Tianeptina - Tianeptine

tianeptina

Dati clinici
Nomi commerciali	Stablon, Coaxil, altri
Altri nomi	S-1574; JNJ-39823277; TPI-1062
AHFS / Drugs.com	Nomi internazionali di farmaci
Vie di somministrazione	Per via orale
Codice ATC
Stato legale
Stato legale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità	99%
Legame proteico	95%
Metabolismo	epatico
Eliminazione emivita	2,5-3 ore 4-9 ore ( anziani )
Escrezione	Urina : 65% Feci : 15%
Identificatori
nome IUPAC Acido 7-[(3-cloro-6-metil-5,5-diosso-11 H -benzo[ c ][2,1]benzotiazepin-11-il)ammino]eptanoico
Numero CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Cruscotto CompTox ( EPA )
Scheda informativa dell'ECHA	100.131.750 100.069.844, 100.131.750
Dati chimici e fisici
Formula	C 21 H 25 Cl N 2 O 4 S
Massa molare	436,95  g·mol -1
Modello 3D ( JSmol )
SORRISI Clc1cc2c(cc1)C(c3c(N(C)S2(=O)=O)cccc3)NCCCCCCC(=O)O
InChi InChI=1S/C21H24ClN2NaO4S/c1-24-18-9-6-5-8-16(18)21(23-13-7-3-2-4-10-20(25)26)17-12- 11-15(22)14-19(17)29(24,27)28/h5-6,8-9,11-12,14,21,23H,2-4,7,10,13H2,1H3, (H,25,26) sì Legenda:JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N sì
nsì (che cos'è?) (verifica)

Tianeptine , venduto con i marchi Stablon e Coaxil tra gli altri, è un antidepressivo atipico che viene utilizzato principalmente nel trattamento del disturbo depressivo maggiore , sebbene possa anche essere usato per trattare l' ansia , l' asma e la sindrome dell'intestino irritabile .

Tianeptine ha antidepressivi e ansiolitici effetti con una relativa mancanza di sedativi , anticolinergici , e cardiovascolari effetti collaterali . È stato trovato per agire come un atipico agonista del recettore μ-oppioidi con effetti clinicamente trascurabile la δ- e recettori kappa-oppioidi .

La tianeptina è stata scoperta e brevettata dalla Società francese di ricerca medica negli anni '60. Attualmente, la tianeptina è approvata in Francia e prodotta e commercializzata da Laboratories Servier SA; è anche commercializzato in un certo numero di altri paesi europei con il nome commerciale Coaxil, nonché in Asia (inclusa Singapore ) e in America Latina come Stablon e Tatinol, ma non è disponibile in Australia , Canada , Nuova Zelanda , Regno Unito o gli Stati Uniti .

Usi medici

Depressione e ansia

La tianeptina mostra efficacia contro gli episodi depressivi gravi ( depressione maggiore ), paragonabile ad amitriptilina , imipramina e fluoxetina , ma con effetti collaterali significativamente inferiori. È stato dimostrato che è più efficace della maprotilina in un gruppo di persone con depressione e ansia coesistenti. La tianeptina mostra anche significative proprietà ansiolitiche ed è utile nel trattamento di uno spettro di disturbi d'ansia, incluso il disturbo di panico , come evidenziato da uno studio in cui quelli a cui è stato somministrato il 35% di CO ₂ gas ( carbogen ) sulla terapia con paroxetina o tianeptina hanno mostrato effetti di blocco del panico equivalenti. Come molti antidepressivi (tra cui bupropione , inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina , inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina , moclobemide e numerosi altri) può anche avere un effetto benefico sulla cognizione nelle persone con disfunzioni cognitive indotte dalla depressione . Uno studio del 2005 in Egitto ha dimostrato che la tianeptina è efficace negli uomini con depressione e disfunzione erettile .

La tianeptina è risultata efficace nella depressione, nelle persone con malattia di Parkinson e con disturbo da stress post-traumatico per i quali era sicura ed efficace quanto la fluoxetina e la moclobemide .

Altri usi

Uno studio clinico che ha confrontato la sua efficacia e tollerabilità con l' amitriptilina nel trattamento della sindrome dell'intestino irritabile ha mostrato che la tianeptina era efficace almeno quanto l'amitriptilina e produceva meno effetti avversi importanti, come secchezza delle fauci e costipazione.

