Mediatori specializzati pro-risolventi - Specialized pro-resolving mediators
Mediatori proresolving specializzati ( SPM , anche definito mediatori proresolving specializzati ) sono una classe grande e crescente di segnalazione cellulare molecole formate nelle cellule dal metabolismo di acidi grassi polinsaturi (PUFA) da uno o una combinazione di lipossigenasi , cicloossigenasi e citocromo P450 enzimi monoossigenasi. Gli studi preclinici , principalmente in modelli animali e tessuti umani, implicano l'SPM nell'orchestrare la risoluzione dell'infiammazione . Membri di spicco includono le resolvine e le protezionine .
Gli SPM si aggiungono alla lunga lista di altri agenti fisiologici che tendono a limitare l'infiammazione (vedi Infiammazione § Risoluzione ) tra cui i glucocorticoidi , l' interleuchina 10 (una citochina antinfiammatoria), l' antagonista del recettore dell'interleuchina 1 (un inibitore dell'azione della citochina proinfiammatoria, l' interleuchina 1 ), annessina A1 (un inibitore della formazione di metaboliti proinfiammatori degli acidi grassi polinsaturi ), e le resolvine gassose, monossido di carbonio (vedi Monossido di carbonio § Fisiologia ), ossido nitrico (vedi Ossido nitrico § Funzioni biologiche ), e idrogeno solforato (vedi Idrogeno solforato § Funzione nel corpo e Idrogeno solforato § Coinvolgimento nelle malattie ).
Restano da definire con precisione i ruoli assoluti e relativi dell'SPM insieme ad altri agenti anti-infiammatori fisiologici nella risoluzione delle risposte infiammatorie umane. Tuttavia, gli studi suggeriscono che gli SPM sintetici resistenti all'inattivazione metabolica promettono di essere strumenti farmacologici clinicamente utili per prevenire e risolvere un'ampia gamma di risposte infiammatorie patologiche insieme alla distruzione e morbilità dei tessuti che queste risposte causano. Sulla base di studi su modelli animali, le malattie basate sull'infiammazione che possono essere trattate da tali analoghi SPM metabolicamente resistenti includono non solo risposte patologiche e dannose per i tessuti agli agenti patogeni invasori, ma anche una vasta gamma di condizioni patologiche in cui l'infiammazione è un fattore che contribuisce come l'allergia malattie infiammatorie (es. asma , rinite ), malattie autoimmuni (es. artrite reumatoide , lupus eritematoso sistemico ), psoriasi , malattia aterosclerotica che porta ad infarti e ictus , diabete di tipo 1 e di tipo 2 , sindrome metabolica e alcune sindromi da demenza (es. morbo di Alzheimer malattia , malattia di Huntington ).
Molti degli SPM sono metaboliti degli acidi grassi omega-3 e sono stati proposti come responsabili delle azioni antinfiammatorie attribuite alle diete ricche di acidi grassi omega-3.
Storia
Durante la maggior parte del suo primo periodo di studio, le risposte infiammatorie acute sono state considerate come reazioni autolimitanti del sistema immunitario innato all'invasione di organismi estranei, lesioni ai tessuti e altri insulti. Queste reazioni sono state orchestrate da vari agenti di segnalazione solubili come a) fattori chemiotattici N-formilati oligopeptidici derivati da organismi estranei (ad esempio N-formilmetionina-leucil-fenilalanina ); b) componenti del complemento C5a e C3a che sono fattori chemiotattici formati durante l'attivazione del sistema del complemento sanguigno dell'ospite da parte di organismi invasori o tessuti lesi; e c) citochine proinfiammatorie derivate dalla cellula ospite (ad esempio interleuchina 1s ), chemochine proinfiammatorie derivate dall'ospite (ad esempio CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), fattore di attivazione delle piastrine e metaboliti PUFA inclusi in particolare i leucotrieni (es. LTB4 ), gli acidi idrossieicosatetraenoici (es. 5-HETE , 12-HETE ), l' acido eptadecatreineoico idrossilato , 12-HHT , e gli ossoeicosanoidi (es. 5-oxo-ETE ). Questi agenti hanno funzionato come segnali pro-infiammatori aumentando la permeabilità dei vasi sanguigni locali; attivazione di cellule pro-infiammatorie legate ai tessuti come mastociti e macrofagi ; e attirando a siti infiammatori nascenti e attivando circolanti neutrofili , monociti , eosinofili , linfociti T gamma delta , e le cellule T killer naturale . Le cellule citate hanno quindi proceduto a neutralizzare gli organismi invasori, limitare il danno tissutale e avviare la riparazione dei tessuti. Quindi, la classica risposta infiammatoria è stata vista come completamente regolata dagli agenti di segnalazione solubili. Cioè, gli agenti si sono formati, hanno orchestrato una risposta cellulare infiammatoria, ma poi si sono dissipati per consentire la risoluzione della risposta. Nel 1974, tuttavia, Charles N. Serhan e i suoi rinomati colleghi, Mats Hamberg e Bengt Samuelsson , scoprirono che i neutrofili umani metabolizzano l'acido arachidonico in due nuovi prodotti che contengono 3 residui idrossilici e 4 doppi legami, vale a dire 5,6,15-triidrossi acido -7,9,11,13-icosatetraenoico e acido 5,14,15-triidrossi-6,8,10,12-icosatetraenoico. Questi prodotti sono ora chiamati lipossina A4 e B4, rispettivamente. Sebbene inizialmente si sia scoperto che l' attività in vitro suggerisce che potrebbero agire come agenti pro-infiammatori, Serhan e colleghi e altri gruppi hanno scoperto che le lipossine e un gran numero di metaboliti recentemente scoperti di altri PUFA possiedono principalmente, se non esclusivamente, proprietà antinfiammatorie. attività e quindi può essere cruciale per causare la risoluzione dell'infiammazione. In quest'ottica, le risposte infiammatorie non sono autolimitanti ma piuttosto limitate dalla formazione di un particolare gruppo di metaboliti PUFA che contrastano l'azione dei segnali proinfiammatori. Successivamente, questi metaboliti PUFA sono stati classificati insieme e denominati mediatori specializzati pro-risoluzione (cioè SPM).
