Cheratina 5 - Keratin 5

KRT5
Strutture disponibili
PDB Ricerca ortologa: PDBe RCSB
Identificatori
Alias KRT5 , CK5, DDD, DDD1, EBS2, K5, KRT5A, cheratina 5
ID esterni OMIM : 148040 MGI : 96702 Omologene : 55461 Schede Genetiche : KRT5
Ortologhi
Specie Umano Topo
Entrez

3852

110308
Ensembl

ENSG00000186081

ENSMUSG0000061527
UniProt

P13647

Q922U2
RefSeq (mRNA)

NM_000424

NM_027011
RefSeq (proteine)

NP_000415

NP_081287
Posizione (UCSC) Cr 12: 52.51 – 52.52 Mb Cr 15: 101.71 – 101.71 Mb
Ricerca PubMed
Wikidata
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La cheratina 5 , nota anche come KRT5 , K5 o CK5 , è una proteina codificata nell'uomo dal gene KRT5 . Si dimerizza con cheratina 14 e forma i filamenti intermedi (IF) che compongono il citoscheletro della basali cellule epiteliali . Questa proteina è coinvolta in diverse malattie tra cui l' epidermolisi bollosa semplice e il cancro al seno e ai polmoni.

Struttura

La cheratina 5, come altri membri della famiglia della cheratina , è una proteina del filamento intermedio. Questi polipeptidi sono caratterizzati da un dominio a bastoncino centrale di 310 residui costituito da quattro segmenti di alfa elica (elica 1A, 1B, 2A e 2B) collegati da tre brevi regioni di collegamento (L1, L1-2 e L2). Le estremità del dominio dell'asta centrale, chiamate motivo di inizio dell'elica (HIM) e motivo di terminazione dell'elica (HTM), sono altamente conservate. Sono particolarmente importanti per la stabilizzazione dell'elica , la formazione di eterodimeri e la formazione di filamenti. Su entrambi i lati dell'asta centrale vi sono regioni di testa e coda variabili e non elicoidali che sporgono dalla superficie IF e forniscono specificità a diversi polipeptidi IF.

Le aste centrali IF contengono ripetizioni eptade (che ripetono sette modelli di residui) di residui idrofobici che consentono a due diverse proteine ​​IF di intrecciarsi in una formazione a spirale tramite interazioni idrofobiche . Questi eterodimeri si formano tra specifiche coppie di cheratina di tipo I (acida) e di tipo II (basica). K5, una cheratina di tipo II, si accoppia con la cheratina di tipo I K14. I dimeri a spirale subiscono un assemblaggio graduale e si combinano in modo antiparallelo , formando interazioni end-to-end con altre bobine a spirale per formare grandi filamenti intermedi di 10 nm.

Funzione

Cheratina 5 (e K14) sono espressi prevalentemente in basali cheratinociti nei dell'epidermide , in particolare nel epitelio stratificato rivestimento della pelle e del tratto digestivo. I filamenti intermedi di cheratina costituiscono l'impalcatura citoscheletrica all'interno delle cellule epiteliali, che contribuisce all'architettura cellulare e fornisce alle cellule la capacità di resistere a sollecitazioni meccaniche e non meccaniche . Le coppie di cheratina K5/K14 sono in grado di subire un esteso raggruppamento a causa della coda non elicoidale di K15 che agisce come un debole reticolante sulla superficie del filamento intermedio. Tale aggrovigliamento aumenta l' elasticità , e quindi la resilienza meccanica, dei filamenti intermedi.

I filamenti intermedi K5/K14 sono ancorati ai desmosomi delle cellule basali tramite desmoplachina e placofilina-1 , collegando le cellule alle cellule vicine. Al emidesmosoma , plectina e BPAG1 associato con proteine transmembrana α6β4 integrina , un tipo di molecola di adesione cellulare , e BP180 / collagene XVII , collegando K5 / K14 filamenti nelle cellule basali alla lamina basale .

Rilevanza clinica

Epidermolisi bollosa semplice

L'epidermolisi bollosa semplice (EBS) è una malattia ereditaria delle vesciche cutanee associata a mutazioni in K5 o K14. Le mutazioni che causano l'EBS sono principalmente mutazioni missenso , ma un piccolo numero di casi deriva da inserzioni o delezioni . Il loro meccanismo d'azione è l' interferenza negativa dominante , con le proteine ​​della cheratina mutate che interferiscono con la struttura e l'integrità del citoscheletro. Questa disorganizzazione del citoscheletro porta anche a una perdita di ancoraggio agli emidesmosomi e ai desmosomi, causando la perdita del legame delle cellule basali con la lamina basale e tra loro.

È stato osservato che la gravità dell'EBS dipende dalla posizione della mutazione all'interno della proteina, nonché dal tipo di cheratina (K5 o K14) che contiene la mutazione. Le mutazioni che si verificano in una delle due regioni "hotspot" di 10-15 residui situate su entrambe le estremità del dominio dell'asta centrale (HIM e HTM) tendono a coincidere con forme più gravi di EBS, mentre le mutazioni in altri punti di solito provocano sintomi più lievi . Poiché le regioni "hotspot" contengono le sequenze di inizio e fine dell'asta alfa-elica, le mutazioni in questi punti di solito hanno un effetto maggiore sulla stabilizzazione dell'elica e sulla formazione di eterodimeri. Inoltre, le mutazioni in K5 tendono a provocare sintomi più gravi rispetto alle mutazioni in K14, probabilmente a causa di una maggiore interferenza sterica .

Cancro

La cheratina 5 funge da biomarcatore per diversi tipi di cancro, compresi i tumori al seno e ai polmoni. Viene spesso testato in combinazione con la cheratina 6 , utilizzando anticorpi CK5/6 , che prendono di mira entrambe le forme di cheratina.

I tumori al seno di tipo basale tendono ad avere esiti peggiori rispetto ad altri tipi di cancro al seno a causa della mancanza di terapie mirate. Questi tumori al seno non esprimono il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano o i recettori per gli estrogeni o il progesterone , il che li rende immuni a Trastuzumab/Herceptin e alle terapie ormonali , che sono molto efficaci contro altri tipi di cancro al seno. A causa del fatto che l'espressione di K5 è osservata solo nelle cellule basali, funge da importante biomarcatore per lo screening di pazienti con tumori al seno di tipo basale per garantire che non ricevano un trattamento inefficace.

Gli studi sul cancro del polmone hanno anche dimostrato che i carcinomi a cellule squamose danno origine a tumori con livelli elevati di K5 e che è più probabile che derivino da cellule staminali che esprimono K5 rispetto a quelle cellule senza espressione di K5. K5 serve anche come marker del mesotelioma e può essere utilizzato per distinguere il mesotelioma dall'adenocarcinoma polmonare . Allo stesso modo, può essere utilizzato per distinguere il papilloma , che è positivo per K5, dal carcinoma papillare , che è negativo per K5. Può anche servire come marker di carcinoma a cellule basali , carcinoma a cellule transizionali , tumori delle ghiandole salivari, e timoma .

L'espressione di K5 è legata al fenotipo intermedio delle cellule in fase di transizione epitelio-mesenchimale (EMT). Questo processo ha un ruolo importante nella progressione e nella metastasi del tumore poiché aiuta le cellule tumorali a viaggiare in tutto il corpo e colonizzare siti distanti. K5 può quindi essere utile nell'identificazione delle metastasi delle cellule basali.

Guarda anche

Riferimenti

Ulteriori letture

link esterno