È stato riportato che la tianeptina è molto efficace per l' asma . Nell'agosto 1998, il Dr. Fuad Lechin e colleghi dell'Istituto di Medicina Sperimentale dell'Università Centrale del Venezuela a Caracas hanno pubblicato i risultati di uno studio controllato randomizzato di 52 settimane su bambini asmatici; i bambini nei gruppi che hanno ricevuto tianeptina hanno avuto una forte diminuzione della valutazione clinica e un aumento della funzione polmonare. Due anni prima avevano trovato un'associazione stretta e positiva tra la serotonina libera nel plasma e la gravità dell'asma nelle persone sintomatiche. Poiché la tianeptina era l'unico agente noto sia per ridurre la serotonina libera nel plasma che per aumentare l'assorbimento nelle piastrine, hanno deciso di usarlo per vedere se la riduzione dei livelli di serotonina libera nel plasma avrebbe aiutato. Nel novembre 2004, c'erano stati due studi incrociati in doppio cieco controllati con placebo e uno studio in aperto per meno di 25.000 persone della durata di oltre sette anni, entrambi che mostravano l'efficacia.

La tianeptina ha anche effetti anticonvulsivanti e analgesici e uno studio clinico in Spagna terminato nel gennaio 2007 ha dimostrato che la tianeptina è efficace nel trattamento del dolore dovuto alla fibromialgia . La tianeptina ha dimostrato di avere efficacia con effetti collaterali minimi nel trattamento del disturbo da deficit di attenzione e iperattività .

Controindicazioni

Le controindicazioni note includono quanto segue:

• Ipersensibilità alla tianeptina o ad uno qualsiasi degli eccipienti della compressa.

Effetti collaterali

Rispetto ad altri antidepressivi triciclici produce significativamente meno effetti cardiovascolari, anticolinergici (come secchezza delle fauci o costipazione), sedativi e stimolatori dell'appetito. Una recente revisione ha rilevato che era tra gli antidepressivi più inclini a causare epatotossicità (danno al fegato), sebbene le prove a sostegno di questa preoccupazione fossero di qualità limitata. A differenza di altri antidepressivi triciclici, la tianeptina non influisce sulla funzione cardiaca. Gli agonisti dei recettori μ-oppioidi a volte possono indurre euforia , così come la tianeptina, occasionalmente, a dosi elevate, ben al di sopra del normale range terapeutico. La tianeptina può anche causare gravi sintomi di astinenza dopo un uso prolungato a dosi elevate che dovrebbero richiedere estrema cautela.

Per frequenza

Fonti:

Comune (frequenza >1%)

Non comune (frequenza 0,1-1%)

Raro (frequenza <0,1%)

Farmacologia

Farmacodinamica

Agonista atipico del recettore μ-oppioide

Nel 2014, è stato scoperto che la tianeptina è un agonista completo del recettore μ-oppioide (MOR) utilizzando proteine ​​umane. È stato anche scoperto che agisce come un agonista completo del recettore -oppioide (DOR), sebbene con una potenza circa 200 volte inferiore. Gli stessi ricercatori hanno successivamente scoperto che il MOR è necessario per gli effetti comportamentali acuti e cronici di tipo antidepressivo della tianeptina nei topi e che il suo metabolita primario aveva un'attività simile a quella di un agonista MOR ma con un'emivita di eliminazione molto più lunga . Inoltre, sebbene la tianeptina abbia prodotto altri effetti comportamentali simili agli oppioidi come l' analgesia e la ricompensa , non ha provocato tolleranza o astinenza . Gli autori hanno suggerito che la tianeptina potrebbe agire come un agonista distorto del MOR e che questo potrebbe essere responsabile del suo profilo atipico come agonista del MOR. Tuttavia, ci sono rapporti che suggeriscono che gli effetti da astinenza simili a quelli di altri tipici farmaci oppioidi (inclusi ma non limitati a depressione, insonnia e sintomi simil-influenzali/influenzali) si manifestano a seguito di un uso prolungato della dose ben oltre il range medico. Oltre ai suoi effetti terapeutici, è probabile che l'attivazione del MOR sia anche responsabile del potenziale di abuso di tianeptina a dosi elevate che sono ben al di sopra del normale range terapeutico e soglia di efficacia.

