Disturbo neurocognitivo associato all'HIV - HIV-associated neurocognitive disorder

Disturbi neurocognitivi associati all'HIV
Altri nomi Complesso della demenza da AIDS (ADC), demenza da HIV, demenza associata all'HIV (HAD), encefalopatia da HIV, disturbo neurocognitivo lieve (MND), disturbo neurocognitivo asintomatico (AND)
Specialità Malattie infettive , neurologia

I disturbi neurocognitivi associati all'HIV ( HAND ) sono disturbi neurologici associati all'infezione da HIV e all'AIDS . È una sindrome di progressivo deterioramento della memoria, della cognizione, del comportamento e della funzione motoria negli individui con infezione da HIV durante le ultime fasi della malattia, quando l'immunodeficienza è grave. La MANO può includere disturbi neurologici di varia gravità. I disturbi neurocognitivi associati all'HIV sono associati a un'encefalopatia metabolica indotta dall'infezione da HIV e alimentata dall'attivazione immunitaria di macrofagi e microglia . Queste cellule sono attivamente infettate dall'HIV e secernono neurotossine di origine sia dell'ospite che virale. Le caratteristiche essenziali della demenza associata all'HIV (HAD) sono la disabilità cognitiva accompagnata da disfunzione motoria, problemi del linguaggio e cambiamenti comportamentali. Il deterioramento cognitivo è caratterizzato da lentezza mentale, problemi di memoria e scarsa concentrazione . I sintomi motori includono una perdita del controllo motorio fine che porta a goffaggine, scarso equilibrio e tremori. I cambiamenti comportamentali possono includere apatia , letargia e diminuite risposte emotive e spontaneità. Istopatologicamente , è identificato dall'infiltrazione di monociti e macrofagi nel sistema nervoso centrale (SNC), gliosi , pallore delle guaine mieliniche , anomalie dei processi dendritici e perdita neuronale .

L'HAD si verifica in genere dopo anni di infezione da HIV ed è associato a bassi livelli di cellule T CD4+ e ad alte cariche virali plasmatiche. A volte è visto come il primo segno dell'insorgenza dell'AIDS. La prevalenza è tra il 10-24% nei paesi occidentali ed è stata osservata solo nell'1-2% delle infezioni con sede in India. Con l'avvento della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), l' incidenza di HAD è diminuita nei paesi sviluppati , sebbene la sua prevalenza sia in aumento. L'HAART può prevenire o ritardare l'insorgenza di HAD nelle persone con infezione da HIV e può anche migliorare la funzione mentale nelle persone che hanno già HAD.

La demenza esiste solo quando il danno neurocognitivo nel paziente è abbastanza grave da interferire notevolmente con le funzioni quotidiane. Cioè, il paziente in genere non è in grado di lavorare e potrebbe non essere in grado di prendersi cura di se stesso. Prima di questo, si dice che il paziente abbia un lieve disturbo neurocognitivo.

Presentazione

I disturbi cognitivi associati all'HIV si verificano nei domini dell'attenzione, della memoria, della fluidità verbale e della costruzione visuospaziale. In particolare per la memoria, l'attività ridotta dell'ippocampo cambia la base per la codifica della memoria e influenza meccanismi come il potenziamento a lungo termine. La gravità della compromissione nei diversi domini varia a seconda che un paziente sia trattato o meno con HAART o in monoterapia . Gli studi hanno dimostrato che i pazienti mostrano deficit cognitivi coerenti con la disfunzione dei circuiti fronto-striatali, comprese le aree parietali associate, l'ultima delle quali può spiegare i deficit osservati nella funzione visuospaziale. Oltre ai disturbi cognitivi, si nota anche la disfunzione psicologica. Ad esempio, i pazienti con HIV hanno tassi più elevati di depressione clinica e alessitimia , cioè difficoltà nell'elaborazione o nel riconoscimento delle proprie emozioni. I pazienti hanno anche più difficoltà a riconoscere le emozioni facciali.

Senza terapia antiretrovirale combinata, i disturbi cognitivi aumentano con le fasi successive dell'HIV. I pazienti affetti da HIV nelle fasi iniziali mostrano lievi difficoltà di concentrazione e attenzione. Nei casi avanzati di demenza associata all'HIV, si osservano ritardo del linguaggio, disfunzione motoria e pensiero e comportamento alterati. In particolare, è stato riscontrato che velocità motorie inferiori sono correlate all'ipertrofia del putamen destro.

La diagnosi di danno neurocognitivo associato all'HIV viene effettuata utilizzando criteri clinici dopo aver considerato ed escluso altre possibili cause. La gravità del danno neurocognitivo è associata al nadir CD4, suggerendo che un trattamento precoce per prevenire l'immunosoppressione dovuta all'HIV può aiutare a prevenire i disturbi neurocognitivi associati all'HIV.

