Resolvina - Resolvin
Le resolvine sono mediatori pro-risoluzione specializzati (SPM) derivati da acidi grassi omega-3 , principalmente acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA), nonché acido docosapentaenoico (DPA) e acido clupanodonic . Essendo autacoidi simili agli ormoni che agiscono sui tessuti locali, le resolvine sono in fase di ricerca preliminare per il loro coinvolgimento nel promuovere il ripristino della normale funzione cellulare a seguito dell'infiammazione che si verifica dopo il danno tissutale. Le resolvine appartengono a una classe di metaboliti degli acidi grassi polinsaturi (PUFA) chiamati mediatori pro-risoluzione specializzati (SPM).
Biochimica e produzione
Le resolvine (Rvs) rientrano in diverse sottoclassi basate sui PUFA a catena lineare da cui sono formate e/o un aspetto unico della loro struttura. Le Resolvin Ds (RvDs) sono metaboliti del PUFA a 22 atomi di carbonio, DHA (cioè 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z )-acido docosaesaenoico); le resolvina Es (RvEs) sono metaboliti dell'acido PUFA a 20 atomi di carbonio, EPA (cioè 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -5,8,11,14,17-acido eicosapentaenoico); le resolvina D n-6DPA (RvDs n-6DPA ) sono metaboliti dell'isomero DPA, acido osbond (cioè acido 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -docosapentaenoico); le resolvina D n-3DPA (RvD n-3DPA ) sono metaboliti dell'isomero DPA, acido clupanodonic (cioè 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z )-acido docosapentaenoico); e il resolvin Ts (RvTs) sono metaboliti dell'acido clupanodonic che, contrariamente a (RVDS n-3DPA (ognuno dei quali possiedono un 17 S - ossidrile residui), possiedono un 17 R -hydroxyl residuo Alcuni isomeri di RVDS sono denominate aspirina. -attivato resolvin Ds (AT-RvDs) perché la loro sintesi è iniziata da un enzima COX2 modificato dal farmaco per formare 17( R )-idrossile piuttosto che 17( S )-residuo idrossile dei ReVEs; tuttavia, un citocromo P450 non ancora identificato gli enzimi possono anche formare questo intermedio 17( R )-idrossi e quindi contribuire alla produzione di AT-RvE.Tutte le resolvine citate tranne le RvD n-6DPAs sono metaboliti degli acidi grassi omega-3 .
I seguenti enzimi ossigenasi possono essere responsabili della metabolizzazione dei PUFA in resolvine: 15-lipossigenasi-1 (cioè ALOX15 ), possibilmente 15-lipossigenasi-2 (cioè ALOX15B ), 5-lipossigenasi (cioè ALOX5 ), cicloossigenasi-2 (cioè COX-2 ), e alcune monoossigenasi del citocromo P450 .
Resolvin Ds
Gli RvD sono metaboliti poliidrossilici del DHA. Ad oggi, sono stati descritti sei RvD, che variano nel numero, posizione e chiralità dei loro residui idrossilici, nonché nella posizione e nell'isomerismo cis-trans dei loro 6 doppi legami . Questi sono: RvD1 (7 S ,8 R ,17 S -triidrossi-DHA), RvD2 (7 S ,16 R ,17 S -triidrossi-DHA), RvD3 (4 S ,7 R ,17 S -triidrossi-DHA) , RvD4 (4 S ,5,17 S -triidrossi-DHA; chiralità in posizione 5 non ancora determinata), RvD5 (7 S ,17 S -diidrossi-DHA), e RvD6 (4 S ,17 S -diidrossi-DHA) . (Le strutture di questi RvD sono ulteriormente definite in Specialized proresolving mediators#DHA-derived Resolvins ). Questi metaboliti sono formati da un'ampia gamma di cellule e tessuti mediante il metabolismo iniziale di DHA in 7 S -idroperossi-DHA e 4 S -idroperossi-DHA da parte di una 15-lipossigenasi (ALOX15 o eventualmente ALOX15B) seguito dall'ulteriore metabolismo di i due intermedi di ALOX5 ai loro 17-idroperossidi derivati; questi prodotti di-idroperossi sono ulteriormente alterati ai citati RvD da queste ossigenasi o da reazioni non enzimatiche e dalla conversione dei loro residui perossi perossidasi cellulari ubiquitari.
