono debolmente l'RNA Xist dal gene Xist. Durante il processo di inattivazione, il futuro Xa cessa di esprimere Xist, mentre il futuro Xi aumenta notevolmente la produzione di RNA Xist. Sul futuro Xi, l'RNA Xist riveste progressivamente il cromosoma, diffondendosi dallo XIC; l'RNA Xist non si localizza alla Xa. Il silenziamento dei geni lungo lo Xi avviene subito dopo il rivestimento da parte dell'RNA Xist.
Come Xist, il gene Tsix codifica per un grande RNA che non si ritiene codifichi una proteina. L'RNA Tsix è trascritto antisenso a Xist, il che significa che il gene Tsix si sovrappone al gene Xist ed è trascritto sul filamento opposto di DNA dal gene Xist. Tsix è un regolatore negativo di Xist; I cromosomi X privi di espressione Tsix (e quindi con alti livelli di trascrizione Xist) sono inattivati molto più frequentemente rispetto ai cromosomi normali.
Come Xist, prima dell'inattivazione, entrambi i cromosomi X esprimono debolmente l'RNA Tsix dal gene Tsix. All'inizio dell'inattivazione di X, il futuro Xi cessa di esprimere Tsix RNA (e aumenta l'espressione di Xist), mentre Xa continua ad esprimere Tsix per diversi giorni.
Rep A è un lungo RNA non codificante che funziona con un altro lungo RNA non codificante, Xist, per l'inattivazione di X. Rep A inibisce la funzione di Tsix, l'antisenso di Xist, insieme all'eliminazione dell'espressione di Xite. Promuove la metilazione della regione Tsix attirando PRC2 e quindi inattivando uno dei cromosomi X.
tacere
Il cromosoma X inattivo non esprime la maggior parte dei suoi geni, a differenza del cromosoma X attivo. Ciò è dovuto al silenziamento dello Xi da parte dell'eterocromatina repressiva , che compatta il DNA di Xi e impedisce l'espressione della maggior parte dei geni.
Rispetto allo Xa, lo Xi ha alti livelli di metilazione del DNA , bassi livelli di acetilazione dell'istone , bassi livelli di metilazione dell'istone H3 lisina-4 e alti livelli di metilazione dell'istone H3 lisina-9 e segno di metilazione H3 lisina-27 che viene posizionato dal complesso PRC2 reclutato da Xist , tutti associati al silenziamento genico. PRC2 regola la compattazione della cromatina e il rimodellamento della cromatina in diversi processi, inclusa la risposta al danno del DNA . Inoltre, una variante dell'istone chiamata macroH2A ( H2AFY ) si trova esclusivamente sui nucleosomi lungo lo Xi.
Barr corpi
Il DNA confezionato in eterocromatina, come lo Xi, è più condensato del DNA confezionato in eucromatina , come lo Xa. L'X inattivo forma un corpo discreto all'interno del nucleo chiamato corpo di Barr . Il corpo di Barr si trova generalmente alla periferia del nucleo , si replica tardivamente all'interno del ciclo cellulare e, poiché contiene lo Xi, contiene le modificazioni dell'eterocromatina e l'RNA Xist.
Geni espressi sul cromosoma X inattivo
Una frazione dei geni lungo il cromosoma X sfuggono all'inattivazione sullo Xi. Il gene Xist è espresso ad alti livelli sullo Xi e non è espresso sullo Xa. Molti altri geni sfuggono all'inattivazione; alcuni sono espressi ugualmente da Xa e Xi, e altri, sebbene espressi da entrambi i cromosomi, sono ancora espressi prevalentemente da Xa. Fino a un quarto dei geni sugli Xi umani sono in grado di fuggire. Gli studi sul topo suggeriscono che in un dato tipo di cellula, dal 3% al 15% dei geni sfuggono all'inattivazione e che l'identità genica in fuga varia tra i tessuti.
Molti dei geni che sono presenti lungo le regioni del cromosoma X fuga inattivazione che, a differenza della maggior parte del cromosoma X, contengono geni presenti anche sul cromosoma Y . Queste regioni sono chiamate regioni pseudoautosomiche , poiché gli individui di entrambi i sessi riceveranno due copie di ogni gene in queste regioni (come un autosoma), a differenza della maggior parte dei geni lungo i cromosomi sessuali. Poiché gli individui di entrambi i sessi riceveranno due copie di ogni gene in una regione pseudoautosomica , non è necessaria alcuna compensazione del dosaggio per le femmine, quindi si ipotizza che queste regioni del DNA abbiano sviluppato meccanismi per sfuggire all'inattivazione dell'X. I geni delle regioni pseudoautosomiche dello Xi non hanno le tipiche modificazioni dello Xi e hanno poco RNA Xist legato.
