Dutasteride - Dutasteride
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| Dati clinici | |
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| Nomi commerciali | Avodart, altri; Combodart, Duodart (con tamsulosina ) |
| Altri nomi | GG-745; GI-198745; GI-198745X; N- [2,5-Bis(trifluorometil)fenil]-3-osso-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-carbossammide |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a603001 |
| Dati di licenza | |
Categoria di gravidanza |
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| Vie di somministrazione |
Per via orale |
| Classe di farmaci | Inibitore della 5α-riduttasi |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 60% |
| Legame proteico | 99% |
| Metabolismo | Fegato ( CYP3A4 ) |
| Metaboliti | • 4'-idrossidutasteride • 6'-idrossidutasteride • 1,2-diidrodutasteride (tutti e tre attivi) |
| Eliminazione emivita | 4-5 settimane |
| Escrezione |
Feci : 40% ( metaboliti ) Urina : 5% (invariato) |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CheBI | |
| ChEMBL | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.166.372 
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| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 27 H 30 F 6 N 2 O 2 |
| Massa molare | 528.539 g·mol −1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
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| (verificare) | |
La dutasteride , venduta tra gli altri con il marchio Avodart , è un farmaco usato principalmente per trattare i sintomi di un ingrossamento della prostata . Potrebbero essere necessari alcuni mesi prima che si verifichino i benefici. Viene anche utilizzato per la caduta dei capelli del cuoio capelluto negli uomini e come parte della terapia ormonale nelle donne transgender . È assunto per via orale.
Gli effetti collaterali più comunemente riportati della dutasteride, sebbene statisticamente rari, includono disfunzione sessuale, tensione mammaria e depressione . L'esposizione durante la gravidanza è specificamente controindicata perché la dutasteride, essendo una forma di antiandrogeno , può interferire con la differenziazione sessuale del feto maschile.
Dutasteride è stato brevettato nel 1993 da GlaxoSmithKline ed è stato approvato per uso medico nel 2001. È disponibile come farmaco generico . Nel 2017, è stato il 276esimo farmaco più comunemente prescritto negli Stati Uniti, con oltre un milione di prescrizioni.
Usi medici
Prostata ingrossata
Dutasteride è usato per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (IPB); colloquialmente noto come "prostata ingrossata". È approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti per questa indicazione.
Cancro alla prostata
Una revisione Cochrane del 2010 ha rilevato una riduzione del 25-26% del rischio di sviluppare il cancro alla prostata con la chemioprevenzione con inibitori della 5α-reduttasi . Tuttavia, è stato scoperto che gli inibitori della 5α-reduttasi aumentano il rischio di sviluppare alcune forme rare ma aggressive di cancro alla prostata (aumento del rischio del 27%), sebbene non tutti gli studi lo abbiano osservato. Non ci sono dati sufficienti per determinare se hanno un effetto sul rischio complessivo di morte per cancro alla prostata.
Perdita di capelli del cuoio capelluto
Dutasteride è approvato per il trattamento dell'alopecia androgenetica maschile in Corea del Sud e Giappone alla dose di 0,5 mg al giorno. È stato trovato in diversi studi per indurre la ricrescita dei capelli negli uomini più rapidamente e in misura maggiore anche del dosaggio più alto approvato di finasteride . L'efficacia superiore della dutasteride rispetto alla finasteride per questa indicazione è legata al fatto che l'inibizione della 5α-reduttasi e la conseguente riduzione della produzione di DHT all'interno dei follicoli piliferi è più completa con la dutasteride. La dutasteride è anche usata off-label nel trattamento della calvizie femminile.
Crescita eccessiva dei capelli
Sebbene attualmente non esistano segnalazioni specifiche per la dutasteride, gli inibitori della 5α-reduttasi come la finasteride si sono dimostrati efficaci nel trattamento dell'irsutismo (eccessiva crescita dei peli del viso e/o del corpo) nelle donne. In uno studio su 89 donne con iperandrogenismo dovuto a sindrome adrenarca persistente , la finasteride ha prodotto una riduzione del 93% dell'irsutismo facciale e del 73% dell'irsutismo corporeo dopo 2 anni di trattamento. Anche altri studi che utilizzano la finasteride per l'irsutismo hanno scoperto che è chiaramente efficace. La dutasteride può essere più efficace della finasteride per questa indicazione poiché la sua inibizione dell'enzima 5α-reduttasi è relativamente più completa.