Resolvin Es
Gli RvE sono metaboliti di- o tri-idrossile dell'EPA. Ad oggi sono state descritte quattro RvE: RvE1 (5 S ,12 R ,18 R -triidrossi-EPA), 18 S -Rv1 (5 S ,12 R ,18 S -triidrossi-EPA), RvE2 (5 S ,18 R -diidrossi-EPA) e RvE3 (17 R ,18 R/S -diidrossi-EPA). (Le strutture delle RvE sono ulteriormente definite in Mediatori pro-risoluzione specializzati # Resolvine derivate dall'EPA .) Le Resolvine Es sono formate in modo simile alle T risolventi AT. La COX-2 modificata nell'attività da aspirina o atorvastatina o, in alternativa, una monossigenasi del citocromo P450 microbica o forse di mammifero metabolizza l'EPA nel suo 18 R- idroperossi derivato; questo intermedio viene poi ulteriormente metabolizzato da ALOX5 in un epossido 5,6 che viene idrolizzato enzimaticamente o non enzimaticamente a RvE1 e 18 S- RvE1 o ridotto a RvE2; in alternativa, il 18 R -hydroperoxide viene convertito al 17 R , 18 S vicinale diolo prodotto, RvE3.
Risoluzione serie T
Le piastrine umane pretrattate con aspirina o atorvastatina metabolizzano l'omega-3 DPA, acido clupanodonic (DPA n-3 ) dalla COX2 trattata con aspirina o atorvastatina in un intermedio 13 S- idroperossi (l'aspirina e l'atorvastatina modificano l'attività della COX2 da una cicloossigenasi . ad un enzima hydroxyperoxidase formante L'intermedio viene quindi passato al umane vicine neutrofili che metabolizzano, probabilmente dall'attività enzimatica ALOX5, a quattro poli- idrossilici metaboliti: RvT1 (7,13 R , 20-triidrossi-DPA n-3 ); RvT2 (7,8,13 R -triidrossi-DPA n-3 ), RvT3 (7,12,13 R -triidrossi-8 Z ,10 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA n-3 ) e RvT4 (7,13 R -diidrossi-DPA n-3 ) Studi successivi hanno scoperto che questi quattro RvT sono formati anche da miscele di neutrofili umani e cellule dell'endotelio vascolare e, inoltre, vengono rilevati nei tessuti infetti di roditori e umani.
Meccanismi putativi
A seguito di una lesione tissutale, la risposta infiammatoria è un processo protettivo per promuovere il ripristino dell'omeostasi del tessuto . La risoluzione dell'infiammazione coinvolge vari mediatori lipidici specializzati, comprese le resolvine. Le resolvine sono in fase di ricerca di laboratorio per il loro potenziale di agire attraverso i recettori accoppiati a proteine G (GPR): 1) RvD1 e AT-RvD1 agiscono attraverso il recettore 2 del peptide formile , che è attivato anche da alcune lipossine ed è quindi spesso chiamato ALX/ recettore FPR2; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 e RvD5 agiscono attraverso il recettore GPR32 che ora è anche chiamato recettore RVD1; 3) RvD2 agisce attraverso il recettore GPR18 ora chiamato anche recettore RvD2; e 4) RvE1 e l' analogo 18( S ) di RvE1 sono attivatori completi mentre RvE2 è un attivatore parziale del recettore CMKLR1 . Tutti questi recettori attivano le loro cellule madri attraverso percorsi mobili standard GPR. RvE1, 18( S )-RvE1 e RvE2 inibiscono il recettore 1 del leucotriene B4 che è il recettore per i metaboliti PUFA che promuovono l'infiammazione come LTB4 e lo stereoisomero R di 12-HETE ; inibendo l'azione di questi mediatori pro-infiammatori.
Ricerca preliminare
I metaboliti della resolvina di EPA, DHA e DPA e i metaboliti della maresina e della protezione D1 del DHA sono in fase di ricerca di base per le loro potenziali influenze sull'infiammazione. Uno studio sull'uomo non ha riportato alcun aumento del contenuto di resolvina nelle urine o nel plasma dopo il consumo di olio di pesce rispetto a un olio non omega-3, né prima né dopo la stimolazione con lipopolisaccaride batterico noto per indurre una reazione infiammatoria. Studi preliminari su persone affette da cancro , malattie renali o fibrosi cistica durante la somministrazione di integratori alimentari di PUFA o olio di pesce hanno indicato un miglioramento dei biomarcatori dell'infiammazione , probabilmente derivanti dalle resolvine.