Infiammazione
La produzione e le attività dell'SPM suggeriscono una nuova visione dell'infiammazione in cui la risposta iniziale a organismi estranei, lesioni tissutali o altri insulti coinvolge numerose molecole di segnalazione cellulare solubili che non solo reclutano vari tipi di cellule per promuovere l'infiammazione, ma contemporaneamente fanno sì che queste cellule producano SPM che si nutrono delle cellule madri e di altre cellule per smorzare la loro attività pro-infiammatoria e promuovere la riparazione. La risoluzione di una risposta infiammatoria è quindi un processo attivo piuttosto che autolimitante che è messo in moto almeno in parte dai mediatori pro-infiammatori che iniziano (ad esempio la prostaglandina E2 e la prostaglandina D2 ) che istruiscono le cellule interessate a produrre SPM e ad assumere un fenotipo più antinfiammatorio. La risoluzione della normale risposta infiammatoria, quindi, può comportare la commutazione della produzione di metaboliti PUFA da pro-infiammatori ad anti-infiammatori. Risposte eccessive infiammatorie a insulto così come molte risposte infiammatorie patologiche che contribuiscono a malattie diverse, come aterosclerosi , diabete , morbo di Alzheimer , malattia infiammatoria intestinale , ecc (vedi Infiammazione § Disorders ) può riflettere, in parte, la mancanza di questo passaggio di classe . Le malattie causate o aggravate da risposte infiammatorie non adattative possono essere trattate con SPM o SPM sintetici che, a differenza degli SPM naturali, resistono all'inattivazione metabolica in vivo. Gli SPM possiedono attività sovrapposte che lavorano per risolvere l'infiammazione. Gli SPM (tipicamente più di uno per ciascuna azione elencata) hanno le seguenti attività antinfiammatorie sui tipi cellulari indicati come definito negli studi su modelli animali e umani:
- Neutrofili : inibiscono la loro migrazione dalla circolazione sanguigna nei tessuti infiammati e il loro rilascio di specie reattive dell'ossigeno che danneggiano i tessuti e di enzimi legati ai granuli; stimola la loro espressione il recettore delle chemochine , CCR5 , per inibire la segnalazione delle chemochine, migliora la loro attività fagocitaria e ne promuove la morte per apoptosi .
- Eosinofili : inibiscono la loro migrazione dalla circolazione sanguigna ai tessuti infiammati.
- Monociti : inibiscono la loro risposta di migrazione a fattori chemiotattici e rilascio di mediatori proinfiammatori.
- Linfociti : inibiscono l'infiltrazione dei linfociti CD4+ e CD8+ nei siti infiammati e inibiscono la produzione dei segnali pro-infiammatori, interleuchina-4 e interferone gamma da parte dei linfociti CD4+; promuove l'apoptosi dei linfociti proinfiammatori Th-17 ; promuove i linfociti delle cellule B a differenziarsi in cellule che secernono anticorpi; inibisce le cellule linfoidi innate dal rilascio di citochine proinfiammatorie come l' Interleuchina-13 mentre le stimola a secernere Amphiregulin , un prodotto che agisce per ripristinare l'integrità della mucosa; Inibisce la produzione delle citochine pro-infiammatorie, Interleuchina-17 e Interleuchina-23 , contribuendo così allo smorzamento delle risposte immunitarie adattative nelle cellule T helper 17 ; stimola i linfociti delle cellule T natural killer a indurre l' apoptosi nei neutrofili e negli eosinofili dei tessuti infiammati; e aumenta la citotossicità del tipo di cellule natural killer dei linfociti, ad esempio promuovendo la loro capacità di indurre l'apoptosi nei neutrofili e gli eosinofili nei tessuti infiammati.
- Piastrine : inibiscono la loro aggregazione e quindi il loro contributo alla coagulazione del sangue.
- Macrofagi : inibiscono la loro infiltrazione nei tessuti infiammati e il rilascio di citochine proinfiammatorie; stimolano la loro conversione da un fenotipo M1 pro-infiammatorio ad un fenotipo M2 antinfiammatorio (vedi Macrofagi#Macrofagi sottotipi ) che sono più attivi nel secernere la citochina antinfiammatoria , Interleuchina-10 , più resistenti all'apoptosi, e più attivi nel lasciando siti di infiammazione.
- Cellule della microglia : inibiscono il rilascio di citochine pro-infiammatorie da parte di questo tipo di macrofago del sistema nervoso centrale.
- Mastociti : inibiscono la loro infiltrazione nei tessuti infiammati e, nei mastociti polmonari, il rilascio di istamina .
- Cellule dendritiche : sopprime la loro migrazione ai linfonodi così come il loro rilascio di citochine pro-infiammatorie e l'espressione delle proteine MHC di classe II .
- Neuroni : agiscono attraverso i loro recettori accoppiati a proteine G bersaglio per inibire i recettori del dolore (cioè TRPV1 , TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 , TNFR , NMDAR e/o mGluR ) sui neuroni del sistema nervoso periferico , dei gangli della radice dorsale e/o della colonna vertebrale cordone sopprimendo così la percezione del dolore.
Gli SPM stimolano anche i tipi di risposte antinfiammatorie e riparative dei tessuti nelle cellule epiteliali , nelle cellule endoteliali , nei fibroblasti , nelle cellule muscolari lisce , negli osteoclasti , negli osteoblasti , nelle cellule caliciformi e nei podociti renali , nonché attivano il sistema eme ossigenasi delle cellule aumentando così la produzione di il gasotrasmettitore tissutale, il monossido di carbonio (vedi Monossido di carbonio#Fisiologia ), nei tessuti infiammati.