Fisiopatologia

La demenza associata all'HIV (HAD) non è una vera infezione opportunistica ; è una delle poche condizioni causate direttamente dall'HIV stesso. Tuttavia, la causa dell'HAD può essere difficile da discernere perché il sistema nervoso centrale può essere danneggiato da una serie di altre cause legate all'infezione da HIV:

Molti ricercatori ritengono che l'HIV danneggi indirettamente le cellule cerebrali vitali, i neuroni . Secondo una teoria, l'HIV infetta o attiva le cellule che proteggono il cervello, note come macrofagi e microglia . Queste cellule poi producono tossine che possono innescare una serie di reazioni che istruiscono i neuroni ad autodistruggersi. I macrofagi e le microglia infetti sembrano anche produrre fattori aggiuntivi come chemochine e citochine che possono influenzare i neuroni e altre cellule cerebrali note come astrociti . Gli astrociti colpiti, che normalmente nutrono e proteggono i neuroni, possono anche finire per danneggiare i neuroni. Astrociti producono proteine neurotossiche come Tat , Nef e Rev . Tat è secreto e induce reattività negli astrociti attraverso una maggiore espressione di GFAP. La proteina dell'HIV gp120 inibisce le cellule staminali del cervello dalla produzione di nuove cellule nervose. Nelle cellule neuronali, l'HIV gp120 induce proteine ​​della morte mitocondriale come le caspasi, che possono influenzare la sovraregolazione del recettore della morte Fas portando all'apoptosi.

Effetti diretti dell'HIV

L'HIV entra nel cervello all'inizio dell'infezione. Si pensa che l'HIV utilizzi un meccanismo di " cavallo di Troia " per entrare nel cervello. Normalmente, la barriera ematoencefalica (BBB) ​​funge da meccanismo protettivo impedendo l'ingresso di sostanze estranee; l'interruzione della BBB da parte dell'HIV contribuisce alla progressione dell'infezione. Il virus è in grado di entrare nel cervello attraverso le cellule infette che passano attraverso la BBB per sostituire le cellule immunitarie che circondano l'afflusso di sangue nel cervello. Quando infettate, le cellule immunitarie sono in grado di migrare meglio nei tessuti rispetto alle cellule non infette. Le microglia infette si aggiungono alla produzione del virus. Questa attivazione della microglia può contribuire al processo di neuropatogenesi che diffonde l'infezione alle cellule vicine. Altre cellule che possono essere infettate includono gli astrociti, che possono innescare disfunzioni cellulari e apoptosi , compromettendo ulteriormente la barriera emato-encefalica. La tossicità si diffonde attraverso un meccanismo dipendente dalle giunzioni gap.

Regioni del cervello colpite

L'HIV è associato a cambiamenti patologici nelle aree principalmente sottocorticali e fronto-striatali del cervello, inclusi i gangli della base , la sostanza bianca profonda e le regioni dell'ippocampo . Studi di neuroimaging su pazienti con HIV indicano che significative riduzioni di volume sono evidenti nella sostanza bianca frontale, mentre a livello subcorticale, l'ipertrofia è evidente nei gangli della base, in particolare nel putamen . Inoltre, i risultati di alcuni studi suggeriscono una perdita di volume cerebrale nelle regioni corticali e sottocorticali anche nei pazienti HIV asintomatici e nei pazienti che erano in trattamento stabile. Un recente studio longitudinale su una piccola coorte rappresentativa di pazienti HIV-positivi in ​​terapia farmacologica stabile suggerisce che questa atrofia corticale è progressiva ed è in parte correlata al nadir CD4. Il volume cerebrale è associato a fattori legati alla durata della malattia e al nadir del CD4; i pazienti con una storia più lunga di HIV cronico e una maggiore perdita del nadir di CD4 presentano una maggiore atrofia cerebrale. La conta dei linfociti CD4 è stata anche correlata a maggiori tassi di perdita di tessuto cerebrale. Fattori attuali, come l'HIV RNA plasmatico, sono stati trovati essere associati anche ai volumi del cervello, specialmente per quanto riguarda il volume dei gangli basali e la sostanza bianca totale. Anche la perdita di oligodendrociti corticali della sostanza grigia potrebbe contribuire alla sintomatologia.

I cambiamenti nel cervello possono essere in corso ma asintomatici, cioè con una minima interferenza nel funzionamento, rendendo difficile la diagnosi dei disturbi neurocognitivi associati all'HIV nelle fasi iniziali.

