Zucapsaicina - Zucapsaicin

Zucapsaicina

Dati clinici
Nomi commerciali	Civanex
Altri nomi	Civamide; ( Z ) -capsaicina; cis -capsaicina
Vie di somministrazione	Attualità
Codice ATC
Identificatori
Nome IUPAC ( Z ) - N - [(4-idrossi-3-metossifenil) metil] -8-metilnon-6-enammide
Numero CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Scheda informativa ECHA	100.164.527
Dati chimici e fisici
Formula	C 18 H 27 N O 3
Massa molare	305,418  g · mol −1
Modello 3D ( JSmol )
SORRISI Oc1ccc (cc1OC) CNC (CCCC \ C = C / C (C) C) = O
InChI InChI = 1S / C18H27NO3 / c1-14 (2) 8-6-4-5-7-9-18 (21) 19-13-15-10-11-16 (20) 17 (12-15) 22- 3 / h6,8,10-12,14,20H, 4-5,7,9,13H2,1-3H3, (H, 19,21) / b8-6- Legenda: YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N

Zucapsaicina ( Civanex ) è un farmaco usato per trattare l' osteoartrosi del ginocchio e altri dolori neuropatici . Viene applicato tre volte al giorno per un massimo di tre mesi. La zucchapsaicina è un membro dei fenoli e un membro dei metossibenzeni.È un modulatore della sottofamiglia 1 del canale cationico potenziale del recettore transitorio membro 1 (TRPV-1), noto anche come recettore vanilloide o capsaicina 1 che riduce il dolore e migliora le funzioni articolari. E 'il cis isomero di capsaicina . Civamide , prodotto da Winston Pharmaceuticals, è prodotto in formulazioni per uso orale, nasale e topico (cerotto e crema).

Zucapsaicina è stata testata per il trattamento di una varietà di condizioni associate al dolore nervoso in corso. Ciò include le infezioni da herpes simplex ; cefalea a grappolo ed emicrania ; e artrosi del ginocchio . È stata approvata dalla Health Canada nel 2010 come crema topica commercializzata con il marchio Zuacta ma attualmente non approvata dalla FDA. Ha un punto di fusione di 71,5-74,5.

Farmacologia

Zucapsaicina media un'azione antinocicettiva agendo come agonista a TRPV1. TRPV1 svolge un importante ruolo fisiologico di trasduzione di stimoli chimici, meccanici e termici, nonché di trasduzione del dolore e partecipa alla modulazione e alla percezione del dolore. Sono distribuiti principalmente nelle fibre nervose sensoriali C e nelle fibre Aẟ per trasmettere informazioni sensoriali che coinvolgono dolore infiammatorio e neuropatico, e l'attivazione di questi canali rilasciaomatostatina, peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e altri neuropeptidi (neurochinina A, kassinina), che porta all'infiammazione neurogena [A19720]. È stato anche riportato che la zucchapsaicina influenza i neuroni afferenti peptidergici attraverso un meccanismo di desensibilizzazione per diminuire i livelli dei gangli della radice dorsale e del peptide correlato al gene della calcitonina sciatica (CGRP) e della sostanza P (SP) [L877].

Farmacodinamica

Zucapsaicina media un'azione antinocicettiva agendo come agonista a TRPV1. TRPV1 svolge un importante ruolo fisiologico di trasduzione di stimoli chimici, meccanici e termici, nonché di trasduzione del dolore e partecipa alla modulazione e alla percezione del dolore. Sono distribuiti principalmente nelle fibre nervose sensoriali C e nelle fibre Aẟ per trasmettere informazioni sensoriali che coinvolgono dolore infiammatorio e neuropatico, e l'attivazione di questi canali rilasciaomatostatina, peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e altri neuropeptidi (neurochinina A, kassinina), che porta all'infiammazione neurogena. È stato anche segnalato che la zucchapsaicina influenza i neuroni afferenti peptidergici tramite un meccanismo di desensibilizzazione per ridurre i livelli dei gangli della radice dorsale e del peptide correlato al gene della calcitonina sciatica (CGRP) e della sostanza P (SP).

