Acido 15-idrossieicosatetraenoico - 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid

Acido 15-idrossieicosatetraenoico
nomi
	Nome IUPAC preferito (5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,15 S )-15-idrossiicosa-5,8,11,13-acido tetraenoico
	Altri nomi 15-HETE, 15(S)-HETE, 15( S )-HETE
Identificatori
Numero CAS
Modello 3D ( JSmol )
ChemSpider
Scheda informativa dell'ECHA	100.214.805
IUPHAR/BPS
PubChem CID
UNII
	InChi InChI=1S/C20H32O3/c1-2-3-13-16-19(21)17-14-11-9-7-5-4-6-8-10-12-15-18-20(22) 23/h4-5,8-11,14,17,19,21H,2-3,6-7,12-13,15-16,18H2,1H3,(H,22,23)/b5-4- ,10-8-,11-9-,17-14+/t19-/m0/s1 Legenda: JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N ;
	SORRISI CCCCC[C@@H](/C=C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCC(=O)O)O;
Proprietà
Formula chimica	C 20 H 32 O 3
Massa molare	320.473 g·mol −1
	Salvo indicazione contraria, i dati sono forniti per i materiali nel loro stato standard (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
	Riferimenti alla casella informativa

Acido 15-Hydroxyeicosatetraenoic (anche denominato 15-HETE , 15 ( S -HETE) , e 15 S -HETE ) è un eicosanoidi , cioè un metabolita di acido arachidonico . Vari tipi di cellule metabolizzano l'acido arachidonico in acido 15( S )-idroperossieicosatetraenoico (15( S )-HpETE). Questo primo prodotto idroperossido ha vita estremamente breve nelle cellule: se non diversamente metabolizzato, si riduce rapidamente a 15 (S) -HETE. Entrambi questi metaboliti, a seconda del tipo di cellula che li forma, possono essere ulteriormente metabolizzati ad acido 15-osso-eicosatetraenoico (15-oxo-ETE), acido 5 S ,15 S -diidrossi-eicosatetraenoico (5( S ),15 ( S )-diHETE), acido 5-oxo-15( S )-idrossieicosatetraenoico (5-oxo-15( S )-HETE, un sottoinsieme di mediatori specializzati pro-risoluzione vale a dire, le lipossine , una classe di pro-infiammatori mediatori, le eossine e altri prodotti che hanno attività e funzioni meno ben definite.Quindi, 15( S )-HETE e 15( S )-HpETE, oltre ad avere attività biologiche intrinseche, sono precursori chiave di numerosi derivati biologicamente attivi .

Alcuni tipi di cellule (es. piastrine ) metabolizzano l'acido arachidonico nello stereoisomero di 15( S )-HpETE, 15( R )-HpETE. Entrambi gli stereoisomeri possono anche formarsi come risultato del metabolismo dell'acido arachidonico da parte dei microsomi cellulari o come risultato dell'autoossidazione dell'acido arachidonico . Simile a 15( S" )-HpETEs, 15( R )-HpETE può essere rapidamente ridotto a 15( R )-HETE. Questi stereoisomeri R,S differiscono solo per avere i loro residui idrossilici in orientamenti opposti. Mentre i due stereoisomeri R sono a volte indicati come 15-HpETE e 15-HETE, l'uso corretto dovrebbe identificarli come stereoisomeri R. 15 ( R ) - HpETE e 15 ( R ) - HETE mancano di parte dell'attività attribuita ai loro stereoisomeri S ma possono essere ulteriormente metabolizzati ai prodotti bioattivi, vale a dire la classe 15( R ) di lipossine (chiamate anche epi-lipossine ).

Si ritiene che il 15( S )-HETE, il 15( S )-HpETE e molti dei loro metaboliti derivati abbiano funzioni fisiologicamente importanti. Sembrano agire come agenti di segnalazione autocrini e paracrini simili agli ormoni che sono coinvolti nella regolazione delle risposte infiammatorie e forse di altro tipo. Clinicamente, farmaci che sono analoghi stabili, e quindi mimano l'azione antinfiammatoria delle lipossine e farmaci che bloccano la produzione o l'azione delle eossine proinfiammatorie, possono rivelarsi utili per il trattamento dei disturbi infiammatori acuti e cronici .