Biochimica
Gli SPM sono metaboliti dell'acido arachidonico (AA), dell'acido eicosapentaenoico (EPA), dell'acido docosaesaenoico (DHA), o dell'n-3 DPA (cioè 7 ,10 Z ,13 Z ,19 Z - acido docosapentaenoico o acido clupanodonic); questi metaboliti sono chiamati lipossine (Lx), resolvine (Rv), protezionine (PD) (dette anche neuroprotettrici [NP]) e maresine (MaR). EPA, DHA e n-3 DPA sono acidi grassi n-3; le loro conversioni in SPM sono proposte come un meccanismo attraverso il quale gli acidi grassi n-3 possono migliorare le malattie infiammatorie (vedi acidi grassi Omega-3#Infiammazione ). Gli SPM agiscono, almeno in parte, attivando o inibendo le cellule attraverso il legame e quindi l'attivazione o l'inibizione dell'attivazione di specifici recettori cellulari .
lipossine
Le cellule umane sintetizzano LxA4 e LxB4 metabolizzando in serie l'acido arachidonico (acido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatrienoico) con a) ALOX15 (o eventualmente ALOX15B ) seguito da ALOX5 ; b) ALOX5 seguito da ALOX15 (o eventualmente ALOX15B); oppure c) ALOX5 seguito da ALOX12 . Le cellule e, in effetti, gli esseri umani trattati con aspirina formano le 15 R -idrossi lipossine Epimer di queste due 15 S -lipossine, cioè 15-epi-LXA4 e 15-epi-LXB4, attraverso un percorso che coinvolge ALOX5 seguito da trattamento con aspirina cicloossigenasi 2 (COX2). La COX-2 trattata con aspirina, mentre è inattiva nel metabolizzare l'acido arachidonico in prostanoidi , metabolizza questo PUFA in acido 15 R -idroperossi-eicosatetraenoico mentre la via ALOX15 (o ALOX15B) metabolizza l'acido arachidonico in acido 15 S -idroperossi-eicosatetraenoico. Le due lipossine innescate dall'aspirina (AT-lipossine) o epi-lipossine differiscono strutturalmente da LxA4 e LxB4 solo nella chiralità S rispetto a R del loro residuo 15-idrossile. Numerosi studi hanno scoperto che questi metaboliti hanno una potente attività antinfiammatoria in vitro e in modelli animali e nell'uomo possono stimolare le cellule legandosi a determinati recettori su queste cellule. La tabella seguente elenca le formule di struttura (ETE sta per acido eicosatetraenoico), le attività principali, i bersagli dei recettori cellulari (dove conosciuti) e le pagine di Wikipedia che forniscono ulteriori informazioni sull'attività e sulla sintesi delle lipossine.
| Nome banale | Formula | Attività | Recettore/i | Vedi la pagina di Wikipedia |
|---|---|---|---|---|
| LxA4 | 5 S ,6 R ,15 S -triidrossi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -ETE | Antinfiammatorio, blocca la percezione del dolore | Stimola FPR2 , AHR | Lipossina , acido 15-idrossiicosatetraenoico#15S-HETE |
| LxB4 | 5 S ,14 R ,15 S -triidrossi-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -ETE | Antinfiammatorio, blocca la percezione del dolore | ? | Lipossina , acido 15-idrossiicosatetraenoico#15S-HETE |
| 15-epi-LxA4 (o AT-LxA4) | 5 S ,6 R ,15 R -triidrossi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -acido eicosatetraenoico | Antinfiammatorio, blocca la percezione del dolore | stimola FPR2 | Lipossina , acido 15-idrossiicosatetraenoico#15R-HETE |
| 15-epi-LxB4 (o AT-LxB4) | 5 S ,14 R ,15 R -triidrossi-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -acido eicosatrienoico | Antinfiammatorio, blocca la percezione del dolore | ? | Lipossina , acido 15-idrossiicosatetraenoico#15R-HETE |
- Il recettore FPL2 (chiamato anche ALX, recettore ALX/FPR2) è espresso su neutrofili umani , eosinofili , monociti , macrofagi , cellule T , fibroblasti sinoviali , epitelio intestinale e delle vie aeree , nonché su astrociti nel midollo spinale dei topi; GPR32 (chiamato anche recettore RvD1 o DRV1) è espresso su neutrofili, linfociti , monociti, macrofagi e tessuto vascolare umani . Entrambi questi recettori sono coinvolti nella regolazione dell'infiammazione. L'AHR (cioè il recettore degli idrocarburi arilici ) è un fattore di trascrizione attivato dal ligando che regola gli enzimi che metabolizzano gli xenobiotici come gli enzimi del citocromo P450 .
Resolvine
Le resolvine sono metaboliti degli acidi grassi omega-3 , EPA, DHA e 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z - acido docosapentaenoico (n-3 DPA). Tutti e tre questi acidi grassi omega-3 sono abbondanti nei pesci d'acqua salata, negli oli di pesce e in altri frutti di mare. L'n-3 DPA (chiamato anche acido clupanodonic) va distinto dal suo isomero n-6 DPA, cioè l'acido 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -docosapentaenoico, detto anche acido osbond.
Resolvine derivate da EPA
Le cellule metabolizzano l'EPA (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -acido eicosapentaenoico) da una monoossigenasi del citocromo P450 (nei tessuti infetti un citocromo batterico P450 può fornire questa attività) o cicloossigenasi-2 trattata con aspirina a 18 R -idroperossi-EPA che viene poi ridotto a 18 R -idrossi-EPA e ulteriormente metabolizzato da ALOX5 a 5 S -idroperossi-18 R -idrossi-EPA; il prodotto successivo può essere ridotto al suo prodotto 5,18-diidrossi, RvE2, o convertito nel suo 5,6-epossido e quindi agito da un'epossido idrolasi per formare un derivato 5,12,18-triidrossi, RvE1. In vitro, ALOX5 può convertire 18 S -HETE nell'analogo 18 S di RvE1 chiamato 18 S -RvE1. Il 18 R -HETE o il 18 S -HETE può anche essere metabolizzato da ALOX15 al suo 17 S -idroperossi e quindi ridotto al suo prodotto 17 S -idrossi, Rv3. Rv3, come rilevato negli studi in vitro, è una miscela diidrossi di 18 S -diidrossi (cioè 18 S -RvE3) e 18 R -diidrossi isomeri (cioè 18 R -RvE3), entrambi i quali, simili agli altri metaboliti sopra menzionati, possiedono potente attività SPM in modelli animali e/o in vitro. Studi in vitro hanno scoperto che ALOX5 può convertire il 18 S -idroperossi-EPA nell'analogo 18 S -idrossi di RvE2 chiamato 18 S -RvE2. 18 S -RvE2, tuttavia, ha poca o nessuna attività SPM e quindi non è considerato un SPM qui. La tabella seguente elenca le formule di struttura (EPA sta per acido eicosapentaenoico), le attività principali, i bersagli dei recettori cellulari (dove conosciuti) e le pagine di Wikipedia che forniscono ulteriori informazioni sull'attività e sulle sintesi.