Terapia ormonale transgender
La dutasteride viene talvolta utilizzata come componente della terapia ormonale per le donne transgender in combinazione con un estrogeno e/o un altro antiandrogeno come lo spironolattone . Può essere utile per trattare la caduta dei capelli del cuoio capelluto o in coloro che hanno problemi a tollerare lo spironolattone.
Moduli disponibili
La dutasteride è fornita sotto forma di capsule orali di gelatina morbida riempite di olio contenenti 0,5 mg di dutasteride ciascuna.
Controindicazioni
Le donne che sono o che potrebbero rimanere incinte non devono maneggiare il farmaco. La dutasteride può causare difetti alla nascita , in particolare genitali ambigui e sottomascolinizzazione, nei feti maschi . Ciò è dovuto ai suoi effetti antiandrogeni e si osserva naturalmente nel deficit di 5α-reduttasi . Pertanto, le donne in gravidanza non dovrebbero mai assumere dutasteride. Le persone che assumono dutasteride non devono donare sangue per prevenire difetti alla nascita se una donna incinta riceve sangue e, a causa della sua lunga emivita di eliminazione , non devono donare sangue per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento.
I bambini e le persone con nota ipersensibilità significativa (ad es. reazioni cutanee gravi , angioedema ) alla dutasteride non devono assumere dutasteride.
Effetti collaterali
La dutasteride è risultata complessivamente ben tollerata negli studi su uomini e donne, producendo effetti collaterali minimi . Gli effetti avversi includono mal di testa e disturbi gastrointestinali . Esistono anche segnalazioni isolate di cambiamenti mestruali , acne e vertigini . C'è un piccolo rischio di ginecomastia (sviluppo o ingrossamento del seno) negli uomini. Il rischio di ginecomastia con gli inibitori della 5α-reduttasi è di circa il 2,8%.
La FDA ha aggiunto un avvertimento alla dutasteride su un aumento del rischio di cancro alla prostata di alto grado . Sebbene non sia stato stabilito il potenziale di cambiamenti positivi, negativi o neutri del potenziale rischio di sviluppare il cancro alla prostata con dutasteride, l'evidenza ha suggerito che potrebbe ridurre temporaneamente la crescita e la prevalenza dei tumori benigni della prostata, ma potrebbe anche mascherare la diagnosi precoce della prostata cancro. L'area di preoccupazione principale è per i pazienti che possono sviluppare il cancro alla prostata durante l'assunzione di dutasteride per l'iperplasia prostatica benigna, che a sua volta potrebbe ritardare la diagnosi e il trattamento precoce del cancro alla prostata, aumentando così potenzialmente il rischio che questi pazienti sviluppino un cancro alla prostata di alto grado. Una meta-analisi del 2018 non ha rilevato un rischio più elevato di cancro al seno con gli inibitori della 5α-reduttasi.
Si pensava che le disfunzioni sessuali , come la disfunzione erettile , la perdita della libido o la riduzione del volume dello sperma , fossero associate alla funzione dell'inibitore della 5 alfa reduttasi, ma recenti dati di ricerca insieme ai progressi della scienza medica, in particolare la cristallografia a raggi X, ci hanno permesso di visualizzare direttamente come si comporta ogni molecola in una formula all'interno della cellula. È ormai concordato e compreso tra i biochimici che la Dutasteride purificata di per sé non è associata ad alcun effetto collaterale, ma piuttosto alle altre molecole nella formula prodotta, in particolare l'idrossianisolo butilato (BHA), che è un presunto disgregatore dell'asse ormonale, utilizzato nella formula per Avodart e Dutasteride generico. L'ultima ricerca è confermata da una revisione letteraria di tutti gli studi fino ad oggi nel 2017 dal Dr. Totsti. Questo è legato a una minore qualità della vita e può causare stress nelle relazioni. È stato riportato che in un sottogruppo di uomini, questi effetti collaterali sessuali avversi possono persistere anche dopo l'interruzione di finasteride o dutasteride. Sebbene non ci siano prove scientifiche che circondano questa affermazione e molti studi dimostrano che si tratta di un effetto placebo. Alcuni hanno ridotto il numero di spermatozoi fino al 10% dei valori pretrattamento.