Criteri diagnostici

  1. Compromissione marcata acquisita di almeno due domini di abilità della funzione cognitiva (es. memoria, attenzione): tipicamente, la compromissione è in più domini, specialmente nell'apprendimento, nell'elaborazione delle informazioni e nella concentrazione/attenzione. Il deterioramento cognitivo è accertato dall'anamnesi , dall'esame dello stato mentale o dai test neuropsicologici.
  2. I disturbi cognitivi identificati in 1 interferiscono notevolmente con il funzionamento quotidiano.
  3. I disturbi cognitivi identificati in 1 sono presenti da almeno un mese.
  4. I disturbi cognitivi identificati in 1 non soddisfano i criteri per il delirium , o se il delirium è presente, la demenza è stata diagnosticata quando il delirium non era presente.
  5. Nessuna evidenza di un'altra causa preesistente che possa spiegare la demenza (es. un'altra infezione del SNC, neoplasia del SNC, malattia cerebrovascolare, malattia neurologica preesistente, grave abuso di sostanze compatibile con il disturbo del SNC.

Sebbene la progressione della disfunzione sia variabile, è considerata una complicanza grave e non trattata può progredire fino a un esito fatale. La diagnosi viene fatta da neurologi che escludono accuratamente diagnosi alternative. Ciò richiede abitualmente un attento esame neurologico, scansioni cerebrali ( risonanza magnetica o TC ) e una puntura lombare per valutare il liquido cerebrospinale . Non è disponibile un singolo test per confermare la diagnosi, ma la costellazione dell'anamnesi, dei risultati di laboratorio e dell'esame può stabilire in modo affidabile la diagnosi se eseguita da medici esperti. La quantità di virus nel cervello non si correla bene con il grado di demenza , suggerendo che anche i meccanismi secondari sono importanti nella manifestazione di HAD.

HA AVUTO le caratteristiche del palcoscenico

  • Stadio 0 (normale) Normale funzione mentale e motoria
  • Stadio 0.5 (Subclinico) Sintomi minimi di disfunzione cognitiva o motoria caratteristici di HAD, o segni lievi ( risposta del muso , movimenti delle estremità rallentati), ma senza compromissione del lavoro o della capacità di svolgere attività della vita quotidiana (ADL). L'andatura e la forza sono normali.
  • Stadio 1 (lieve) Evidenza di compromissione funzionale intellettuale o motoria caratteristica di HAD, ma in grado di eseguire tutti gli aspetti del lavoro o ADL tranne quelli più impegnativi. Può camminare senza assistenza.
  • Stadio 2 (Moderato) Non è in grado di lavorare o mantenere gli aspetti più impegnativi della vita quotidiana, ma è in grado di svolgere attività basilari di cura di sé. Ambulatoriale, ma può richiedere un singolo puntello.
  • Fase 3 (grave) Incapacità intellettuale maggiore: non è in grado di seguire notizie o eventi personali, non è in grado di sostenere conversazioni complesse, rallentamento considerevole di tutti i risultati. E/o disabilità motoria - non può camminare senza assistenza, richiedendo un deambulatore o supporto personale, di solito anche con rallentamento e goffaggine delle braccia.
  • Stadio 4 (End Stage) Quasi vegetativo. La comprensione intellettuale e sociale e le risposte sono a un livello rudimentale. Quasi o assolutamente muto. Paraparetico o paraplegico con incontinenza urinaria e incontinenza fecale .

Studi di neuroimaging

Uno studio di Melrose et al. (2008) hanno esaminato l'integrità del circuito fronto-striatale che sta alla base del funzionamento esecutivo nell'HIV. Ai partecipanti allo studio è stato diagnosticato l'HIV da tre mesi a sedici anni prima dello studio. Dieci su undici pazienti erano in trattamento con farmaci antiretrovirali e nessuno ha ottenuto un punteggio all'interno dell'intervallo di demenza sulla scala della demenza dell'HIV. È stato riscontrato che i pazienti HIV+ mostravano una minore attività all'interno della corteccia prefrontale ventrale (PFC) e della PFC dorsolaterale sinistra. C'era una ridotta connettività tra il caudato sinistro e il PFC ventrale e tra il caudato sinistro e il PFC dorsolaterale rispetto ai controlli sani. Inoltre, c'era ipoattivazione del caudato sinistro nei pazienti HIV+. Nel gruppo di controllo, c'era una correlazione tra l'attività caudata e il funzionamento esecutivo, come dimostrato dalle prestazioni dei test neuropsicologici . Un'ulteriore analisi dei percorsi nel gruppo HIV+ che coinvolgono il caudato sinistro ha mostrato una ridotta connettività funzionale tra il caudato sinistro e il globo pallido ( nucleo di uscita dei gangli della base ). Questa disfunzione con i gangli della base e la PFC può spiegare la funzione esecutiva e le menomazioni del compito di sequenziamento degli eventi semantici osservate nei pazienti HIV+ inclusi in questo studio.