Quando co-somministrato con la morfina, la tianeptina previene la depressione respiratoria indotta dalla morfina senza compromettere l'analgesia.

Modulazione glutammatergica, neurotrofica e neuroplastica

La ricerca suggerisce che la tianeptina produce i suoi effetti antidepressivi attraverso l'alterazione indiretta e l'inibizione dell'attività del recettore del glutammato (cioè i recettori AMPA e i recettori NMDA ) e il rilascio di BDNF , a sua volta influenzando la plasticità neurale . Alcuni ricercatori ipotizzano che la tianeptina abbia un effetto protettivo contro il rimodellamento neuronale indotto dallo stress . C'è anche un'azione sui recettori NMDA e AMPA . In modelli animali, la tianeptina inibisce i cambiamenti patologici indotti dallo stress nella neurotrasmissione glutamatergica nell'amigdala e nell'ippocampo. Può anche facilitare la trasduzione del segnale alla sinapsi associativa commissurale CA3 alterando lo stato di fosforilazione dei recettori del glutammato. Con la scoperta dei rapidi e nuovi effetti antidepressivi di farmaci come la ketamina , molti credono che l'efficacia degli antidepressivi sia correlata alla promozione della plasticità sinaptica . Ciò può essere ottenuto regolando i sistemi di amminoacidi eccitatori responsabili dei cambiamenti nella forza delle connessioni sinaptiche e migliorando l' espressione di BDNF , sebbene questi risultati si basino in gran parte su studi preclinici .

Potenziatore della ricaptazione della serotonina

Tianeptine non è più etichettato come antidepressivo Selective Serotonin Reuptake Enhancer (SSRE). È stato scoperto che la tianeptina si lega allo stesso sito allosterico sul trasportatore della serotonina (SERT) dei TCA convenzionali. Tuttavia, mentre i TCA convenzionali inibiscono la ricaptazione della serotonina da parte del SERT, la tianeptina sembra potenziarla. Questo sembra essere causa della C3 unico ammino eptanoico acido catena laterale di tianeptine, che, a differenza di altri TCA, è pensato per bloccare il SERT in una conformazione che aumenta l'affinità e reuptake ( V _max ) di serotonina. Come tale, la tianeptina agisce come modulatore allosterico positivo del SERT, o come " potenziatore della ricaptazione della serotonina ".

Sebbene sia stato originariamente scoperto che la tianeptina non ha alcun effetto in vitro sulla ricaptazione, sul rilascio o sul legame del recettore delle monoamine, dopo somministrazione acuta e ripetuta, la tianeptina ha ridotto i livelli extracellulari di serotonina nel cervello di ratto senza una diminuzione del rilascio di serotonina, portando a una teoria della tianeptina aumentare la ricaptazione della serotonina. L' enantiomero (-)- è più attivo in questo senso dell'enantiomero (+). Tuttavia, studi più recenti hanno scoperto che la somministrazione a lungo termine di tianeptina non provoca alterazioni marcate (né aumenti né diminuzioni) nei livelli extracellulari di serotonina nei ratti. Tuttavia, la somministrazione concomitante di tianeptina e l' inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina fluoxetina ha inibito l'effetto della tianeptina sul potenziamento a lungo termine nell'area CA1 dell'ippocampo . Questo è considerato un argomento per gli effetti opposti della tianeptina e della fluoxetina sull'assorbimento della serotonina, sebbene sia stato dimostrato che la fluoxetina può essere parzialmente sostituita alla tianeptina negli studi sugli animali. In ogni caso, la ricerca collettiva suggerisce che è improbabile che la modulazione diretta del sistema serotoninergico sia il meccanismo d'azione alla base degli effetti antidepressivi della tianeptina.

