Lesione da riperfusione - Reperfusion injury
| Lesione da riperfusione | |
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| Altri nomi | Insulto di riperfusione |
| Specialità |
Cardiologia 
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Il danno da riperfusione , a volte chiamato danno da ischemia-riperfusione ( IRI ) o danno da riossigenazione , è il danno tissutale causato quando l' afflusso di sangue ritorna al tessuto ( ri - perfusione ) dopo un periodo di ischemia o mancanza di ossigeno (anossia o ipossia ). L'assenza di ossigeno e sostanze nutritive dal sangue durante il periodo ischemico crea una condizione in cui il ripristino della circolazione provoca infiammazione e danno ossidativo attraverso l'induzione dello stress ossidativo piuttosto che (o insieme) il ripristino della normale funzione.
Il danno da riperfusione è distinto dalla sindrome da iperperfusione cerebrale (a volte chiamata "sindrome da riperfusione"), uno stato di vasodilatazione cerebrale anormale.
meccanismi
La riperfusione dei tessuti ischemici è spesso associata a danno microvascolare, in particolare a causa dell'aumentata permeabilità dei capillari e delle arteriole che portano ad un aumento della diffusione e della filtrazione del fluido attraverso i tessuti. Le cellule endoteliali attivate producono più specie reattive dell'ossigeno ma meno ossido nitrico dopo la riperfusione e lo squilibrio determina una successiva risposta infiammatoria. La risposta infiammatoria è parzialmente responsabile del danno del danno da riperfusione. I globuli bianchi , trasportati nell'area dal sangue appena tornato, rilasciano una serie di fattori infiammatori come le interleuchine e i radicali liberi in risposta al danno tissutale. Il flusso sanguigno ripristinato reintroduce ossigeno all'interno delle cellule che danneggia le proteine cellulari , il DNA e la membrana plasmatica . I danni alla membrana cellulare possono a loro volta causare il rilascio di più radicali liberi. Tali specie reattive possono anche agire indirettamente nella segnalazione redox per attivare l' apoptosi . I globuli bianchi possono anche legarsi all'endotelio di piccoli capillari , ostruendoli e portando a una maggiore ischemia. Un'altra ipotesi sarebbe che normalmente i tessuti contengano scavenger di radicali liberi per evitare danni da specie ossidanti normalmente contenute nel sangue. Il tessuto ischemico avrebbe ridotto la funzione di questi spazzini a causa del danno cellulare. Una volta ristabilito il flusso sanguigno, le specie di ossigeno contenute nel sangue danneggeranno il tessuto ischemico perché la funzione degli spazzini è ridotta.
Il danno da riperfusione gioca un ruolo importante nella biochimica del danno cerebrale ipossico nell'ictus . Processi di fallimento simili sono coinvolti nell'insufficienza cerebrale a seguito di inversione dell'arresto cardiaco ; il controllo di questi processi è oggetto di ricerche in corso. Si ritiene inoltre che ripetuti attacchi di ischemia e danno da riperfusione siano un fattore che porta alla formazione e alla mancata guarigione di ferite croniche come le piaghe da decubito e l' ulcera del piede diabetico . La pressione continua limita l'afflusso di sangue e provoca ischemia e l'infiammazione si verifica durante la riperfusione. Poiché questo processo viene ripetuto, alla fine danneggia il tessuto abbastanza da causare una ferita .
La ragione principale della fase acuta del danno da ischemia-riperfusione è la privazione di ossigeno e, quindi, l'arresto della generazione di ATP (moneta energetica cellulare) da parte della fosforilazione ossidativa dei mitocondri . Il danno tissutale dovuto al deficit energetico generale durante l'ischemia è seguito da riperfusione (aumento del livello di ossigeno) quando la lesione è accentuata. Il complesso mitocondriale I è ritenuto l'enzima più vulnerabile all'ischemia/riperfusione tissutale, ma il meccanismo di danno è diverso nei diversi tessuti. Ad esempio, il danno da ischemia/riperfusione cerebrale è mediato dall'inattivazione del complesso I redox-dipendente. È stato scoperto che la mancanza di ossigeno porta a condizioni in cui il complesso mitocondriale I perde il suo cofattore naturale, il flavin mononucleotide (FMN) e diventa inattivo. In presenza di ossigeno l'enzima catalizza una reazione fisiologica di ossidazione del NADH da parte dell'ubichinone , fornendo elettroni a valle della catena respiratoria (complessi III e IV). L'ischemia porta ad un drammatico aumento del livello di succinato . In presenza di succinato i mitocondri catalizzano il trasferimento di elettroni inverso in modo che la frazione di elettroni dal succinato sia diretta a monte del FMN del complesso I. Il trasferimento di elettroni inverso provoca una riduzione del complesso I FMN, un aumento della generazione di ROS, seguito da una perdita del ridotto cofattore (FMNH 2 ) e compromissione della produzione di energia dei mitocondri. La perdita di FMN per danno del complesso I e I/R può essere alleviata dalla somministrazione del precursore dell'FMN, la riboflavina.
