Clorazepato - Clorazepate
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| Dati clinici | |
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| Nomi commerciali | Tranxene, Tranxilium, Novo-Clopate |
| Altri nomi | Clorazepato dipotassio |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682052 |
| Vie di somministrazione |
Orale |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 91% |
| Metabolismo | Fegato |
| Eliminazione emivita | 48 ore |
| Escrezione | Rene |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.041.737 
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| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 16 H 11 Cl N 2 O 3 |
| Massa molare | 314,73 g·mol −1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
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  (che cos'è?) (verifica)
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Il clorazepato , venduto tra gli altri con il marchio Tranxene , è un farmaco a base di benzodiazepine . Possiede proprietà ansiolitiche , anticonvulsivanti , sedative , ipnotiche e miorilassanti . Il clorazepato è una benzodiazepina insolitamente di lunga durata e funge da profarmaco maggioritario per il desmetildiazepam , altrettanto duraturo , che viene prodotto rapidamente come metabolita attivo . Il desmetildiazepam è responsabile della maggior parte degli effetti terapeutici del clorazepato.
È stato brevettato nel 1965 e approvato per uso medico nel 1967.
Usi medici
Il clorazepato è usato nel trattamento dei disturbi d'ansia e dell'insonnia . Può anche essere prescritto come anticonvulsivante o miorilassante . È anche usato come premedicazione.
Il clorazepato è prescritto principalmente nel trattamento dell'astinenza da alcol e dell'epilessia , sebbene sia anche un utile ansiolitico a causa della sua lunga emivita. Il normale intervallo di dosaggio iniziale di Clorazepato è compreso tra 15 e 60 mg al giorno. Il farmaco deve essere assunto da due a quattro volte al giorno. Dosaggi fino a 90-120 mg al giorno possono essere utilizzati nel trattamento dell'astinenza acuta da alcol. Negli Stati Uniti e in Canada, Clorazepato è disponibile in capsule o compresse da 3,75, 7,5 e 15 mg. In Europa, le formazioni di compresse sono 5 mg, 10 mg, 20 mg e 50 mg. Il clorazepato SD (rilascio controllato) è disponibile e può avere una ridotta incidenza di effetti avversi. La formulazione a rilascio prolungato di clorazepato presenta alcuni vantaggi in quanto, se si dimentica una dose, si verificano fluttuazioni meno profonde dei livelli plasmatici, che possono essere utili per alcune persone con epilessia a rischio di crisi epilettiche.
Effetti collaterali
Gli effetti avversi del clorazepato comprendono tolleranza , dipendenza , reazioni di astinenza , deterioramento cognitivo, confusione , amnesia anterograda , cadute negli anziani, atassia , effetti di postumi di una sbornia e sonnolenza. Non è chiaro se i deficit cognitivi derivanti dall'uso a lungo termine delle benzodiazepine tornino alla normalità o persistano indefinitamente dopo l'interruzione delle benzodiazepine. Le benzodiazepine sono anche note per causare o peggiorare la depressione . Effetti paradossali, tra cui eccitazione e peggioramento paradossale delle convulsioni, possono talvolta derivare dall'uso di benzodiazepine. I bambini, gli anziani, gli individui con una storia di disturbo da uso di alcol o una storia di comportamento aggressivo e rabbia sono a maggior rischio di sviluppare reazioni paradossali alle benzodiazepine.
Nel settembre 2020, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha richiesto l' aggiornamento dell'avvertenza nel riquadro per tutti i medicinali a base di benzodiazepine per descrivere i rischi di uso non medico, dipendenza, dipendenza fisica e reazioni di astinenza in modo coerente tra tutti i medicinali della classe.
Tolleranza, dipendenza e ritiro
È stato notato delirium dall'interruzione del clorazepato. In circa un terzo dei pazienti che assumono benzodiazepine per più di 4 settimane si verifica una dipendenza da benzodiazepine , che è caratterizzata da una sindrome da astinenza in caso di riduzione della dose. Quando viene utilizzata per il controllo delle crisi , la tolleranza può manifestarsi con un aumento della frequenza delle crisi e un aumento del rischio di crisi da astinenza. Negli esseri umani, la tolleranza agli effetti anticonvulsivanti del clorazepato si verifica frequentemente con l'uso regolare. A causa dello sviluppo della tolleranza, le benzodiazepine, in generale, non sono considerate appropriate per la gestione a lungo termine dell'epilessia; l'aumento della dose può comportare solo lo sviluppo di tolleranza alla dose più elevata combinata con effetti avversi peggiorati. La tolleranza crociata si verifica tra le benzodiazepine, il che significa che, se gli individui sono tolleranti a una benzodiazepina, mostreranno una tolleranza a dosi equivalenti di altre benzodiazepine. I sintomi di astinenza dalle benzodiazepine comprendono un peggioramento dei sintomi preesistenti e la comparsa di nuovi sintomi che non erano preesistenti. I sintomi di astinenza possono variare da lieve ansia e insonnia a gravi sintomi di astinenza come convulsioni e psicosi . In alcuni casi può essere difficile distinguere i sintomi da astinenza tra sintomi preesistenti e sintomi da astinenza. L'uso di dosi elevate, l'uso a lungo termine e gli aumenti improvvisi o troppo rapidi dell'astinenza aumentano la gravità della sindrome da astinenza. Tuttavia, la tolleranza al metabolita attivo del clorazepato può verificarsi più lentamente rispetto ad altre benzodiazepine. L'uso regolare di benzodiazepine provoca lo sviluppo di dipendenza caratterizzata da tolleranza agli effetti terapeutici delle benzodiazepine e lo sviluppo della sindrome da astinenza da benzodiazepine, inclusi sintomi quali ansia , apprensione , tremore , insonnia , nausea e vomito alla cessazione dell'uso di benzodiazepine. L'astinenza dalle benzodiazepine dovrebbe essere graduale poiché l'interruzione improvvisa da alte dosi di benzodiazepine può causare confusione , psicosi tossica , convulsioni o una condizione simile al delirium tremens . L'interruzione improvvisa di dosi più basse può causare depressione, nervosismo , insonnia di rimbalzo , irritabilità , sudorazione e diarrea .
