Pirazinamide - Pyrazinamide
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| Dati clinici | |
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| Nomi commerciali | Rifater, Tebrazid, altri |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682402 |
| Dati di licenza | |
| Vie di somministrazione |
Per via orale |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | >90% |
| Metabolismo | fegato |
| Eliminazione emivita | dalle 9 alle 10 ore |
| Escrezione | rene |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CheBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.002.470 
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| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 5 H 5 N 3 O |
| Massa molare | 123,115 g·mol -1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
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| (verificare) | |
La pirazinamide è un farmaco usato per trattare la tubercolosi . Per la tubercolosi attiva, è spesso usato con rifampicina , isoniazide e streptomicina o etambutolo . Non è generalmente raccomandato per il trattamento della tubercolosi latente. Si assume per bocca .
Gli effetti indesiderati comuni includono nausea, perdita di appetito, dolori muscolari e articolari ed eruzioni cutanee. Gli effetti collaterali più gravi includono gotta , tossicità epatica e sensibilità alla luce solare. Non è raccomandato in quelli con malattia epatica significativa o porfiria . Non è chiaro se l'uso durante la gravidanza sia sicuro, ma probabilmente va bene durante l' allattamento . La pirazinamide appartiene alla classe dei farmaci antimicobatterici . Come funziona non è del tutto chiaro.
La pirazinamide è stata prodotta per la prima volta nel 1936, ma non è stata ampiamente utilizzata fino al 1972. È inclusa nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità . La pirazinamide è disponibile come farmaco generico.
Usi medici
La pirazinamide viene utilizzata solo in combinazione con altri farmaci come l'isoniazide e la rifampicina nel trattamento del Mycobacterium tuberculosis e come terapia direttamente osservata (DOT). Non viene mai utilizzato da solo. Non ha altri usi medici indicati . In particolare, non è usato per trattare altri micobatteri ; Mycobacterium bovis e Mycobacterium leprae sono intrinsecamente resistenti alla pirazinamide.
La pirazinamide viene utilizzata nei primi 2 mesi di trattamento per ridurre la durata del trattamento richiesto. I regimi che non contengono pirazinamide devono essere assunti per 9 mesi o più.
La pirazinamide è un potente farmaco antiuricosurico e di conseguenza ha un uso off-label nella diagnosi delle cause di ipouricemia e iperuricosuria . Agisce su URAT1 .
Effetti collaterali
L'effetto indesiderato più comune (circa l'1%) della pirazinamide è il dolore articolare (artralgia), ma di solito non è così grave da costringere i pazienti a interromperne l'assunzione. La pirazinamide può scatenare riacutizzazioni della gotta diminuendo l'escrezione renale di acido urico.
L'effetto collaterale più pericoloso della pirazinamide è l' epatotossicità , che è correlata alla dose. La vecchia dose di pirazinamide era di 40-70 mg/kg al giorno e l'incidenza di epatite farmaco-indotta è diminuita significativamente poiché la dose raccomandata è stata ridotta a 12-30 mg/kg al giorno. Nel regime standard a quattro farmaci (isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo ), la pirazinamide è la causa più comune di epatite farmaco-indotta. Non è possibile distinguere clinicamente l'epatite indotta da pirazinamide dall'epatite causata da isoniazide o rifampicina; è richiesto un dosaggio di prova (questo è discusso in dettaglio nel trattamento della tubercolosi )
Altri effetti collaterali includono nausea e vomito , anoressia , anemia sideroblastica , eruzioni cutanee , orticaria , prurito , disuria , nefrite interstiziale , malessere , raramente porfiria e febbre .
farmacocinetica
La pirazinamide è ben assorbita per via orale. Attraversa le meningi infiammate ed è una parte essenziale del trattamento della meningite tubercolare . È metabolizzato dal fegato e i prodotti metabolici sono escreti dai reni.
La pirazinamide è usata abitualmente in gravidanza nel Regno Unito e nel resto del mondo; l' Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ne raccomanda l'uso in gravidanza; e una vasta esperienza clinica dimostra che è sicuro. Negli Stati Uniti, la pirazinamide non viene utilizzata in gravidanza, adducendo prove insufficienti di sicurezza. La pirazinamide viene rimossa dall'emodialisi , quindi le dosi devono essere sempre somministrate alla fine di una sessione di dialisi.
Meccanismo di azione
La pirazinamide è un profarmaco che blocca la crescita di M. tuberculosis .
La pirazinamide si diffonde nel granuloma di M. tuberculosis , dove l'enzima della tubercolosi pirazinamidasi converte la pirazinamide nella forma attiva acido pirazinoico . In condizioni acide di pH da 5 a 6, l'acido pirazinoico che fuoriesce lentamente si converte nell'acido coniugato protonato, che si ritiene possa facilmente diffondersi nuovamente nei bacilli e accumularsi. L'effetto netto è che più acido pirazinoico si accumula all'interno del bacillo a pH acido che a pH neutro.
