safinamide - Safinamide
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| Dati clinici | |
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| Nomi commerciali | Xadago, Onstryv |
| Altri nomi | EMD-1195686, PNU-15774E; (2 S )-2-[[4-[(3-fluorofenil)metossi]fenil]metilammino]propanammide |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| Dati di licenza | |
Categoria di gravidanza |
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| Vie di somministrazione |
Per via orale |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 95% |
| Legame proteico | 88–90% |
| Metabolismo | Amidasi , glucuronidazione |
| Eliminazione emivita | 20-30 ore |
| Escrezione | 76% Rene , 1,5% feci |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CheBI | |
| ChEMBL | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.120.167 
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| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 17 H 19 F N 2 O 2 |
| Massa molare | 302.349 g·mol −1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
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  (che cos'è?) (verifica)
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Safinamide ( INN ; marchio Xadago ) è un farmaco usato come trattamento aggiuntivo per il morbo di Parkinson con episodi "off" ; ha molteplici modalità d'azione, inclusa l' inibizione della monoamino ossidasi B .
È stato approvato in Europa nel febbraio 2015, negli Stati Uniti nel marzo 2017 e in Canada nel gennaio 2019.
Usi medici
Safinamide è usato per trattare la malattia di Parkinson idiopatica come terapia aggiuntiva per le persone che assumono una dose stabile di levodopa (L-dopa) da sola o in combinazione con altri farmaci per il Parkinson, per aiutare negli episodi "off" quando la levodopa smette di funzionare.
Controindicazioni
Safinamide è controindicato nelle persone con grave insufficienza epatica, con albinismo , retinite pigmentosa , neuropatia diabetica grave , uveite e altri disturbi della retina . Anche la combinazione con altri inibitori delle monoaminossidasi (MAO) e petidina è controindicata.
È la categoria di gravidanza C negli Stati Uniti; non è sicuro per le donne assumere durante la gravidanza. Viene escreto nel latte materno e gli effetti sui neonati non sono noti.
Effetti collaterali
Eventi avversi comuni negli studi clinici (in più dell'1% delle persone) includevano nausea , vertigini, stanchezza, insonnia, ipotensione ortostatica (bassa pressione sanguigna) e cefalea. Non c'era alcuna differenza significativa nell'insorgenza di questi effetti tra safinamide e placebo .
In esperimenti con ratti (ma non in quelli con scimmie), sono state osservate retinopatie .
Overdose
Gli effetti da sovradosaggio previsti sono ipertensione (pressione alta), ipotensione ortostatica, allucinazioni, agitazione psicomotoria , nausea, vomito e discinesia . Negli studi, si sospettava che una sola persona avesse avuto un'overdose per un mese; i sintomi erano confusione, sonnolenza e midriasi (dilatazione delle pupille) e si sono completamente attenuati dopo l'interruzione del farmaco. Non è disponibile alcun antidoto specifico.
Interazioni
Come inibitore delle MAO, safinamide può teoricamente causare crisi ipertensive , sindrome serotoninergica e altri effetti collaterali gravi se combinato con altri inibitori MAO o con farmaci noti per interagire con inibitori MAO, come petidina, destrometorfano , inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) , inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici e tetraciclici . Un'interazione con la tiramina , una sostanza presente in vari alimenti, potrebbe essere prevista per lo stesso ragionamento ma è stata esclusa negli studi.
Safinamide non deve essere somministrato con oppioidi ; si sono verificate alcune reazioni fatali.
Un'altra interazione teorica è con farmaci con affinità per la proteina trasportatrice ABCG2 (nota anche come BCRP), come pitavastatina , pravastatina , ciprofloxacina , metotrexato e diclofenac ; uno studio con quest'ultimo non ha mostrato alcuna rilevanza clinica. Uno studio che testa le possibili interazioni con gli inibitori dell'amidasi fa parte del piano di sviluppo post-autorizzazione. Non ci sono interazioni rilevanti relative agli enzimi epatici del citocromo P450 (CYP), sebbene una via di inattivazione della safinamide sembra essere mediata dal CYP3A4 .