Nomenclatura e stereoisomeri

15 ( S ) -HETE è inequivocabilmente indicato con una versione abbreviata del suo IUPAC nome cioè., 15 ( S ) -idrossi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E acido -eicosatetraenoic. In questa terminologia S si riferisce alla configurazione assoluta della chiralità del gruppo funzionale idrossi in posizione di carbonio 15. Il suo enantiomero 15( R ) è designato 15( R )-idrossi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico acido. Z ed E danno l' isomerismo cis-trans su ciascuna porzione di doppio legame nelle posizioni del carbonio 5, 8, 11 e 13 con Z che indica cis ed E che indica l'isomerismo trans. Entrambi gli stereoisomeri sono prodotti dai loro corrispondenti stereoisomeri S e R 15-HpETE, cioè acido 15( S )-idroperossi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico (15(S)-HpETE) e (15 R ) -idroperossi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -acido eicosatetraenoico (15(R)-HpETE).

Produzione

Le cellule umane rilasciano acido arachidonico (cioè acido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico) dal suo sito di stoccaggio nei fosfolipidi mediante reazioni che coinvolgono gli enzimi fosfolipasi C e/o lipasi . Questo rilascio è stimolato o potenziato dalla stimolazione cellulare. L'acido arachidonico liberato viene quindi convertito in prodotti 15-idroperossi/idrossi attraverso uno o più dei seguenti cinque percorsi.

15-lipossigenasi 1 : Cellule metabolizzare l'acido arachidonico con 15-lipossigenasi-1 (cioè, 15-LO-1, ALOX15 ) per formare 15 ( S ) -HpETE come prodotto principale e 12 ( S ) -hydroperoxy-5 Z , 8 Z , 10 e , 15 Z acido -eicosatetraenoic (12 ( S ) -HpETE) e 14 ( S ), 15 ( S ) - trans -oxido-5 Z , 8 Z , 11 Z -14,15-leucotrieni A4 come prodotti minori; 15( S )-HpETE e 12( S )-HpETE vengono rapidamente convertiti in acido 15( S )-HETE e 12( S )-idrossi-5 Z ,8 Z ,10 E ,15 Z -eicosatetraenoico ( 12( S ) acido -hydroxyeicosatetraenoic ), (vale a dire 12 ( S ) -HETE), rispettivamente, o ulteriormente metabolizzato attraverso altre vie enzimatiche; 14 ( S ), 15 ( S ) - trans -oxido-5 Z , 8 Z , 11 Z -14,15-leucotriene A ₄ viene metabolizzato dal 15-LO-1 per vari isomeri di 8,15 ( S ) diidrossi -5 S ,8 S , 11Z ,13 S -acidi eicosatetraenoici, ad es. 8,15(S)-LTB ₄ 's.

15-lipossigenasi-2 : le cellule hanno utilizzato anche la 15-lipossigenasi 2 (cioè 15-LOX-2 o ALOX15B ) per produrre 15( S )-HpETE e 15( S )-HETE. Tuttavia questo enzima preferisce metabolizzare l'acido linoleico piuttosto che l'acido arachidonico. Forma quindi metaboliti dell'acido linoleico (es. acidi 13-idrossiperossi/idrossi-ottadecadienoico e 9-idroperossi/idrossil-ottadecadienoico ) in quantità maggiori rispetto al 15( S )-HpETE e al 15( S )-HETE. 15-LOX-2 differisce anche da 15-LOX-1 in quanto non produce 12( S )-HpETE o l' isomero del leucotriene A ₄ citato sopra.

Ciclossigenasi : le cellule possono utilizzare la prostaglandina-endoperossido sintasi 1 (cioè ciclossigenenasi-1 o COX-1) e la prostaglandina-endoperossido sintasi 2 (COX-2) per metabolizzare l'acido arachidonico principalmente in prostaglandine ma anche in piccole quantità di 11( R )-HETE e una miscela racemica di 15-HETE composta da ~22% di 15( R )-HETE e ~78% di 15( S )-HETE. Quando pretrattata con aspirina , tuttavia, la COX-1 è inattiva mentre la COX-2 attacca l'acido arachidonico producendo quasi esclusivamente 15( R )-HETE insieme al suo presunto precursore 15( R )-HpETE.