Si pensava che l'acido pirazinoico inibisse l'enzima acido grasso sintasi (FAS) I, richiesto dal batterio per sintetizzare gli acidi grassi, sebbene questo sia stato scartato. È stato anche suggerito che l'accumulo di acido pirazinoico interrompe il potenziale di membrana e interferisce con la produzione di energia, necessaria per la sopravvivenza di M. tuberculosis in un sito di infezione acido. Tuttavia, poiché un ambiente acido non è essenziale per la suscettibilità alla pirazinamide e il trattamento con pirazinamide non porta all'acidificazione intrabatterica né alla rapida interruzione del potenziale di membrana, anche questo modello è stato scartato. L'acido pirazinoico è stato proposto di legarsi alla proteina ribosomiale S1 (RpsA) e inibire la trans-traduzione , ma esperimenti più dettagliati hanno dimostrato che non ha questa attività.
L'ipotesi corrente è che blocca acido pirazinoico sintesi del coenzima A . L'acido pirazinoico si lega debolmente all'aspartato decarbossilasi ( PanD ), innescandone la degradazione. Questo è un meccanismo d'azione insolito in quanto la pirazinamide non blocca direttamente l'azione del suo bersaglio, ma ne innesca indirettamente la distruzione.
Resistenza
Le mutazioni nel gene pncA di M. tuberculosis , che codifica per una pirazinamide e converte la pirazinamide nella sua forma attiva acido pirazinoico, sono responsabili della maggior parte della resistenza alla pirazinamide nei ceppi di M. tuberculosis . Sono stati identificati anche alcuni ceppi resistenti alla pirazinamide con mutazioni nel gene rpsA . Tuttavia, non è stata stabilita un'associazione diretta tra queste mutazioni di rpsA e la resistenza alla pirazinamide. Il ceppo di M. tuberculosis resistente alla pirazinamide DHMH444, che ospita una mutazione nella regione codificante terminale carbossilico di rpsA , è completamente suscettibile all'acido pirazinoico e la resistenza alla pirazinamide di questo ceppo era precedentemente associata a una ridotta attività della pirazinamide. Inoltre, questo ceppo è risultato sensibile alla pirazinamide in un modello murino di tubercolosi. Pertanto, i dati attuali indicano che è improbabile che le mutazioni di rpsA siano associate alla resistenza alla pirazinamide. Attualmente, vengono utilizzati tre metodi principali di test per la resistenza alla pirazinamide: 1) test fenotipici in cui un ceppo di tubercolosi viene coltivato in presenza di concentrazioni crescenti di pirazinamide, 2) misurazione dei livelli dell'enzima pirazinamide prodotto dal ceppo di tubercolosi, o 3) ricerca di mutazioni nel gene pncA della tubercolosi. Esiste la preoccupazione che il metodo più utilizzato per i test di resistenza fenotipica possa sovrastimare il numero di ceppi resistenti.
La resistenza globale della tubercolosi alla pirazinamide è stata stimata nel 16% di tutti i casi e nel 60% delle persone con tubercolosi multiresistente .
Abbreviazioni
Le abbreviazioni PZA e Z sono standard e usate comunemente nella letteratura medica, anche se la migliore pratica scoraggia l'abbreviazione dei nomi dei farmaci per evitare errori.
Presentazione
La pirazinamide è un farmaco generico ed è disponibile in un'ampia varietà di presentazioni. Le compresse di pirazinamide costituiscono la parte più voluminosa del regime di trattamento standard della tubercolosi. Le compresse di pirazinamide sono così grandi che alcune persone le trovano impossibili da deglutire: lo sciroppo di pirazinamide è un'opzione.
La pirazinamide è disponibile anche come parte di combinazioni a dose fissa con altri farmaci contro la tubercolosi come l'isoniazide e la rifampicina ( Rifater è un esempio).
Storia
La pirazinamide è stata scoperta e brevettata per la prima volta nel 1936, ma non utilizzata contro la tubercolosi fino al 1952. La sua scoperta come agente antitubercolare è stata notevole poiché non ha attività contro la tubercolosi in vitro , poiché non è attiva a pH neutro, quindi normalmente non sarebbe dovrebbe funzionare in vivo . Tuttavia, la nicotinamide era nota per avere attività contro la tubercolosi e si pensava che la pirazinamide avesse un effetto simile. Esperimenti sui topi a Lederle e Merck hanno confermato la sua capacità di uccidere la tubercolosi ed è stato rapidamente utilizzato negli esseri umani.
Riferimenti
link esterno
- "Pirazinamide" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.