Altre azioni

Tianeptine migliora modestamente la mesolimbico rilascio di dopamina e potenzia CNS D ₂ e D ₃ recettori . Tianeptina non ha affinità per il trasportatore della dopamina o per i recettori della dopamina . CREB- TF (CREB, proteina legante l'elemento di risposta cAMP) è un fattore di trascrizione cellulare . Si lega a determinate sequenze di DNA chiamate elementi di risposta cAMP (CRE), aumentando o diminuendo la trascrizione dei geni . CREB ha un ruolo ben documentato nella plasticità neuronale e nella formazione della memoria a lungo termine nel cervello. Il trascritto regolato da cocaina e anfetamina, noto anche come CART , è una proteina neuropeptidica che nell'uomo è codificata dal gene CARTPT . CART sembra avere ruoli nella ricompensa, nell'alimentazione, nello stress e ha le proprietà funzionali di uno psicostimolante endogeno . Tenendo conto che la produzione di CART è sovraregolata da CREB. Si potrebbe ipotizzare che, a causa del ruolo centrale della tianeptina nel BDNF e nella plasticità neuronale, questo CREB possa essere la cascata di trascrizione attraverso la quale questo farmaco aumenta il rilascio mesolimbico di dopamina.

La ricerca indica possibile anticonvulsivante (antigrippaggio) ed analgesico (antidolorifica) L'attività di tianeptine tramite modulazione a valle di adenosina A ₁ recettori (come gli effetti potrebbero essere sperimentalmente bloccate da antagonisti di questo recettore). Tianpetine è anche un debole inibitore dell'istone deacetilasi e vengono sviluppati analoghi con maggiore potenza e selettività.

farmacocinetica

La biodisponibilità della tianeptina è di circa il 99%. Il suo legame con le proteine ​​plasmatiche è di circa il 95%. Il metabolismo della tianeptina è epatico . La sua emivita di eliminazione è di 2,5-3 ore. L'emivita di eliminazione è aumentata da 4 a 9 ore negli anziani . Il farmaco ha un metabolita attivo , con un'emivita di eliminazione molto più lunga di circa 7,6 ore, che porta a uno stato stazionario dopo circa una settimana. La tianeptina viene escreta per il 65% nelle urine e per il 15% nelle feci .

Chimica

In termini di struttura chimica , è simile agli antidepressivi triciclici (TCA), ma ha una farmacologia significativamente diversa e importanti differenze strutturali, quindi di solito non è raggruppato con loro.

analoghi

Sebbene diversi composti correlati siano descritti nel brevetto originale, non sono forniti dati sull'attività e non era chiaro se questi condividano gli effetti farmacologici unici della tianeptina. Da allora sono stati condotti studi più recenti sulla relazione struttura-attività , che hanno fornito ulteriori informazioni sull'attività μ-oppioide, δ-oppioide e farmacocinetica . I derivati ​​in cui il sostituente aromatico del cloro è sostituito da bromo, iodio o metiltio e/o la coda dell'acido eptanoico è sostituita con altri gruppi come 3-metossipropile, mostrano un'attività del recettore oppioide simile o aumentata rispetto alla stessa tianeptina. L'amineptina , il farmaco più strettamente correlato ad essere stato ampiamente studiato, è un inibitore della ricaptazione della dopamina senza effetti significativi sui livelli di serotonina, né sull'attività agonista degli oppioidi. La tianeptinalina , analogo della tianeptina, è un notevole inibitore di HDAC di classe I.

Società e cultura

Scatola Stablon e blister.

Approvazione e marchi

I nomi dei marchi includono:

• Coassiale ( BG , CZ , EE , HU , LT , LV , PL , RO , RU , UA )
• Salymbra ( EE )
• Stablon ( AR , AT , BR , FR , IN , ID , MY , MX , PK , PT , SG , TH , TT , TR , VE )
• Tatinolo ( CN )
• Tianeurax ( DE )
• Tynept (fuori produzione) ( IN )
• Zinosal ( ES )

Sviluppo

Con i nomi in codice JNJ-39823277 e TPI-1062, la tianeptina era precedentemente in fase di sviluppo per il trattamento del disturbo depressivo maggiore negli Stati Uniti e in Belgio . Gli studi clinici di fase I sono stati completati in Belgio e negli Stati Uniti rispettivamente a maggio e giugno 2009. Per ragioni non chiare lo sviluppo di tianeptina è stato interrotto in entrambi i paesi nel gennaio 2012.