| Nome banale | Formula | Attività | Recettore/i | Vedi la pagina di Wikipedia |
|---|---|---|---|---|
| RvE1 | 5 S ,12 R ,18 R -triidrossi-6 Z ,8 E ,10 E ,14 Z ,16 E -EPA | Antinfiammatorio, blocca la percezione del dolore | stimola CMKLR1 , antagonista del recettore di BLT , inibisce l'attivazione di TRPV1 , TRPV3 , NMDAR e TNFR recettori | Resolvin#E series Resolvins |
| 18 S- RvE1 | 5 S ,12 R ,18 S -triidrossi-6 Z ,8 E ,10 E ,14 Z ,16 E -EPA | Antinfiammatorio, blocca la percezione del dolore | stimola CMKLR1 , antagonista del recettore di BLT | Resolvin#E series Resolvins |
| RvE2 | 5 S ,18 R -diidrossi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,16 E -EPA | Antinfiammatorio | agonista parziale del recettore di CMKLR1 , antagonista del recettore di BLT | Resolvin#E series Resolvins |
| RvE3 | 17 R ,18 R/S -diidrossi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,15 E -EPA | Antinfiammatorio | ? | Resolvin#E series Resolvins |
- CMKLR1 ( chemokine receptor-like 1), chiamato anche recettore della resolvina della serie ChemR23 o E (ERV), è espresso sulle cellule NK che regolano l'infiammazione , sui macrofagi, sulle cellule dendritiche e sulle cellule linfoidi innate , nonché sulle cellule epiteliali e nel cervello, tessuti renali, cardiovascolari, gastrointestinali e mieloidi ; BLT è il recettore per LTB4 insieme ad alcuni altri agenti pro-infiammatori ed è espresso su neutrofili umani, eosinofili, monociti, macrofagi, cellule T, mastociti e cellule dendritiche, nonché nel tessuto vascolare; GPR32 (chiamato anche recettore RvD1 o DRV1) è espresso su neutrofili, linfociti , monociti, macrofagi e tessuto vascolare che regolano l'infiammazione . TRPV1 e TRPV3 sono espressi sui neuroni e sulle cellule di supporto, principalmente del sistema nervoso periferico , che sono coinvolte nella percezione sensoriale del dolore; il recettore NMDA è un recettore del glutammato e una proteina del canale ionico coinvolta nel controllo della plasticità sinaptica e della memoria.
Resolvine derivate da DHA
Le cellule metabolizzano il DHA (4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -acido docosaesaenoico) mediante ALOX15 o una monoossigenasi del citocromo P450 (i batteri possono fornire l'attività del citocromo P450 nei tessuti infetti) o l'aspirina -treated cicloossigenasi-2 a 17 S -hydroperoxy-DHA che si riduce a 17 S idrossi-DHA. ALOX5 metabolizza questo intermedio a) 7 S -hydroperoxy, 17 S idrossi-DHA che viene quindi ridotto al 7 S , 17 S analogico diidrossi, RvD5; b) 4 S -hydroperoxy, 17 S idrossi-DHA che viene ridotto al 4 S , 17 S analogico diidrossi, RvD6; c) 7 S ,8 S -epossi-17 S -DHA che viene poi idrolizzato a prodotti 7,8,17-triidrossi e 7,16,17-triidrossi, rispettivamente RvD1 e RvD2; e d) 4 S , 5 S -epoxy-17 S -DHA che viene poi idrolizzato a 4,11,17-triidrossi e 4,5,17-triidrossi prodotti, rispettivamente RvD3 e RvD4,. Questi sei RvD possiedono un residuo 17 S -idrossi; tuttavia, se la cicloossigenasi-2 trattata con aspirina è l'enzima iniziale, contengono un residuo di 17 R -idrossi e sono denominati 17 R -RvD, RvD innescati dall'aspirina o AT-RvD da 1 a 6. In alcuni casi, l'enzima finale strutture di questi AT-RvD è assunto per analogia con le strutture delle loro controparti RvD. Gli studi hanno scoperto che la maggior parte (e presumibilmente tutti) di questi metaboliti hanno una potente attività antinfiammatoria in vitro e/o in modelli animali. La tabella seguente elenca le formule di struttura, le principali attività con citazioni, i bersagli dei recettori cellulari e le pagine di Wikipedia che forniscono ulteriori informazioni sull'attività e sulla sintesi di queste resolvine della serie D.
| Nome banale | Formula | Attività | Recettore/i | Vedi le pagine di Wikipedia |
|---|---|---|---|---|
| RvD1 | 7 S ,8 R ,17 S -triidrossi-4 Z ,9 E ,11 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Antinfiammatorio, blocca la percezione del dolore | stimola GPR32 , FPR2 , inibisce l'attivazione di TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 | Resolvin#D series Resolvins |
| RvD2 | 7 S ,16 R ,17 S -triidrossi-4 Z ,8 E ,10 Z ,12 E ,14 E ,19 Z -DHA | Antinfiammatorio, blocca la percezione del dolore Aumenta la sopravvivenza dopo la sepsi | stimola GPR32 , GPR18 , FPR2 , inibisce l'attivazione di TRPV1 e TRPA1 | Resolvin#D series Resolvins |
| RvD3 | 4 S ,11 R ,17 S -triidrossi-5 Z ,7 E ,9 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Antinfiammatorio | stimola GPR32 | Resolvin#D series Resolvins |
| RvD4 | 4 S ,5 R ,17S-triidrossi-6 E ,8 E ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#D series Resolvins |
| RvD5 | 7 S ,17 S -diidrossi-4 Z ,8 E ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Antinfiammatorio | stimola GPR32 | Resolvin#D series Resolvins |
| RvD6 | 4 S ,17 S -diidrossi-5 E ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#D series Resolvins |
| 17 R- RvD1 (AT-RvD1) | 7 S ,8 R ,17 R -triidrossi-4 Z ,9 E ,11 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Antinfiammatorio, blocca la percezione del dolore | stimola FPR2 , GPR32 , inibisce l'attivazione di TRPV3 , TRPV4 e TNFR | Resolvin#resolvin Ds attivato dall'aspirina |
| 17 R- RvD2 (AT-RvD2) | 7 S ,16 R ,17 R -triidrossi-4 Z ,8 E ,10 Z ,12 E ,14 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#resolvin Ds attivato dall'aspirina |
| 17 R- RvD3 (AT-RvD3) | 4 S ,11 R ,17 R -triidrossi-5 Z ,7 E ,9 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Antinfiammatorio | stimola GPR32 | Resolvin#resolvin Ds attivato dall'aspirina |
| 17 R- RvD4 (AT-RvD4) | 4 S ,5 R ,17 R -triidrossi-6 E ,8 E ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z DHA | ? | ? | Resolvin#resolvin Ds attivato dall'aspirina |
| 17 R- RvD5 (AT-RvD5) | 7 S ,17 R -diidrossi-4 Z ,8 E ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#resolvin Ds attivato dall'aspirina |
| 17 R- RvD6 (AT-RvD6) | 4 S ,17 R -diidrossi-5 E ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#resolvin Ds attivato dall'aspirina |
- La distribuzione e le funzioni principali di GPR32, FPR2, TRPV1 e TRPV3 sono riportate nella sezione sopra le resolvine derivate dall'EPA; TRPA1 è un canale ionico chemiosensore situato sulla membrana plasmatica di molti tipi di cellule umane; TRPV4, chiamato anche canale attivato osmoticamente correlato al recettore vanilloide (VR-OAC) e membro 4 del canale potenziale del recettore transitorio simile a OSM9 (OTRPC4)2], è coinvolto in molteplici funzioni e disfunzioni fisiologiche. Per quanto riguarda la SPMS, entrambi i recettori mediano la percezione di varie forme di dolore innescato da infiammazione.