Nell'ischemia prolungata (60 minuti o più), l' ipoxantina si forma come prodotto di degradazione del metabolismo dell'ATP . L'enzima xantina deidrogenasi agisce in senso inverso, cioè come xantina ossidasi per effetto della maggiore disponibilità di ossigeno. Questa ossidazione fa sì che l'ossigeno molecolare venga convertito in superossido altamente reattivo e radicali idrossili . La xantina ossidasi produce anche acido urico , che può agire sia come proossidante che come scavenger di specie reattive come il perossinitrito. L' ossido nitrico in eccesso prodotto durante la riperfusione reagisce con il superossido per produrre la potente specie reattiva perossinitrito . Tali radicali e specie reattive dell'ossigeno attaccano i lipidi, le proteine e i glicosaminoglicani della membrana cellulare, causando ulteriori danni. Possono anche avviare processi biologici specifici mediante segnalazione redox .
La riperfusione può causare iperkaliemia .
Il danno da riperfusione è una preoccupazione primaria nella chirurgia del trapianto di fegato .
Trattamento
Uno studio sul bloccaggio incrociato dell'aorta , una procedura comune nella chirurgia cardiaca , ha dimostrato un forte potenziale beneficio con ulteriori ricerche in corso.
Ipotermia terapeutica
Un'interessante area di ricerca dimostra la capacità di una riduzione della temperatura corporea di limitare le lesioni ischemiche. Questa procedura è chiamata ipotermia terapeutica ed è stato dimostrato da numerosi studi randomizzati di alta qualità per migliorare significativamente la sopravvivenza e ridurre il danno cerebrale dopo l'asfissia alla nascita nei neonati, quasi raddoppiando le possibilità di sopravvivenza normale. Per una revisione completa, vedere Terapia ipotermia per l'encefalopatia neonatale .
Tuttavia, l'effetto terapeutico dell'ipotermia non si limita al metabolismo e alla stabilità della membrana. Un'altra scuola di pensiero si concentra sulla capacità dell'ipotermia di prevenire le lesioni che si verificano dopo che la circolazione ritorna al cervello, o quelle che vengono chiamate lesioni da riperfusione . Infatti un individuo che soffre di un insulto ischemico continua a subire lesioni anche dopo il ripristino della circolazione. Nei ratti è stato dimostrato che i neuroni spesso muoiono ben 24 ore dopo il ritorno del flusso sanguigno. Alcuni teorizzano che questa reazione ritardata derivi dalle varie risposte immunitarie infiammatorie che si verificano durante la riperfusione. Queste risposte infiammatorie causano pressione intracranica, pressione che porta al danno cellulare e in alcune situazioni alla morte cellulare. È stato dimostrato che l'ipotermia aiuta a moderare la pressione intracranica e quindi a ridurre al minimo l'effetto dannoso delle risposte immunitarie infiammatorie del paziente durante la riperfusione. Oltre a ciò, la riperfusione aumenta anche la produzione di radicali liberi. È stato dimostrato che anche l'ipotermia riduce al minimo la produzione di radicali liberi mortali da parte del paziente durante la riperfusione. Molti ora sospettano che sia perché l'ipotermia riduce sia la pressione intracranica che la produzione di radicali liberi che l'ipotermia migliora l'esito del paziente a seguito di un blocco del flusso sanguigno al cervello.
Trattamento con acido solfidrico
Ci sono alcuni studi preliminari sui topi che sembrano indicare che il trattamento con idrogeno solforato (H 2 S) può avere un effetto protettivo contro il danno da riperfusione.
ciclosporina
Oltre alle sue ben note capacità immunosoppressive, è stato riscontrato che la somministrazione una tantum di ciclosporina al momento dell'intervento coronarico percutaneo (PCI) fornisce una riduzione del 40% delle dimensioni dell'infarto in un piccolo gruppo di studio di prova del concetto di pazienti umani con danno da riperfusione pubblicato nel The New England Journal of Medicine nel 2008.
La ciclosporina è stata confermata in studi per inibire le azioni della ciclofilina D, una proteina che è indotta da un eccessivo flusso di calcio intracellulare ad interagire con altri componenti dei pori e aiutare ad aprire il poro MPT. È stato dimostrato che l'inibizione della ciclofilina D impedisce l'apertura del poro MPT e protegge i mitocondri e la produzione di energia cellulare da eccessivi afflussi di calcio.
Tuttavia, gli studi CIRCUS e CYCLE (pubblicati rispettivamente a settembre 2015 e febbraio 2016) hanno esaminato l'uso della ciclosporina come dose endovenosa una tantum somministrata subito prima della terapia di perfusione (PCI). Entrambi gli studi hanno rilevato che non vi è alcuna differenza statistica nei risultati con la somministrazione di ciclosporina. La ricerca è in corso.
La riperfusione porta a squilibri biochimici all'interno della cellula che portano alla morte cellulare e all'aumento delle dimensioni dell'infarto. Più specificamente, il sovraccarico di calcio e l'eccessiva produzione di specie reattive dell'ossigeno nei primi minuti dopo la riperfusione innescano una cascata di cambiamenti biochimici che determinano l'apertura del cosiddetto poro di transizione della permeabilità mitocondriale (poro MPT) nella membrana mitocondriale del cuore cellule.