Meccanismo di azione

La zucchapsaicina eccita e desensibilizza le fibre C tramite l'agonista del TRPV1 sui neuroni nocicettivi. Si lega ai siti intracellulari e inizialmente stimola i canali, provocando sensazione di bruciore. Il meccanismo d'azione farmacologica della zucapsaicina non è stato ancora completamente compreso. Si suggerisce che questo composto, analogamente al suo isomero trans, sia un agonista del recettore vanilloide VR1 (TRPV1) e un bloccante dei canali del calcio neuronale. La capsaicina è in grado di eccitare e desensibilizzare le fibre C. In quanto tale, non solo è in grado di causare dolore, ma mostra anche proprietà analgesiche. Inizialmente, stimola TRPV1, che è responsabile di una sensazione di bruciore. Questo effetto è seguito da uno stato refrattario di lunga durata - "desensibilizzazione" - durante il quale i neuroni sensoriali precedentemente eccitati diventano non responsivi alla capsaicina e ad altri stimoli. È stato dimostrato che la desensibilizzazione e la tachifilassi dei canali TRPV1 contribuiscono al sollievo dal dolore indotto dalla capsaicina. La desensibilizzazione di TRPV1 rappresenta il meccanismo principale della sua funzione inibitoria.

Sono state descritte tre distinte vie di desensibilizzazione indotta dalla capsaicina: i) attivazione della calcineurina, che si traduce nella defosforilazione di TRPV1; ii) attivazione della fosfolipasi C con la successiva idrolisi del fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato (piuttosto controversa) e iii) attivazione delle isoforme della protein chinasi C calcio-dipendente e successiva fosforilazione dei canali. La desensibilizzazione coinvolge sia la tachifilassi (desensibilizzazione a breve termine) che la desensibilizzazione persistente a lungo termine. Si suggerisce che la sottoregolazione delle sostanze proalgesiche (come SP) e la sovraregolazione dei peptidi analgesici siano implicate nella desensibilizzazione. L'esaurimento delle riserve di SP rende i neuroni desensibilizzati e refrattari. Questi meccanismi di desensibilizzazione non sono completamente compresi. Si ritiene che la desensibilizzazione a breve termine sia correlata alla capacità della capsaicina di bloccare il trasporto intra-assonale di NGF, SP e somatostatina.

La desensibilizzazione è un fenomeno reversibile. Inizia poche ore dopo l'applicazione della capsaicina e può durare anche diverse settimane. La desensibilizzazione reversibile si è rivelata utile nel trattamento del dolore, mentre l'ablazione sito-specifica dei nervi sensoriali che trasmettono stimoli dolorosi è un approccio promettente ("bisturi molecolare") per ottenere un sollievo permanente dal dolore in pazienti affetti da cancro alle ossa o da HIV. neuropatie indotte. La desensibilizzazione e l'esaurimento dei neurotrasmettitori pronocicettivi inducono la denervazione chimica con una perdita di funzione, che viene utilizzata clinicamente nell'osteoartrite, neuropatia diabetica, psoriasi e altri. Nei gangli della radice dorsale e nel nervo sciatico, zucapsaicina riduce i livelli di SP e CGRP, indicando che influenza i neuroni afferenti peptidergici tramite un meccanismo di desensibilizzazione [41]. Quando somministrato per via topica, gli obiettivi previsti per zucapsaicina sono i neuroni che innervano l'area locale di applicazione. Questi neuroni trasmettono dolore al SNC.

Farmacocinetica

Assorbimento

Zucapsaicina mostra un basso assorbimento sistemico e si localizza nell'area di applicazione. Negli studi sugli animali, l'assorbimento sistemico è dello 0,075%.

Metabolismo

Studi in vitro dimostrano effetti di inibizione da deboli a moderati su vari enzimi del citocromo P450, sebbene non clinicamente significativi a causa del basso assorbimento sistemico.

Via di eliminazione

Negli studi sui ratti, zucapsaicina e i suoi metaboliti vengono escreti lentamente nelle urine e nelle feci (fino a 2/3), con un'eliminazione minima per espirazione dopo somministrazione dermica.

Metà vita

Nei ratti, l'emivita di eliminazione di zucapsaicina e dei suoi metaboliti è di circa 7-11 ore.

Tossicità

Gli effetti avversi più comuni hanno coinvolto reazioni al sito di applicazione come bruciore transitorio e sensazione di calore. Altri effetti avversi osservati negli studi clinici sono irritazione oculare, artralgia, artrosi aggravata, sensazione di bruciore, mal di testa, tosse e starnuti. La LD50 orale nel topo è> 87,5 mg / kg nei maschi e <60 mg / kg nelle femmine. La LD50 orale nei ratti è> 90 mg / kg nei maschi e> 60 mg / kg nelle femmine.

Proprietà chimiche e fisiche

Proprietà calcolate

Riferimenti