- Il prodotto iniziale dell'attacco della 15-lipossigenasi al DHA è l' acido 17 S -idroperossi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -docosaesaenoico (17-HpDHA) che può essere rapidamente ridotto da un glutatione perossidasi di 17 S idrossi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z acido -docosahexaenoic (17-HDHA). Il 17-HDHA ha una potente attività antinfiammatoria ed è stato classificato come SPM anche se non come resolvina. Allo stesso modo, l' acido 14 S ,20 R -diidrossi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,18 E -docosaesaenoico, pur non essendo ancora assegnato a un numero RvD, si qualifica come SPM correlato a RvD. È un metabolita del DHA prodotto dagli eosinofili di topo , rilevato nel liquido peritoneale di topi sottoposti a peritonite sperimentale e che possiede la capacità di inibire l'afflusso di leucociti nel peritoneo di topi sottoposti a peritonite sperimentale . Infine, due resolvin solfido-coniugati (8-glutationil,7,17-diidrossi-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-acido docosaesaenoico e 8-cisteinilglicinil,7,17-diidrossi-4Z,9,11,13Z ,15E,19Z-acido docosaesaenoico) hanno dimostrato di essere formato dal loro precursore 7,17-diidrossi dalle cellule in vitro, per accelerare la rigenerazione delle lesioni sperimentali nei vermi planari e per avere una potente attività antinfiammatoria in vari modelli in vitro sistemi.
n-3 risolvine derivate da DPA
Le resolvine derivate da n-3 DPA (cioè 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -docosaesaenoico) sono SPM recentemente identificate. Nel sistema modello utilizzato per identificarli, le piastrine umane pretrattate con aspirina per formare COX2 acetilata o la statina , atorvastatina , per formare S-ntrosilata e quindi modificare l'attività di questo enzima metabolizzare n-3 DPA per formare un 13 R -idroperossi-n- 3 DPA intermedio che viene passato ai neutrofili umani vicini ; queste cellule poi metabolizzare l'intermedio a quattro poli idrossile metaboliti Definito resolvin T1 (RvT1), RvT2, RvT3 e RvT4. (La chiralità dei loro residui idrossilici non è stata ancora determinata.) Queste resolvine della serie T si formano anche nei topi sottoposti a risposte infiammatorie sperimentali e hanno una potente attività antinfiammatoria in vitro e in vivo; sono particolarmente efficaci nel ridurre l'infiammazione sistemica e nell'aumentare la sopravvivenza dei topi a cui sono state iniettate dosi letali di batteri E. coli . Un altro set di resolvine DPA n-3 appena descritte, RvD1 n-3 , RvD2 n-3 e RvD5 n-3 , è stato nominato in base alle loro presunte analogie strutturali con le resolvine derivate da DHS RvD1, RvD2 e RvD5, rispettivamente . Queste tre resolvine derivate da n-3 DPA non sono state definite rispetto alla chiralità dei loro residui idrossilici o all'isomerismo Cis-trans dei loro doppi legami, ma possiedono una potente attività antinfiammatoria in modelli animali e cellule umane; hanno anche azioni protettive nell'aumentare la sopravvivenza dei topi sottoposti a sepsi da E. coli . La tabella seguente elenca le formule di struttura (DPA sta per acido docosapentaenoico), le attività principali, i bersagli dei recettori cellulari (dove conosciuti) e le pagine di Wikipedia che forniscono ulteriori informazioni sull'attività e sulle sintesi.