Metabolismo dei microsomi : il citocromo P450 microsomiale umano e di ratto , ad esempio CYP2C19, metabolizza l'acido arachidonico in una miscela racemica di 15-HETE, cioè 15( R , S )-HETE, di cui >90% è lo stereoisomero 15( R ).

Autossidazione : La spontaneo e non enzimaticamente indotta autossidazione delle rese di acido arachidonico 15 ( R , S ) -hydroperoxy-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E acidi -eicosatetraenoic. Questa reazione non enzimatica è promossa nelle cellule sottoposte a stress ossidativo . Le cellule che formano questa miscela racemica di prodotti 15-idroperossidici possono quindi convertirsi in 15( R,S )-HETE e altri prodotti. Tuttavia, la sovrapproduzione incontrollata dei prodotti 15-idroperossi può reagire con altri elementi per produrre danno cellulare.

Ulteriore metabolismo

I prodotti di nuova formazione formati dai percorsi citati nella sezione precedente sono bioattivi ma possono anche fluire in percorsi a valle per formare altri metaboliti con diversi set di bioattività. Il 15( S )-HpETE inizialmente formato può essere ulteriormente metabolizzato dalla sua cellula madre o passarlo alla cellula vicina mediante un processo chiamato metabolismo transcellulare .

15( S )-HpETE può essere:

Rapidamente ridotto a 15( S )-HETE da reazioni di perossidasi cellulare ubiquitarie comprese quelle possedute da prostaglandina-endoperossido sintasi -1 e -2, prostaciclina sintasi , trombossano sintasi e varie glutatione perossidasi .
Acilato in fosfolipidi di membrana , in particolare fosfatidilinositoli e fosfatidiletanolammina . Il 15(S)-HpETE è legato principalmente alla posizione sn- 2 di questi fosfolipidi (vedi Fosfolipasi ) e può essere ridotto a 15( S )-HETE formando così i loro analoghi fosfolipidi legati al 15( S )-HETE. I fosfolipidi del fosfotidilinositolo con 15( S )-HETE nella posizione sn -2 possono essere attaccati dalla fosfolipasi C per formare digliceridi corrispondenti con 15( S )-HETE nelle loro posizioni sn -2.
Metabolizzato da 15-LO-1 nel suo acido 14,15-trans-epossido, 14,15-trans-epossido ossido-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -eicosatetraenoico (cioè Eoxin A ₄ o EXA ₄ ) , e successivamente all'acido 14(R)-glutotionil-15(S)idrossi-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E- eicosatetraenoico (cioè eossina C ₄ o EXC ₄ ) mediante leucotriene C4 sintasi . EXC ₄ contiene glutatione (cioè γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina) legato nella configurazione R al carbonio 14. EXC ₄ viene ulteriormente metabolizzato rimuovendo il residuo γ-L-glutamil per formare EXD ₄ che a sua volta viene ulteriormente metabolizzato mediante rimozione del residuo di glicina per formare EXE ₄ . Queste trasformazioni metaboliche sono simili a quelle nella via che metabolizza l'acido arachidonico in [[LTA ₄ ]], [[LTC ₄ ]], [[LTD ₄ ]] e [[LTE ₄ ]] e si presume che siano condotte dal stessi enzimi (le eossine sono anche chiamate 14,15-leucotrieni o 14,15-LT).
Metabolizzato alternativamente dal 15-LO-1 a vari 8,15-diHETE inclusi i due diastereomeri 8(R) e 8(S) dell'acido 8,15( S )-diidrossi-5,9,11,13-eicosatetraenoico (8 ,15-leucotrieni B4) e a due acidi isomerici eritro -14,15-diidrossi-5-cis-8,10,12-eicosatetraenoici (14,15-leucotrieni B4).
Metabolizzato da 15-LOX-2 in acido 11( S )-idrossi-14( S ),15( S )-epossi-5( Z ),8( Z ),12( E )-eicosatrienoico e 13( R )- acido idrossi-14( S ),15( S )-epossi-5( Z ),8( Z ),11( Z )-eicosatrienoico; questi due prodotti sono nuove epossiline prodotte da ALOX15 piuttosto che da ALOX12, l'enzima responsabile della produzione delle varie altre epossiline nell'uomo. Le due nuove epossiline sono denominate rispettivamente 14,15-HXA ₃ e 14,15-HXB ₃ . 14,15-HXA ₃ può essere ulteriormente metabolizzato dalle glutatione transferasi ad acido 11( S ),15( S )-diidrossi-14( R )-glutationil--(5 Z ),8( Z ),12( E )eicosatrienoico ( 14,15-HXA ₃ C ) che viene poi ulteriormente metabolizzato a 11( S ),15( S )-diidrossi-14( R )-cisteinil-glicil-(5 Z ),8( Z ),12( E ) acido eicosatrienoico ( 14,15-HXA ₃ D ).
Isomerizzato a 15 ( S ) idrossi-11,12-cis-epossi-5 Z , 8 Z , 13 E acido -eicosatrienoic (cioè, 15-H-11,12-EETA) da un'attività isomerasi idroperossido e poi a 11 acido ,12,15 -triidrossi-5 Z , 8Z 12E -eicosatrienoico (cioè 11,12,15-THETA) e 11,14,15-triidrossi-5 Z ,8 Z ,12 E -acido eicosatrienoico (cioè 11, 14,15-THETA) da un'attività epossido idrolasi solubile o, da acido in una reazione non enzimatica (non è stata definita la configurazione R, S dei residui idrossilici negli ultimi due metaboliti).
Isomerizzato a treo ed eritro diastereoisomeri dell'acido 13-idrossi-14,15-cis-epossi-5 Z ,8 Z ,11 Z -eicosatrienoico (cioè 15-H-11,12-EETA) da un'attività idroperossido isomerasica, eventualmente un citocromo P450 , cioè CYP2J2.
Metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) come CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 e CYP2S1 a 15-oxo-ETE.
Metabolizzato nell'epidermide cutanea dalla lipossigenasi 3 di tipo epidermico (eLOX3, codificata dal gene ALOXE3 ) per produrre due prodotti, epoxilina A3 (HxA3, cioè 13 R -idrossi-14 S ,15 S -epossi-5 Z ,8 Z , 11 Z -acido eicosatetraenoico) e 15-osso-ETE).
Convertito nel suo derivato 14,15- epossido , eossina A4, e ulteriormente metabolizzato in eossina C4, eossina D4 ed eossina E4 (non c'è eossina B4).
Degradato non enzimaticamente a vari elettrofili dannosi per le cellule come 4-idrossi-2( E )-nonenale e 4-osso-2( E )-nonenale .

15( S )-HETE può essere:

Ossidato al suo analogo cheto , 15-oxo-ETE, dallo stesso enzima che converte le prostaglandine delle serie A, E e F nei loro analoghi 15-cheto, vale a dire, NAD ⁺ -dipendente 15-idrossiprostaglandina deidrogenasi ; 15-oxo-ETE, simile a 15(S)-HETE, può essere acilato in fosfatidiletanolamina di membrana o, simile a 15( S )-HpETE, coniugato con glutatione per formare un addotto 13-cisteinil-glicil-glutammina, vale a dire, 13 -glutatione,acido 15-osso-5( S ),8( Z ),11( E )-eicosatrienoico; quest'ultimo metabolita viene attaccato dalla γ-glutamil-transferasi per formare acido 13-cisteinil-glicina,15-osso-5( S ),8( Z ),11( E )-eicosatrienoico.
Acilato in fosfolipidi di membrana , in particolare fosfatidilinositolo e fosfatidiletanolammina . I prodotti fosfolipidici contengono questo 15( S )-HETE molto probabilmente nella posizione sn -2. I fosfolipidi contenenti 15( S )-HETE possono anche essere prodotti direttamente dall'azione di 15-LO-1 su fosfatidilinositoli di membrana o fosfatidiletanolammine contenenti acido arachidonico nelle posizioni sn -2. Il 15-HETE legato alla fosfatidiletanolammina può essere convertito in 15-oxo-ETE legato alla fosfatidiletanolammina.
Ossigenato dalla 5-lipossigenasi ( ALOX5 per formare il suo derivato 5,6-trans epossido che può quindi riarrangiarsi nelle lipossine (LX), LXA ₄ (cioè 5( S ),6( R ),15( S )-triidrossi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -acido eicosatetraenoico) e LXB ₄ (cioè, 5( S ),14( R ),15( S )-triidrossi-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -eicosatetraenoico acido). o al 5 (S ),15( S )-diidroperossi-6 E ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoato (cioè, (5(S),15(S)-diHETE). 5(S ),15(S)-diHETE può quindi essere ossidato a 5-osso-15( S )-idrossi-6 E ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoato (cioè 5-osso-15( S )-idrossi -ETE) Questi ultimi due metaboliti possono essere prodotti anche dal metabolismo del 15-LO dell'acido 5-idrossieicosatetraenoico (cioè 5-HETE) e dell'acido 5-osso-eicosatetraenoico ) (cioè 5-oxo-ETE), rispettivamente.

15( R )-HpETE può essere:

Ridotto a 15( R )-HETE dalla stessa via che riduce 5( S )-HpETE a 15( S )-HETE.
Simile al 15( S )-HpETE, soggetto a decomposizione per formare vari elettrofili bifunzionali potenzialmente tossici come il 4-idrossi-2( E )-nonenale e il 4-osso-2( E )-nonenale.

15( R )-HETE può essere:

Simile al 15( S )-HETE, ossidato dalla 5-idrossiprostaglandina deidrogenasi NAD-dipendente per formare la 15-oxo-ETE il cui prodotto può essere convertito nei suoi prodotti 13-cisteinil-glicil-glutamil e quindi 13-cisteinil-glicina come descritto sopra per 5( S )-HETE.
Simile al 15( S )-HETE, ossigenato da ALOX5 per formare il suo derivato 5,6-ossido che poi si riarrangia ai 15( R ) diastereomeri di LXA ₄ e (LXB ₄ vale a dire, 15-epico LXA ₄ 5( S ) ,6( R ),15( R )-triidrossi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -acido eicosatetraenoico) e 15-epi-LXB ₄ (cioè, 5( S ),14( R ),15( S ) -trihydroxy- 6 E, 8 Z , 10 E , 12 E acido -eicosatetraenoic, rispettivamente.

Attività

15( S )-HpETE e 15( S )-HETE

La maggior parte degli studi ha analizzato l'azione del 15( S )-HETE ma non quella del suo precursore meno stabile 15( S )-HpETE. Poiché questo precursore viene rapidamente convertito in 15( S )-HETE nelle cellule, è probabile che i due metaboliti condividano attività simili. In molti studi, tuttavia, non è chiaro se queste attività riflettano la loro azione intrinseca o riflettano la loro conversione ai metaboliti sopra citati.

Il 15( S )-HpETE e il 15( S )-HETE si legano e attivano il recettore accoppiato a proteine G , il recettore 2 del leucotriene B4 , cioè BLT2. Questa attivazione del recettore può mediare, almeno in parte, alcune attività di stimolazione cellulare dei due metaboliti. BLT2 può essere responsabile in parte o per intero della mediazione delle attività di promozione della crescita e anti- apoptosi (cioè anti-morte cellulare) del 15(S)-HETE in cellule di cancro al seno umano in coltura; cellule tumorali del colon umano, cellule tumorali epatocellulari umane HepG2 e SMMC7721; cellule 3T3 di topo (una linea cellulare di fibroblasti ); fibroblasti di avventizia PA di ratto; Cellule renali di criceto ; e diversi tipi di cellule endoteliali vascolari . Questi effetti stimolatori della crescita potrebbero contribuire alla progressione dei tipi di cancro citati nei modelli animali o persino nell'uomo e all'eccesso di fibrosi che causa il restringimento delle arterie polmonari nell'ipertensione polmonare indotta dall'ipossia o il restringimento delle arterie portali nell'ipertensione portale che accompagna la cirrosi epatica . 15( S )-HETE può anche agire attraverso BLT2 per stimolare una risposta contrattile immediata nelle arterie polmonari di ratto e il suo effetto angiogenico sulle cellule endoteliali vascolari umane ombelicali e dermiche.