Interazioni
Tutti i sedativi o gli ipnotici, ad esempio altre benzodiazepine , barbiturici , farmaci antiepilettici , alcol , antistaminici , oppiacei , neurolettici , ausili per il sonno possono amplificare gli effetti del clorazepato sul sistema nervoso centrale . I farmaci che possono interagire con il clorazepato includono, digossina , disulfiram , fluoxetina , isoniazide , ketoconazolo , levodopa , metoprololo , contraccettivi ormonali , probenecid , propranololo , rifampicina , teofillina , acido valproico . Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina , la cimetidina , gli antibiotici macrolidi e gli antimicotici inibiscono il metabolismo delle benzodiazepine e possono determinare un aumento dei livelli plasmatici con conseguente aumento degli effetti avversi. La fenitoina , il fenobarbital e la carbamazepina hanno l'effetto opposto, con la somministrazione concomitante che porta ad un aumento del metabolismo e ad una diminuzione degli effetti terapeutici del clorazepato.
Controindicazioni e precauzioni speciali
Le benzodiazepine richiedono una precauzione speciale se usate in anziani, bambini, persone dipendenti da alcol o droghe e individui con disturbi psichiatrici comorbidi .
Il clorazepato se usato alla fine della gravidanza, il terzo trimestre , provoca un rischio definito di grave sindrome da astinenza da benzodiazepine nel neonato con sintomi tra cui ipotonia e riluttanza a succhiare, a periodi di apnea , cianosi e risposte metaboliche alterate allo stress da freddo. Possono verificarsi anche la sindrome del neonato floscio e la sedazione nel neonato. È stato riportato che i sintomi della sindrome del neonato floscio e della sindrome neonatale da astinenza da benzodiazepine persistono da ore a mesi dopo la nascita.
È richiesta una precauzione speciale quando si usa clorazepato negli anziani perché gli anziani metabolizzano il clorazepato più lentamente, il che può causare un eccessivo accumulo di farmaco. Inoltre, gli anziani sono più sensibili agli effetti avversi delle benzodiazepine rispetto agli individui più giovani, anche quando i livelli plasmatici sono gli stessi. L'uso delle benzodiazepine negli anziani è raccomandato solo per 2 settimane e si raccomanda inoltre di prescrivere metà della dose giornaliera abituale.
Farmacologia
Il clorazepato è una benzodiazepina "classica". Altre benzodiazepine classiche includono clordiazepossido , diazepam , clonazepam , oxazepam , lorazepam , nitrazepam , bromazepam e flurazepam . Il clorazepato è un farmaco benzodiazepinico a lunga durata d'azione. Il clorazepato produce il metabolita attivo desmetil-diazepam , che è un agonista parziale del recettore GABA A ed ha un'emivita di 20 – 179 ore; una piccola quantità di desmetildiazepam viene ulteriormente metabolizzata in oxazepam . Clorazepato esercita le sue proprietà farmacologiche attraverso l'aumento della frequenza del canale ionico cloruro di apertura GABA A recettori . Questo effetto delle benzodiazepine richiede la presenza del neurotrasmettitore GABA e determina un potenziamento degli effetti inibitori del neurotrasmettitore GABA che agisce sui recettori GABA A. Il clorazepato, come altre benzodiazepine, è ampiamente distribuito ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche; il clorazepato attraversa facilmente anche la placenta e nel latte materno. I livelli plasmatici di picco del metabolita attivo desmetil-diazepam si osservano tra 30 minuti e 2 ore dopo la somministrazione orale di clorazepato. Il clorazepato è completamente metabolizzato a desmetildiazepam nel tratto gastrointestinale e quindi le proprietà farmacologiche del clorazepato sono in gran parte dovute al desmetildiazepam.
Chimica
Il clorazepato viene utilizzato sotto forma di sale dipotassico . È insolito tra le benzodiazepine in quanto è liberamente solubile in acqua.
Il clorazepato può essere sintetizzato a partire dal 2-ammino-5-clorobenzonitrile, che per reazione con fenilmagnesio bromuro si trasforma in 2-ammino-5-clorbenzofenone immina . Far reagire questo con estere aminomalonic dà un prodotto heterocyclization, 7-cloro-1,3-diidro-3-carbetossi-5-fenil-2 H -benzodiazepin-2-one. Per idrolisi utilizzando una soluzione alcolica di idrossido di potassio forma un sale dipotassico, clorazepato.
Stato legale
Negli Stati Uniti, il clorazepato è elencato nell'elenco IV del Controlled Substances Act .