| Nome banale | Formula | Attività | Recettore/i | Vedi le pagine di Wikipedia |
|---|---|---|---|---|
| RvT1 | 7,13 R ,20-triidrossi-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,18 E -DPA | Antinfiammatorio | ? | Resolvin#T series Resolvins |
| RvT2 | 7,8,13 R -triidrossi-9 E ,11 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA | Antinfiammatorio | ? | Resolvin#T series Resolvins |
| RvT3 | 7,12,13 R -triidrossi-8 Z ,10 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA | Antinfiammatorio | ? | Resolvin#T series Resolvins |
| RvT4 | 7,13 R -diidrossi-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA | Antinfiammatorio | ? | Resolvin#T series Resolvins |
| RvD1 n-3 | 7,8,17-triidrossi-8,10,13,15,19-DPA | Antinfiammatorio | ? | Resolvin#Resolvin Dn-3DPA |
| RvD2 n-3 | 7,16,17-triidrossi-8,10,12,14,19-DPA | Antinfiammatorio | ? | Resolvin#Resolvin Dn-3DPA |
| RvD5 n-3 | 7,17-diidrossi-8,10,13,15,19-DPA | Antinfiammatorio | GPR101 | Resolvin#Resolvin Dn-3DPA |
Protectine/neuroprotectine
Protectine/neuroprotectine derivate da DHA
Le cellule metabolizzano il DHA da ALOX15, da una monoossigenasi del citocromo P450 batterica o di mammifero (Cyp1a1, Cyp1a2 o Cyp1b1 nei topi; vedere le famiglie CYP450#CYP negli esseri umani e CYP450#animali ) o mediante cicloossigenasi da 2 a 17 S- idroperossi trattata con aspirina o 17 R- idroperossi intermedi (vedi sottosezione precedente); questo intermedio viene quindi convertito in un 16 S ,17 S - epossido che viene quindi idrolizzato (probabilmente da un'epossido idrolasi solubile a protectina D1 (PD1, chiamata anche neuroprotectina D1 [NPD1] quando formata nel tessuto neurale). PDX è formato dal metabolismo del DHA da parte di due lipossigenasi seriali, probabilmente una 15-lipossigenasi e ALOX12 . Il 22-idrossi-PD1 (chiamato anche 22-idrossi-NPD1) è formato dall'ossidazione Omega di PD1 probabilmente da un enzima citocromo P450 non identificato . prodotti di maggior metaboliti bioattivi PUFA sono molto più deboli dei loro precursori, 22-idrossi-PD1 è potente come PD1 in saggi infiammatorie. aspirina-triggered-PD1 (AT-PD1 o AP-NPD1) è il 17 R -hydroxyl diastereomero di PD1 formato dal metabolismo iniziale del DHA da parte della COX-2 trattata con aspirina o eventualmente da un enzima del citocromo P450 a 17 R -idrossi-DHA e dal suo successivo metabolismo possibilmente in modo simile a quello che forma PD1. -NPD1), il 10 S -idrossi diastereomero di PD1, è stato rilevato in piccole quantità nei neutrofili umani . Sebbene il suo percorso sintetico in vivo non sia stato definito, 10-epi-PD1 ha attività antinfiammatoria. La tabella seguente elenca le formule di struttura (DHA sta per acido docosaesaenoico), le attività principali, i bersagli dei recettori cellulari (dove conosciuti) e le pagine di Wikipedia che forniscono ulteriori informazioni sull'attività e sulle sintesi.
| Nome banale | Formula | Attività | Recettore/i | Vedi le pagine di Wikipedia |
|---|---|---|---|---|
| PD1 (NPD1) | 10 R ,17 S -diidrossi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA | antinfiammatorio, protezione/rigenerazione dei nervi, blocca la percezione del dolore | inibisce l'attivazione di TRPV1 | Neuroprotezione D1 |
| PDX | 10 S ,17 S -diidrossi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | antinfiammatorio, inibisce l' attivazione piastrinica | ? | Neuroprotectin D1#Protectin DX e Diidrossi-E,Z,E-PUFA |
| 22-idrossi-PD1 | 10 R ,17 S ,22-triidrossi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA | antinfiammatorio | ? | Neuroprotectin D1#Protectin DX e Diidrossi-E,Z,E-PUFA |
| 17-epi-PD1 (AT-PD1) | 10 R ,17 R -diidrossi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA | antinfiammatorio | ? | Neuroprotectina D1# PD1 attivato dall'aspirina |
| 10-epi-PD1 (ent-AT-NPD1) | 10 S ,17 S -Diidrossi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA | antinfiammatorio | ? | Neuroprotectina D1#10-epi-PD1 |
- Il recettore TRPV1 è discusso nella sezione sulla resolvina derivata dall'EPA.
- Sebbene non siano ancora dati nomi banali, alcuni isomeri delle protezionine dimostrano anche di avere attività SPM: l' isomero 13 Z cis-trans di 10-epi-PD1, 10 S ,17 S -diidrossi-4 Z ,7 Z ,11 E , 13 Z ,15 E ,19 Z -DHA, è un metabolita relativamente abbondante rispetto al PD1 rilevato nel liquido peritoneale da un modello murino di peritonite (sebbene non rilevato nei leucociti stimolati) e ha un'attività antinfiammatoria moderatamente potente in questo modello; 10 R ,17 S -diidrossi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 E ,19 Z -DHA, è un metabolita prominente rilevato nei leucociti stimolati, non rilevato nel modello di peritonite del topo, e ha un modesto effetto antinfiammatorio attività in quest'ultimo modello; e 10 S ,17 S -diidrossi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA, sebbene non rilevato nel modello murino di peritonite o leucociti stimolati, è più potente anche di PD1 in inibendo la peritonite nel modello murino. Oltre a questi composti, due protettini solfido-coniugati (16-glutationil,17-idrossi-4Z,7Z,10,12,14,19Z-docosaesaenoico e 16-cisteinilglicinil,17-idrossi-4Z,7Z,10,12 ,14,19Z-acido docosaesaenoico) si formano in vitro, accelerano la rigenerazione dei vermi planari danneggiati e hanno una potente attività antinfiammatoria nei sistemi modello in vitro.
n-3 Protectine/neuroprotectine derivate da DPA
Sono state descritte protezionine derivate da n-3 DPA con somiglianze strutturali a PD1 e PD2, determinate per essere formate in vitro e in modelli animali e denominate PD1 n-3 e PD2 n-3 , rispettivamente. Si presume che questi prodotti siano formati nei mammiferi dal metabolismo di n-3 DPA da parte di un'attività 15-lipossigenasi non identificata in intermedio 16,17-epossido e dalla successiva conversione di questo intermedio nei prodotti di-idrossilici PD1 n-3 e PD2 n-3 . PD1 n-3 ha attività antinfiammatoria in un modello murino di peritonite ; PD2 n-3 ha attività antinfiammatoria in un modello in vitro. La tabella seguente elenca le formule di struttura (DPA sta per acido docosapentaenoico), le attività principali, i bersagli dei recettori cellulari (dove conosciuti) e le pagine di Wikipedia che forniscono ulteriori informazioni sull'attività e sulle sintesi.