Anche il 15( S )-HpETE e il 15( S )-HETE si legano direttamente e attivano il recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi . Questa attivazione può contribuire alla capacità del 15(S)-HETE di inibire la crescita di linee cellulari PC-3 , LNCaP e DU145 di cancro alla prostata umano in coltura e di cellule prostatiche umane non maligne; cellule A549 di adenocarcinoma polmonare ; cellule tumorali del colon-retto umano; cellule epiteliali corneali; e cellule leucemiche a cellule T Jurkat . La diminuzione del livello degli enzimi che formano il 15( S )-HpETE e la conseguente caduta della produzione cellulare di 15-HETE che si verifica nelle cellule del cancro alla prostata umano può essere un meccanismo attraverso il quale questa e forse altre cellule tumorali umane (ad esempio quelle del colon , retto e polmone) evitano le azioni di induzione dell'apoptosi di 15( S )-HpETE e/o 15( S )-HETE e quindi proliferano e si diffondono. In questo scenario, 15(S)-HETE e uno dei suoi enzimi formanti, in particolare 15-LOX-2, sembrano agire come soppressori del tumore.

Alcuni degli effetti inibitori di 15( S )-HpETE e 15( S )-HETE, in particolare se indotti da alte concentrazioni (es. >1-10 micromolare), possono essere dovuti a un meccanismo meno specifico: 15( S )-HpETE e in misura minore 15( S )-HETE inducono la generazione di specie reattive dell'ossigeno . Queste specie stimolano le cellule ad attivare i loro programmi di morte, cioè l' apoptosi , e/o sono apertamente tossiche per le cellule. Il 15( S )-HpETE e il 15(S)-HETE inibiscono l'angiogenesi e la crescita di cellule K-562 di leucemia mieloide cronica umana in coltura mediante un meccanismo associato alla produzione di specie reattive dell'ossigeno.

Diversi prodotti di degradazione elettrofila bifunzionali di 15( S )-HpETE, ad esempio 4-idrossi-2( E )-nonenale, 4-idroperossi-2( E )-nonenale, 4-osso-2( E )-nonenale e cis - 4,5-epossi-2( E )-decanale, sono mutageni nelle cellule di mammifero e quindi possono concorrere allo sviluppo e/o alla progressione dei tumori umani.

15( R )-HETE

Simile al 15( S )-HpETE e al 15( S )-HETE e con potenza simile, il 15( R )-HETE si lega e attiva il recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi. Il precursore del 15( R )-HETE, 15( R )-HpETE può, analogamente al 15( S )-HpETE, degradarsi nei prodotti mutageni 4-idrossi-2( E )-nonenale, 4-idroperossi-2( E )-nonenale, 4-osso-2( E )-nonenale e cis - 4,5 -epossi-2( E )-decanale e quindi essere coinvolti nello sviluppo e/o nella progressione del cancro.