Diversi piccoli studi hanno riportato un'associazione tra inibitori della 5α-reduttasi e depressione . Tuttavia, la maggior parte degli studi non ha osservato questo effetto collaterale. Ci sono state anche segnalazioni in un sottogruppo di uomini di depressione di lunga durata che persiste anche dopo l'interruzione della dutasteride, sebbene non vi siano prove scientifiche a sostegno di tale affermazione.
Overdose
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di dutasteride poiché Dutasteride è estremamente sicuro e ben tollerato. Studi di ricerca mostrano che Dutasteride non è letale nonostante l'assunzione di 100 volte la dose normale. . Il trattamento del sovradosaggio di dutasteride deve essere basato sui sintomi e deve essere di supporto. La lunga emivita di eliminazione della dutasteride deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio del farmaco. Dutasteride è stato utilizzato negli studi clinici a dosi fino a 40 mg/die per una settimana (80 volte il dosaggio terapeutico) e 5 mg/die per 6 mesi (10 volte il dosaggio terapeutico) senza problemi di sicurezza significativi o effetti collaterali aggiuntivi , rispettivamente.
Interazioni
Nonostante tutti gli studi di ricerca conclusivi, si pensa che gli inibitori della 5α-reduttasi come la dutasteride possano prevenire la formazione di metaboliti neurosteroidei come l' allopregnanolone dal progesterone e quindi possano mitigare gli effetti psico-cognitivi del progesterone, in particolare se somministrato per via orale.
Farmacologia
Farmacodinamica
La dutasteride appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori della 5α-reduttasi , che bloccano l'azione degli enzimi 5α-reduttasi che convertono il testosterone in DHT. Esso inibisce tutte e tre le forme di 5α-riduttasi , e può diminuire i livelli di DHT nel sangue fino al 98%. Specificamente è un competitivo , basato sul meccanismo ( irreversibile ) inibitore di tutti e tre isoforme di 5α-reduttasi, tipo I , II , e III ( IC 50 valori vengono 3,9 nM per tipo I e 1,8 nM per tipo II). Questo è in contrasto con la finasteride, che è similmente un inibitore irreversibile della 5α-reduttasi ma inibisce solo gli isoenzimi di tipo II e III . Come risultato di questa differenza, la dutasteride è in grado di ottenere una riduzione dei livelli di DHT circolanti fino al 98%, mentre la finasteride è in grado di ottenere una riduzione solo dal 65 al 70%. Nonostante la riduzione differenziale dei livelli di DHT circolanti, i due farmaci riducono i livelli di DHT in misura simile di circa l'85-90% nella ghiandola prostatica , dove predomina l'isoforma di tipo II della 5α-reduttasi.
Poiché le 5α-reduttasi degradano il testosterone in DHT, la loro inibizione potrebbe causare un aumento del testosterone. Tuttavia, una revisione del 2018 ha rilevato che l'inizio degli inibitori della 5α-reduttasi non ha comportato un aumento consistente dei livelli di testosterone, con alcuni studi che mostrano aumenti e altri che non mostrano alcun cambiamento. Non ci sono stati cambiamenti statisticamente significativi nei livelli di testosterone dagli inibitori della 5α-reduttasi nella meta-analisi complessiva, sebbene gli uomini con livelli di testosterone basali inferiori possano mostrare un aumento dei livelli di testosterone.
Oltre all'inibizione della produzione di DHT, gli inibitori della 5α-reduttasi come la dutasteride sono anche inibitori della neurosteroidogenesi , impedendo la biosintesi mediata dalla 5α-reduttasi di vari neurosteroidi tra cui l' allopregnanolone (dal progesterone ), il THDOC (dal deossicorticosterone ) e il 3α-androstanediolo (dal testosterone ). Questi neurosteroidi sono potenti modulatori allosterici positivi del recettore GABA A e si è scoperto che possiedono effetti antidepressivi , ansiolitici e pro-sessuali nella ricerca sugli animali . Per questo motivo, la prevenzione della formazione di neurosteroidi può essere coinvolta nella disfunzione sessuale e nella depressione che è stata associata agli inibitori della 5α-reduttasi come la dutasteride.