| Nome banale | Formula | Attività | Recettore/i | Vedi le pagine di Wikipedia |
|---|---|---|---|---|
| PD1 n-3 | 10,17-diidrossi-7,11,13,15,19-DPA | antinfiammatorio | ? | - |
| PD2 n-3 | 16,17-diidrossi-7,10,12,14,19-DPA | antinfiammatorio | ? | - |
Maresins
Maresine derivate da DHA
Le cellule metabolizzano DHA da ALOX12 , altra lipossigenasi , (12/15-lipossigenasi nei topi), o un percorso non identificato a un 13 S ,14 S - epossido -4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z -DHA intermedio (13 S ,14 S -epossi-marisina MaR ) e quindi idrolizzare questo intermedio mediante un'attività epossido idrolasi (che possiedono ALOX 12 e la 12/15-lipossigenasi di topo) a MaR1 e MaR2. Durante questo metabolismo, le cellule formano anche 7-epi-Mar1, cioè il 7 S -12 E isomero Mar1, così come il 14 S idrossi e 14 R metaboliti idrossi di DHA. Questi ultimi metaboliti idrossilici possono essere convertiti da un enzima citocromo P450 non identificato in maresin like-1 (Mar-L1) e Mar-L2 mediante ossidazione omega ; in alternativa, il DHA può essere prima metabolizzato a 22-idrossi-DHA da CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 o CYP3A4 e quindi metabolizzato attraverso le citate vie di formazione di epossido a Mar-L1 e MaR-L2. Gli studi hanno scoperto che questi metaboliti hanno una potente attività antinfiammatoria in vitro e in modelli animali. La tabella seguente elenca le formule di struttura (DHA sta per acido docosaesaenoico), le attività principali, i bersagli dei recettori cellulari (dove conosciuti) e le pagine di Wikipedia che forniscono ulteriori informazioni sull'attività e sulle sintesi.
| Nome banale | Formula | Attività | Recettore/i | Vedi le pagine di Wikipedia |
|---|---|---|---|---|
| MaR1 | 7 R ,14 S -diidrossi-4 Z ,8 E ,10 E ,12 Z ,16 Z ,19 Z -DHA | antinfiammatorio, rigenerazione dei tessuti, blocca la percezione del dolore | Inibisce l'attivazione del recettore vanilloide TRPV1 e TRPA1 | Maresin |
| MaR2 | 13 R ,14 S -diidrossi-4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z-DHA | antinfiammatorio | ? | Maresin |
| 7-epi-MaR1 | 7 S ,14 S -diidrossi-4 Z ,8 E ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA | antinfiammatorio | ? | Maresin |
| MaR-L1 | 14 S ,22-diidrossi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA | antinfiammatorio | ? | - |
| MaR-L2 | 14 R ,22-diidrossi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA | antinfiammatorio | ? | - |
- Studi sui topi hanno rilevato una serie di isomeri dell'acido R/S 14,21-diidrossi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -docosaesaenoico (14 R ,21 R -diHDHA, 14 R ,21 S -diHDHA, 14 S , 21 R -diHDHA e 14 S , 21 S -diHDHA) forma nei tessuti infiammati e in colture di macrofagi murini; gli isomeri 14 R ,21-diHDHA e 14 S ,21-diHDHA hanno promosso la guarigione delle ferite in modelli murini di infiammazione.
- Gli eosinofili di topo metabolizzano il DHA in un prodotto simile a marisen, l'acido 14 S ,20 R -diidrossi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,18 Z -docosaesaenoico. Il prodotto, così come la sua 14, S , 20 S isomero possiede una potente attività anti-infiammatoria in topi.
- Il recettore TRPV1 è discusso nella sezione sulla resolvina derivata dall'EPA; il recettore TRPA1 è discusso nella sezione della resolvina derivata dal DHA.
n-3 maresine derivate da DPA
Si presume che le maresine derivate da n-3 DPA siano formate nei mammiferi dal metabolismo di n-3 DPA da un'attività 12-lipossigenasi indefinita in un intermedio 14-idroperossi-DPA e dalla successiva conversione di questo intermedio in prodotti di-idrossilici che hanno sono stati chiamati MaR1 n-3 , MaR2 n-3 e MaR3 n-3 in base alle loro analogie strutturali con MaR1, MaR2 e MaR3, rispettivamente. È stato scoperto che MaR1 n-3 e MaR n-3 possiedono attività antinfiammatoria in saggi in vitro della funzione dei neutrofili umani. Queste maresine derivate da n-3 DPA non sono state definite rispetto alla chiralità dei loro residui idrossilici o all'isomerismo cis-trans dei loro doppi legami. La tabella seguente elenca le formule di struttura (DPA sta per acido docosapentaenoico), le attività principali, i bersagli dei recettori cellulari (dove conosciuti) e le pagine di Wikipedia che forniscono ulteriori informazioni sull'attività e sulle sintesi.
| Nome banale | Formula | Attività | Recettore/i | Vedi le pagine di Wikipedia |
|---|---|---|---|---|
| MaR1 n-3 | 7 S ,14 S -diidrossi-8 E ,10 E ,12 Z ,16 Z ,19 Z -DPA | antinfiammatorio | ? | - |
| MaR2 n-3 | 13,14-diidrossi-7,9,111,16,19-DPA | antinfiammatorio | ? | - |
| MaR3 n-3 | 13,14-diidrossi-7,9,111,16,19-DPA | ? | ? | - |
Altri metaboliti PUFA con attività simile a SPM
I seguenti metaboliti PUFA, sebbene non ancora formalmente classificati come SPM, sono stati recentemente descritti e determinati per avere attività antinfiammatoria.
Metaboliti n-3 DPA
L' acido 10 R ,17 S -diidrossi-7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -docosapentaenoico (10 R ,17 S -diHDPA EEZ ) è stato trovato in essudati infiammati di modelli animali e possiede in vitro e in attività antinfiammatoria in vivo quasi altrettanto potente di PD1.
Metaboliti n-6-DPA
n-6 DPA (cioè 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -acido docosapentaenoico o acido osbond) è un isomero di n-3 DPA (acido clupanodonic) che differisce da quest'ultimo acido grasso solo nella posizione di suoi 5 doppi legami. Le cellule metabolizzano n-6 DPA a 7-idrossi-DPA n-6 , 10,17-diidrossi-DPA n-6 e 7,17-diidrossi-DPA n-3 ; i primi due metaboliti hanno dimostrato di possedere attività antinfiammatoria in studi in vitro e su modelli animali.
metaboliti oxo-DHA e oxo-DPA
Le cellule metabolizzano DHA e n-3 DPA da COX2 in prodotti 13-idrossi-DHA e 13-idrossi-DPA n-3 e da COX2 trattati con aspirina in prodotti 17-idrossi-DHA e 17-idrossi-DPA n-3 e possono poi ossidare questi prodotti non corrispondenti oxo (cioè chetone derivati), 13-oxo-DHA (anche chiamato e lectrophilic f atty acido o xo d erivative o EFOX-D6), 13-osso-DPA n-3 ( EFOX -D5) , 17-osso-DHA (17-EFOX-D6) e 17-osso-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Questi metaboliti oxo attivano direttamente il recettore nucleare recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma e possiedono attività antinfiammatoria come valuta in sistemi in vitro.