15-oxo-ETE

In monociti umani coltivati della linea cellulare THP1 , 15-oxo-ETE inattiva IKKβ (noto anche come IKK2 ) bloccando così le risposte pro-infiammatorie mediate da NF-κB di questa cellula (ad es., produzione di TNFα indotta da lipopolisaccaridi , interleuchina 6 , e IL1B ) attivando contemporaneamente risposte antiossidanti sovraregolate attraverso l'elemento di risposta antiossidante (ARE) costringendo KEAP1 citosolico a rilasciare NFE2L2 che poi si sposta nel nucleo, lega ARE e induce la produzione di, ad esempio emossigenasi-1, NADPH- chinone ossidoreduttasi, e possibilmente modificatore della glutammato-cisteina ligasi. Con queste azioni, 15-oxo-ETE può smorzare le risposte di stress infiammatorio e/o ossidativo . In un sistema privo di cellule, 15-oxo-ETE è un inibitore moderatamente potente (IC ₅₀ =1 μM) della 12-lipossigenasi ma non di altre lipossigenasi umane. Questo effetto potrebbe avere anche effetti antinfiammatori e antiossidanti bloccando la formazione di 12-HETE ed Epoxiline . 15-Oxo-ETE è un esempio di elettrofilo chetone insaturo α,β . Questi chetoni sono altamente reattivi con i nucleofili , adducendo, ad esempio, le cisteine nella trascrizione e fattori di regolazione ed enzimi correlati alla trascrizione per formare i loro prodotti alchilati e quindi spesso inattivati. Si presume che le precedenti attività di 15-oxo-ETE riflettano la sua adduzione agli elementi indicati. 15-Oxo-ETE, a 2-10 μM, inibisce anche la proliferazione di cellule endoteliali della vena ombelicale umana coltivate e cellule di cancro del colon-retto umano LoVo e alla concentrazione estremamente elevata di 100 μM inibisce la proliferazione di MBA-MD-231 e MCF7 in coltura cellule di cancro al seno e cellule di cancro ovarico SKOV3. Possono usare un meccanismo simile di "adduzione proteica"; in caso affermativo, le proteine bersaglio per questi effetti non sono state definite o addirittura suggerite. Questa azione del 15-oxo-ETE potrebbe inibire il rimodellamento dei vasi sanguigni e ridurre la crescita dei tipi cellulari e dei tumori citati. A concentrazioni sub-micromolari, 15-oxo-ETE ha una debole attività di chemiotassi per i monociti umani e potrebbe servire a reclutare questo globulo bianco nelle risposte infiammatorie .

5-Oxo-15(S)-idrossi-ETE

5-Oxo-15(S)-idrossi-ETE è propriamente un membro della famiglia di agonisti 5-HETE che si lega al recettore Oxoeicosanoid 1 , un recettore accoppiato a proteine G , per attivare le sue varie cellule bersaglio. Come tale, è un potente stimolatore dei leucociti , in particolare degli eosinofili , così come di altre cellule portatrici di OXE1, comprese le cellule tumorali MDA-MB-231 , MCF7 e SKOV3 (vedi acido 5-idrossiicosatetraenoico e acido 5-oxo-eicosatetraenoico ). Inoltre si lega e attiva PPARγ e quindi può stimolare o inibire le cellule indipendentemente da OXE1.

lipossine

LXA4, LXB4, AT-LXA4 e AT-LXB4 sono mediatori proresolving specializzati , cioè inibiscono potentemente la progressione e contribuiscono alla risoluzione di diverse reazioni infiammatorie e allergiche (vedi mediatori proresolving specializzati#lipossine e Lipossine ).

eossine

Eossina A4 , Eossina C4 , Eossina D4 ed Eossina E4 e analoghi dei leucotrieni A4 , C4 , leucotrieni D4 ed E4 . La formazione dei leucotrieni è iniziata dal metabolismo della 5-lipossigenasi dell'acido arachidonico per formare un 5,6- epossido , cioè il leucotriene A4; quest'ultimo metabolita viene poi convertito in C4, D4 ed E4 in successione. La formazione delle eossine è iniziata da un metabolismo mediato dalla 15-lipossienasi dell'acido arachiconico in un 14,15-epossido, eossina A4, seguito dalla sua conversione seriale in epossine C4, D4 ed E4 utilizzando gli stessi percorsi ed enzimi che metabolizzano il leucotriene A4 ai suoi prodotti a valle. Studi preliminari hanno scoperto che le eossine hanno azioni pro-infiammatorie, suggeriscono che sono coinvolte nell'asma grave, negli attacchi di asma indotti dall'aspirina e forse in altre reazioni allergiche. La produzione di eossine da parte delle cellule di Reed-Sternburg ha anche portato a suggerire che siano coinvolte nel linfoma della malattia di Hodgkins. I farmaci che bloccano le 15-lipossigenasi possono essere utili per inibire l'infiammazione riducendo la produzione delle eossine.

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