farmacocinetica
La biodisponibilità orale della dutasteride è di circa il 60%. Il cibo non influisce negativamente sull'assorbimento della dutasteride. I livelli plasmatici di picco si verificano da 2 a 3 ore dopo la somministrazione. È stato riscontrato che i livelli di dutasteride nello sperma sono di 3 ng/mL, senza effetti significativi sui livelli di DHT nei partner sessuali. Il farmaco è ampiamente metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 . Ha tre metaboliti principali , tra cui 6'-idrossidutasteride, 4'-idrossidutasteride e 1,2-diidrodutasteride; i primi due sono formati dal CYP3A4, mentre il secondo no. Tutti e tre i metaboliti sono attivi; La 6'-idrossidutasteride ha una potenza simile a quella dell'inibitore della 5α-reduttasi della dutasteride, mentre gli altri due sono meno potenti. La dutasteride ha un'emivita terminale o di eliminazione estremamente lunga di circa 4 o 5 settimane. L'emivita di eliminazione della dutasteride è aumentata negli anziani (170 ore per gli uomini di età compresa tra 20 e 49 anni, 300 ore per gli uomini di età >70 anni). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani né in caso di insufficienza renale . A causa della sua lunga emivita di eliminazione, la dutasteride rimane nel corpo per molto tempo dopo l'interruzione e può essere rilevata fino a 4-6 mesi. A differenza della dutasteride, la finasteride ha una breve emivita terminale di sole 5-8 ore. La dutasteride viene eliminata principalmente nelle feci (40%) come metaboliti. Una piccola porzione (5%) viene eliminata immodificata nelle urine .
Chimica
La dutasteride, nota anche come N- [2,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-osso-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-carbossamide, è uno steroide androstano sintetico e un 4-azasteroide . Si tratta di un analogo di finasteride in cui il terz -butil ammide porzione è stato sostituito con un 2,5- bis fenil (trifluorometil) gruppo .
Storia
Dutasteride è stato brevettato nel 1996 ed è stato descritto per la prima volta nella letteratura scientifica nel 1997. È stato approvato dalla FDA per il trattamento dell'IPB nel novembre 2001 ed è stato introdotto nel mercato degli Stati Uniti l'anno successivo con il marchio Avodart. La dutasteride è stata successivamente introdotta in molti altri paesi, anche in tutta Europa e in Sud America . La protezione brevettuale della dutasteride è scaduta nel novembre 2015 e da allora il farmaco è diventato disponibile negli Stati Uniti in una varietà di formulazioni generiche a basso costo .
È stato approvato per il trattamento della caduta dei capelli del cuoio capelluto in Corea del Sud dal 2009 e in Giappone dal 2015. Non è stato approvato per questa indicazione negli Stati Uniti , sebbene sia spesso usato off-label .
Società e cultura
Nomi generici
Dutasteride è il nome generico del farmaco Avodart e ha la stessa identica formula, composta da altri sette ingredienti molecolari e dai suoi INN , USAN , BAN e JAN .
Marchi
Dutasteride è venduta principalmente con il marchio Avodart e, in combinazione con tamsulosina (vedi dutasteride/tamsulosina ), con i marchi Combodart e Duodart. È anche venduto con una varietà di marchi generici. Dutasteride è disponibile anche in combinazione con alfuzosina con i marchi Alfusin-D e Dutalfa, ma solo in India .
Disponibilità
Dutasteride è ampiamente disponibile in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti , Canada , Regno Unito , Irlanda , molti altri paesi europei , Australia e Sud Africa , nonché in America Latina , Asia e altrove. È disponibile come farmaco generico negli Stati Uniti e in altri paesi.
Ricerca
Dutasteride è stata studiata in combinazione con bicalutamide nel trattamento del cancro alla prostata . Uno studio ha scoperto che la dutasteride, che blocca la formazione del neurosteroide allopregnanolone dal progesterone, è efficace nel ridurre i sintomi nelle donne con disturbo disforico premestruale .
Riferimenti
Ulteriori letture
- Frye SV (2006). "Scoperta e sviluppo clinico di dutasteride, un potente doppio inibitore della 5alfa-reduttasi". Argomenti attuali in chimica farmaceutica . 6 (5): 405-21. doi : 10.2174/156802606776743101 . PMID 16719800 .
link esterno
- "Dutasteride" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.