L'esistenza di geni lungo l'X inattivo che non vengono silenziati spiega i difetti negli esseri umani con numeri anormali del cromosoma X, come la sindrome di Turner (X0) o la sindrome di Klinefelter (XXY). In teoria, l'inattivazione dell'X dovrebbe eliminare le differenze nel dosaggio genico tra individui affetti e individui con un normale corredo cromosomico. Negli individui affetti, tuttavia, l'inattivazione dell'X è incompleta e il dosaggio di questi geni non silenziati sarà diverso poiché sfuggono all'inattivazione dell'X, simile a un'aneuploidia autosomica .
I meccanismi precisi che controllano la fuga dall'inattivazione dell'X non sono noti, ma è stato dimostrato che le regioni silenziate e di fuga hanno segni distinti di cromatina. È stato suggerito che la fuga dall'inattivazione dell'X potrebbe essere mediata dall'espressione di lunghi RNA non codificanti (lncRNA) all'interno dei domini cromosomici in fuga.
Usi in biologia sperimentale
Stanley Michael Gartler ha utilizzato l'inattivazione del cromosoma X per dimostrare l'origine clonale dei tumori. L'esame di tessuti normali e tumori di femmine eterozigoti per gli isoenzimi del gene G6PD legato al sesso ha dimostrato che le cellule tumorali di tali individui esprimono solo una forma di G6PD, mentre i tessuti normali sono composti da una miscela quasi uguale di cellule che esprimono i due diversi fenotipi. Questo modello suggerisce che una singola cellula, e non una popolazione, si trasforma in un cancro. Tuttavia, questo modello è stato dimostrato errato per molti tipi di cancro, suggerendo che alcuni tumori potrebbero essere di origine policlonale.
Inoltre, misurare lo stato di metilazione (inattivazione) del recettore polimorfico degli androgeni umani (HUMARA) situato sul cromosoma X è considerato il metodo più accurato per valutare la clonalità nelle biopsie di cancro femminile. Una grande varietà di tumori è stata testata con questo metodo, alcuni, come il carcinoma a cellule renali, sono stati trovati monoclonali mentre altri (ad esempio il mesotelioma) sono stati riportati policlonali.
I ricercatori hanno anche studiato l'uso dell'inattivazione del cromosoma X per silenziare l'attività dei cromosomi autosomici. Ad esempio, Jiang et al. ha inserito una copia del gene Xist in una copia del cromosoma 21 in cellule staminali derivate da un individuo con trisomia 21 ( sindrome di Down ). Il gene Xist inserito induce la formazione del corpo di Barr, innesca modificazioni stabili dell'eterocromatina e silenzia la maggior parte dei geni sulla copia extra del cromosoma 21. In queste cellule staminali modificate, il silenziamento genico mediato da Xist sembra invertire alcuni dei difetti associati alla Down sindrome.
Storia
Nel 1959 Susumu Ohno mostrò che i due cromosomi X dei mammiferi erano diversi: uno appariva simile agli autosomi ; l'altro era condensato ed eterocromatico. Questa scoperta ha suggerito, indipendentemente a due gruppi di ricercatori, che uno dei cromosomi X ha subito l'inattivazione.
Nel 1961, Mary Lyon propose l'inattivazione casuale di un cromosoma X femminile per spiegare il fenotipo a chiazze di topi femmine eterozigoti per i geni del colore del mantello . L'ipotesi di Lione spiegava anche le scoperte secondo cui una copia del cromosoma X nelle cellule femminili era altamente condensata e che i topi con una sola copia del cromosoma X si sviluppavano come femmine sterili. Ciò suggerì a Ernest Beutler , studiando femmine eterozigoti per deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), che c'erano due popolazioni di globuli rossi di eritrociti in tali eterozigoti: cellule carenti e cellule normali, a seconda che il cromosoma X inattivato (nella nucleo della cellula precursore dei globuli rossi) contiene l'allele G6PD normale o difettoso.
Guarda anche
- Sistema di determinazione del sesso
- Compensazione del dosaggio
- Barr corpo
- eterocromatina
- epigenetica
- Inattivazione distorta dell'X
- Disturbi dello sviluppo ritenuti correlati all'inattivazione dell'X:
Riferimenti
Ulteriori letture
- Huynh KD, Lee JT (maggio 2005). "Inattivazione del cromosoma X: un'ipotesi che collega ontogenesi e filogenesi". Recensioni sulla natura. Genetica . 6 (5): 410-8. doi : 10.1038/nrg1604 . PMID 15818384 . S2CID 19245310 .
- Goto T, Monaco M (giugno 1998). "Regolazione dell'inattivazione del cromosoma X nello sviluppo nei topi e nell'uomo" (articolo di revisione) . Recensioni di microbiologia e biologia molecolare . 62 (2): 362-78. doi : 10.1128/MMBR.62.2.362-378.1998 . PMC 98919 . PMID 9618446 .
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link esterno
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Mezzi relativi all'inattivazione del cromosoma X su Wikimedia Commons
- Kruszelnicki K (2004-02-11). "Donne autoimmuni ibride 3" . Scienza dell'ABC .