Farmacologia
Meccanismi d'azione
Come i vecchi farmaci antiparkinson selegilina e rasagilina , la safinamide è un inibitore selettivo della monoamino ossidasi B , che riduce la degradazione della dopamina ; a differenza delle altre due, la sua azione è reversibile. Safinamide inibisce anche il rilascio di glutammato e la ricaptazione della dopamina e della serotonina . Si lega ai recettori sigma pure, con IC 50 valori per l'inibizione di 19 nM vincolante per σ 1 e 1.590 nM per σ 2 . Inoltre, blocca i canali del sodio e del calcio , la cui rilevanza per la sua azione antiparkinson è comunque sconosciuta.
farmacocinetica
La safinamide viene assorbita rapidamente e quasi completamente dall'intestino e raggiunge le concentrazioni plasmatiche più elevate dopo 1,8-2,8 ore. Non esiste un metabolismo di primo passaggio rilevante ; la biodisponibilità totale è del 95%. La sostanza è legata alle proteine plasmatiche all'88-90%.
Il metabolismo non è ben compreso. Il passaggio principale è mediato da amidasi che non sono state identificate e produce acido safinamide (NW-1153). Altri metaboliti rilevanti sono la safinamide O-debenzilata (NW-1199), l'ammina N-dealchilata che viene poi ossidata ad acido carbossilico (NW-1689), e il glucuronide di quest'ultimo. Nei test con i microsomi epatici , la dealchilazione sembrava essere mediata dal CYP3A4, ma sembrano essere coinvolti anche altri enzimi CYP. L'acido safinamide si lega al trasportatore di anioni organici 3 (OAT3), ma questo probabilmente non ha rilevanza clinica. La stessa safinamide si lega transitoriamente a ABCG2. Negli studi preliminari non sono state trovate altre affinità di trasporto.
La safinamide viene eliminata, principalmente (>90%) sotto forma dei suoi metaboliti, per via renale, con un'emivita di eliminazione di 20-30 ore. Solo l'1,5% si trova nelle feci.
Storia
Il composto è stato originariamente scoperto presso Farmitalia-Carlo Erba , che è stata acquisita da Pharmacia nel 1993. Nel 1995, Pharmacia si è fusa con Upjohn . Safinamide è stato divulgato per la prima volta nel 1998. Nel corso di un'importante ristrutturazione nello stesso anno, tutti i diritti per safinamide sono stati trasferiti alla società di nuova costituzione Newron Pharmaceuticals , che ha sviluppato il farmaco fino a quando non è stato venduto a Merck KGaA nel 2006.
Nel 2007 è stato avviato uno studio clinico di Fase III , programmato fino al 2011. Nell'ottobre 2011 Merck, ora Merck-Serono , ha annunciato che avrebbe restituito tutti i diritti per sviluppare il composto a Newron perché voleva dare la priorità ad altri progetti e aveva hanno corretto al ribasso le loro stime per il potenziale di mercato della safinamide.
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha rifiutato di presentare la domanda di Newron nel 2014 per motivi formali. Newron ha fatto nuovamente domanda nel dicembre 2014. Nella primavera del 2015, l' Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha approvato il farmaco. Safinamide è il primo farmaco antiparkinson ad essere approvato da dieci anni. La safinamide è stata approvata dalla FDA degli Stati Uniti nel marzo 2017 per le persone con Parkinson che assumevano levodopa/carbidopa durante gli episodi "off" .
Ricerca
I potenziali usi aggiuntivi potrebbero essere la sindrome delle gambe senza riposo (RLS) e l' epilessia . Safinamide è stato testato negli studi di Fase II nel 2008, ma non sono disponibili risultati. Quando usato in aggiunta ai farmaci parkinsoniani, la safinamide si è rivelata efficace nel ridurre il dolore nel morbo di Parkinson.
Guarda anche
- Evenamide , antipsicotico strutturalmente correlato in fase di sviluppo
- Lacosamide , usata per crisi epilettiche parziali e dolore neuropatico diabetico
- Ralfinamide , struttura molto simile (diversa posizione del fluoro)
Riferimenti
link esterno
- "Safinamide" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.
- "Safinamide mesilato" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.