Metaboliti della docosaesaenoil etanolamide
Il DHA etanolamide estere (l'analogo DHA dell'arachindonil etanolamide [cioè Anandamide ]) viene metabolizzato a 10,17-diidrossidocosaesaenoil etanolamide (10,17-diHDHEA) e/o 15-idrossi-16(17)-epossi-docosapentaenoil etanolamide (15- HEDPEA) da tessuto cerebrale di topo e neutrofili umani . Entrambi i composti possiedono attività antinfiammatoria in vitro; 15-HEDPEA ha anche effetti di protezione dei tessuti in modelli murini di danno polmonare e riperfusione tissutale. Come l'anandamide, entrambi i composti hanno attivato il recettore dei cannabinoidi .
Prostaglandine e isoprostani
I derivati PUFA contenenti una struttura di ciclopentenone sono chimicamente reattivi e possono formare addotti con vari bersagli tissutali, in particolare proteine. Alcuni di questi PUFA-cyclopentenones si legano ai residui di zolfo nel KEAP1 componente del KEAP1- nfe2l2 complesso proteico nel citoplasma delle cellule. Ciò nega la capacità di KEAP1 di legare NFE2L2; di conseguenza, NFE2L2 diventa libero di traslocare nella nucleasi e stimolare la trascrizione di geni che codificano per proteine attive nella detossificazione delle specie reattive dell'ossigeno ; questo effetto tende a ridurre le reazioni infiammatorie. I ciclopentenoni PUFA possono anche reagire con il componente IKK2 del complesso proteico citosolico IKK2 - NFκB , inibendo così a NFκB la stimolazione della trascrizione dei geni che codificano per varie proteine pro-infiammatorie. Uno o entrambi questi meccanismi sembrano contribuire alla capacità di alcuni PUFA-ciclopenetenoni altamente reattivi di esibire attività SPM. I PUFA-ciclopentenoni includono due prostaglandine , (PG) Δ12-PGJ2 e 15-deossi-Δ12,14-PGJ2, e due isoprostani , 5,6-epossiisoprostano E2 e 5,6-epossiisoprostano A2. Entrambi i PGJ2 sono metaboliti derivati dall'acido arachidonico prodotti dalle cicloossigenasi , principalmente COX-2 , che viene indotto in molti tipi di cellule durante l'infiammazione. Entrambi gli isoprostani si formano in modo non enzimatico a causa dell'attacco al legame dell'acido arachidonico con i fosfolipidi cellulari da parte di specie reattive dell'ossigeno ; vengono quindi rilasciati dai fosfolipidi per diventare liberi nell'attaccare le loro proteine bersaglio. È stato dimostrato che tutti e quattro i prodotti formano e possiedono attività SPM in vari studi in vitro su tessuti umani e animali, nonché in studi in vivo su modelli animali di infiammazione; sono stati definiti mediatori pro-risoluzione dell'infiammazione
Studi sulla manipolazione genica
I topi resi carenti nel loro gene 12/15-lipossigenasi (Alox15) mostrano una risposta infiammatoria prolungata insieme a vari altri aspetti di una risposta infiammatoria patologicamente potenziata in modelli sperimentali di danno alla cornea , infiammazione delle vie aeree e peritonite . Questi topi mostrano anche un tasso accelerato di progressione dell'aterosclerosi mentre i topi fatti per sovraesprimere la 12/15-lipossigenasi mostrano un tasso ritardato di sviluppo dell'aterosclerosi. I conigli che sovraesprimono Alox15 hanno mostrato una riduzione della distruzione dei tessuti e della perdita ossea in un modello di parodontite . Allo stesso modo, i topi carenti di Alox5 mostrano una componente infiammatoria peggiorata, mancata risoluzione e/o diminuzione della sopravvivenza in modelli sperimentali di malattia da virus respiratorio sinciziale , malattia di Lyme , malattia da Toxoplasma gondii e danno corneale . Questi studi indicano che la soppressione dell'infiammazione è una funzione importante della 12/15-lipossigenasi e di Alox5 insieme agli SPM che producono in almeno alcuni modelli sperimentali di infiammazione dei roditori; sebbene queste lipossigenasi dei roditori differiscano da ALOX15 e ALOX5 umane nel profilo dei metaboliti PUFA che producono e in vari altri parametri (ad esempio la distribuzione dei tessuti), questi studi genetici consentono che ALOX15, ALOX5 e gli SPM umani che producono possano svolgere un simili funzioni antinfiammatorie nell'uomo.
Il knockout concomitante dei tre membri della famiglia CYP1 degli enzimi del citocromo P450 nei topi, cioè Cyp1a1, Cyp1a2 e Cyp1b1, ha causato un aumento del reclutamento di neutrofili nel peritoneo nei topi sottoposti a peritonite sperimentale; questi topi knockout tripli hanno anche mostrato un aumento del livello di liquido peritoneale LTB4 e una diminuzione dei livelli di liquido peritoneale NPD1 così come i precursori di vari SPMS tra cui l'acido 5-idrossieicosatetraenoico , l'acido 15-idrossieicosatetraenoico , l' acido 18-idrossieicosapentaenoico, il 17-idrossidocosaesaenoico acido e 14-idrossidocosaesaenoico. Questi risultati supportano l'idea che gli enzimi Cyp1 contribuiscono alla produzione di determinati SPM e risposte infiammatorie nei topi; Gli enzimi CYP1 possono quindi svolgere un ruolo simile nell'uomo.
Studi clinici
In uno studio controllato randomizzato , AT-LXA4 e un analogo relativamente stabile di LXB4, 15 R/S -metil-LXB4, hanno ridotto la gravità dell'eczema in uno studio su 60 neonati. Un analogo sintetico di ReV1 è in sperimentazione clinica di fase III (vedi Fasi della ricerca clinica ) per il trattamento della sindrome dell'occhio secco su base infiammatoria ; insieme a questo studio, sono in corso altri studi clinici (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 e NCT02329743) che utilizzano un analogo di RvE1 per il trattamento di varie condizioni oculari. RvE1, Mar1 e NPD1 sono in studi di sviluppo clinico per il trattamento delle malattie neurodegenerative e della perdita dell'udito. E, in un singolo studio, l'inalazione di LXA4 ha ridotto la broncoprovocazione avviata da LTC4 in pazienti con asma.