L'apertura del poro MPT porta all'afflusso di acqua nei mitocondri, con conseguente disfunzione e collasso mitocondriale. Al collasso, il calcio viene quindi rilasciato per sopraffare i mitocondri successivi in una serie di eventi a cascata che causano la riduzione o l'arresto completo della produzione di energia mitocondriale che sostiene la cellula. La cessazione della produzione di energia provoca la morte cellulare. La protezione dei mitocondri è una valida strategia cardioprotettiva.
Nel 2008, un editoriale del New England Journal of Medicine ha richiesto ulteriori studi per determinare se la ciclosporina può diventare un trattamento per migliorare il danno da riperfusione proteggendo i mitocondri. A tal fine, nel 2011 i ricercatori coinvolti nello studio NEJM originale del 2008 hanno avviato uno studio clinico di fase III sul danno da riperfusione in 1000 pazienti con infarto miocardico nei centri di tutta Europa. I risultati di tale studio sono stati annunciati nel 2015 e hanno indicato che "la ciclosporina per via endovenosa non ha prodotto esiti clinici migliori rispetto a quelli con placebo e non ha impedito il rimodellamento ventricolare sinistro avverso a 1 anno". Questo stesso processo di distruzione mitocondriale attraverso l'apertura del poro MPT è implicato nel peggiorare le lesioni cerebrali traumatiche . La ciclosporina è attualmente in uno studio clinico di fase II/III (adattivo) in Europa per determinare la sua capacità di migliorare il danno cellulare neuronale nel trauma cranico.
TRO40303
TRO40303 è un nuovo composto cardioprotettivo che ha dimostrato di inibire il poro MPT e ridurre le dimensioni dell'infarto dopo ischemia-riperfusione. È stato sviluppato dalla società Trophos ed è attualmente in fase I di sperimentazione clinica .
Terapia con cellule staminali
Indagini recenti suggeriscono un possibile effetto benefico delle cellule staminali mesenchimali sul danno da riperfusione cardiaca e renale.
Superossido dismutasi
La superossido dismutasi è un efficace enzima antiossidante che converte gli anioni superossido in acqua e perossido di idrogeno. Recenti ricerche hanno mostrato effetti terapeutici significativi su modelli preclinici di danno da riperfusione dopo ictus ischemico.
Metformina
Una serie di studi del 2009 pubblicati sul Journal of Cardiovascular Pharmacology suggeriscono che la metformina può prevenire il danno da riperfusione cardiaca mediante l'inibizione del complesso mitocondriale I e l'apertura dei pori MPT e nei ratti.
riboflavina
Nel modello neonatale in vivo di ischemia/riperfusione cerebrale, il danno tissutale può essere alleviato dalla somministrazione del precursore FMN, la riboflavina che previene l'inattivazione del complesso mitocondriale I.
Cannabinoidi
Uno studio pubblicato nel 2012 mostra che l' analogo sintetico del fitocannabinoide Tetraidrocannabivarina (THCV), Δ 8 -Tetraidrocannabivarina (Δ 8 -THCV) e il suo metabolita 11-OH-Δ 8 -THCV, prevengono l' ischemia epatica / danno da riperfusione diminuendo lo stress ossidativo e le risposte infiammatorie attraverso i recettori dei cannabinoidi CB2 e quindi riducono il danno tissutale e l'infiammazione con un effetto protettivo contro il danno epatico. Il pretrattamento con un antagonista del recettore CB2 ha attenuato gli effetti protettivi di 8 -THCV, mentre un antagonista CB1 tendeva a potenziarlo.
Uno studio precedente pubblicato nel 2011 ha rilevato che il cannabidiolo (CBD) protegge anche dall'ischemia epatica / danno da riperfusione attenuando la segnalazione infiammatoria e la risposta allo stress ossidativo e nitrativo , e quindi la morte cellulare e il danno tissutale , ma indipendente dai classici recettori CB1 e CB2.
Protezione dalla riperfusione negli ibernatori obbligati
Ibernanti obbligatori come gli scoiattoli di terra mostrano resistenza al danno da ischemia/riperfusione (I/R) nel fegato, nel cuore e nell'intestino tenue durante la stagione del letargo, quando c'è un passaggio dal metabolismo dei carboidrati al metabolismo dei lipidi per l'approvvigionamento energetico cellulare. Questo interruttore metabolico limita il metabolismo anaerobico e la formazione di lattato , un precursore di prognosi infausta e insufficienza multiorgano (MOF) dopo lesioni I/R. Inoltre, l'aumento del metabolismo lipidico genera corpi chetonici e attiva i recettori attivati dalla proliferazione dei perossisomi (PPAR), entrambi i quali hanno dimostrato di essere protettivi contro il danno I/R.
Guarda anche
- Sindrome da schiacciamento
- Ictus ischemico
- Infarto miocardico — Riperfusione
- Ipotermia terapeutica
- Terapia dell'ipotermia per l'encefalopatia neonatale
- Condizionamento ischemico a distanza
- Lesione da ischemia-riperfusione dell'apparato muscolo-scheletrico appendicolare
Riferimenti
link esterno
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