I dati del National Poison Data System degli Stati Uniti sulla tianeptina hanno mostrato un aumento a livello nazionale delle chiamate di esposizione alla tianeptina e delle chiamate relative all'abuso e all'uso improprio durante il periodo 2014-2017.

Uso ricreativo

Nel 2001, il Ministero della Salute di Singapore ha limitato la prescrizione di tianeptina agli psichiatri a causa del suo potenziale ricreativo. Nel 2003, il Bahrain l'ha classificata come sostanza controllata a causa delle crescenti segnalazioni di uso improprio e ricreativo.

Tra il 1989 e il 2004, in Francia sono stati identificati 141 casi di uso ricreativo, correlati a un'incidenza da 1 a 3 casi per 1000 persone trattate con tianeptina e 45 tra il 2006 e il 2011. La ragione principale per l'uso ricreativo è ottenere un effetto ansiolitico. Secondo Servier, l'interruzione del trattamento con tianeptina è difficile, a causa della possibilità di sintomi da astinenza in una persona. La gravità dell'astinenza dipende dalla dose giornaliera, con dosi elevate che sono estremamente difficili da interrompere. La dichiarazione ufficiale della DEA afferma che i sintomi di astinenza negli esseri umani in genere provocano: agitazione, nausea, vomito, tachicardia, ipertensione, diarrea, tremore e sudorazione. Inoltre, c'è un marcato aumento delle chiamate ai centri antiveleni legati alla tianeptina, un farmaco simile agli oppioidi, che è di estrema preoccupazione per la salute pubblica. Questi dati dimostrano che l'abuso di tianeptina è in aumento mentre contribuisce all'attuale epidemia di oppiacei.

Nel 2007, secondo l' Agenzia francese per la sicurezza dei prodotti sanitari , il produttore di tianeptina Servier ha accettato di modificare l'etichetta del farmaco, a seguito di problemi di dipendenza.

Tianeptine è stato iniettato per via endovenosa da tossicodipendenti in Russia . Secondo quanto riferito, questo metodo di somministrazione provoca un effetto simile agli oppioidi ed è talvolta utilizzato nel tentativo di ridurre i sintomi di astinenza da oppiacei . Le compresse di Tianeptine contengono silice e non si sciolgono completamente. Spesso la soluzione non viene filtrata bene e le particelle nei capillari del fluido iniettato bloccano , portando a trombosi e quindi a grave necrosi . Pertanto, in Russia la tianeptina (venduta con il marchio "Coaxil") è una sostanza controllata dalla schedula III nella stessa lista della maggior parte delle benzodiazepine e dei barbiturici .

Il 6 aprile 2018 il Michigan è diventato il primo stato degli Stati Uniti a vietare la tianeptina sodica, classificandola come sostanza controllata dalla tabella II . La programmazione della tianeptina sodica è in vigore dal 4 luglio 2018. I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno espresso preoccupazione per il fatto che la tianeptina possa essere un "rischio emergente per la salute pubblica", citando un aumento delle chiamate relative all'esposizione ai centri antiveleni nel Stati Uniti. L'Alabama dovrebbe vietarlo il 15 marzo 2021.

Una revisione della letteratura condotta nel 2018 ha trovato 25 articoli che coinvolgono 65 pazienti con abuso o dipendenza da tianeptina. Dati limitati hanno mostrato che la maggioranza dei pazienti era di sesso maschile e che l'età era compresa tra 19 e 67 anni. Le vie di assunzione includevano l'ingresso per via orale, endovenosa e per insufflazione. Nei 15 casi di sovradosaggio, 8 hanno combinato l'ingestione con almeno un'altra sostanza, di cui 3 hanno provocato la morte. Sono stati segnalati altri sei decessi per tianeptina (che ne fanno 9 in totale). In questo rapporto, la quantità di tianeptina utilizzata variava da 50 mg/giorno a 10 g/giorno per via orale.

Il 13 marzo 2020, con decreto approvato dal Ministro della Salute, l' Italia è diventata il primo Paese europeo a vietare la tianeptina considerandola una sostanza controllata di Classe I.

Guarda anche

• Elenco degli antidepressivi

• Elenco degli ansiolitici sperimentali

Riferimenti

link esterno

• Tianeptine – David Pearce – The Good Drug Guide