Lo studio di Melrose et al. (2008) hanno anche studiato l'attivazione parietale. È stato scoperto che l'attivazione parietale anteriore nei pazienti HIV+ era leggermente anteriore a quella nei partecipanti di controllo, il che segue l'idea che l'HIV causi una riorganizzazione della rete di attenzione che porta a disturbi cognitivi. Inoltre, l'attività parietale anteriore ha mostrato una relazione con il funzionamento del caudato, che implica un meccanismo compensatorio stabilito quando si verifica un danno al sistema fronto-striatale.

Nel complesso, lo studio di Melrose et al. (2008) hanno dimostrato che l'HIV nel cervello è associato a disturbi cognitivi. Il danno al sistema fronto-striatale può essere alla base di problemi cognitivi, tra cui la funzione esecutiva e le attività di sequenziamento.

Un'altra area di compromissione dovuta alla disfunzione fronto-striatale è nell'area del riconoscimento delle emozioni. In uno studio su pazienti HIV+ e adulti di controllo di Clark et al. (2010), è stato dimostrato che i pazienti con HIV mostrano menomazioni nel riconoscimento delle espressioni facciali paurose. Gli autori hanno suggerito che le anomalie fronto-striatali legate all'HIV possono essere alla base di queste menomazioni.

Nei compiti di identificazione, amministrati da Clark et al. (2010), ai pazienti HIV+ e ai partecipanti al controllo è stato chiesto di identificare diverse emozioni facciali e paesaggi, con queste categorie di immagini abbinate per complessità dell'immagine. I pazienti HIV+ hanno fatto peggio del gruppo di controllo nel compito di riconoscimento facciale ma non nell'identificazione del paesaggio. Nel compito di emozione facciale, il riconoscimento della paura era significativamente peggiore nell'HIV rispetto al gruppo di controllo.

Disturbi del neurosviluppo associati all'infezione

La trasmissione da madre a figlio durante la gravidanza è la modalità dominante di acquisizione dell'infezione da HIV nei bambini ed è stata associata ad un aumentato rischio di mortalità e ritardo dello sviluppo . I bambini con AIDS sembrano avere malattie neurologiche come conseguenza dell'infezione da HIV-1. Nei neonati e nei bambini infetti da HIV-1 , il sistema nervoso centrale (SNC) è infetto da HIV-1 settimane dopo l'infezione primaria, causando danni neuronali e morte cellulare. Sebbene le disfunzioni neurologiche siano state associate all'infezione da HIV del SNC, non è chiaro come sia stata stabilita la patogenesi dei disturbi neurologici.

Le principali cellule infettate dall'HIV-1 nel tessuto nervoso sono la microglia, gli astrociti ei macrofagi , mentre raramente sono stati osservati neuroni infetti. La suscettibilità all'infezione da HIV-1 e alla replicazione nelle cellule neuronali e gliali è una funzione della differenziazione cellulare ed è più probabile nei precursori immaturi che nelle cellule differenziate. Diversi segnali solubili, come le citochine , sono stati descritti per modulare la suscettibilità e possono ulteriormente contribuire a supportare la latenza del virus o la replicazione del virus durante lo sviluppo degli organi. Infatti, all'interno del SNC in via di sviluppo, le cellule sono sotto il controllo di fattori ambientali che forniscono segnali istruttivi ai bersagli delle cellule neurali. Regolando la sopravvivenza, la differenziazione e il mantenimento di funzioni specifiche dei precursori neuronali e gliali, questi segnali extracellulari possono influenzare molte fasi dello sviluppo del SNC e contribuire al controllo delle interazioni virus-cellula nel cervello in via di maturazione.

Oltre alla produzione di citochine, le cellule mononucleate e gli astrociti infetti da HIV-1 possono produrre una serie di mediatori solubili, comprese proteine ​​virali come gp120 e Tat, che possono esercitare effetti dannosi sui tessuti neurali sia in via di sviluppo che maturi. Inoltre, è stato riportato che molecole come il fattore di attivazione delle piastrine (PAF) e le prostaglandine , che sono prodotte su interazioni funzionali tra microglia/macrofagi e astrociti, mediano il danno cellulare nelle colture di cellule neurali primarie e nelle linee cellulari neurali con fenotipo immaturo .

Nel loro insieme, queste osservazioni suggeriscono che il meccanismo mediante il quale il virus può alterare lo sviluppo del SNC e indurre patologie nel cervello immaturo può dipendere dalla produzione alterata di composti bioattivi solubili. Diversi mediatori potenzialmente neurotossici sono stati identificati in diversi sistemi modello, tra cui citochine infiammatorie, proteine ​​virali e metaboliti neurotossici . Pertanto, è probabile che una complessa interazione di diversi mediatori possa alterare la funzione e la sopravvivenza delle cellule in via di sviluppo e maturazione attiva, responsabili dei disturbi neurologici.

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