Recettore del glutammato - Glutamate receptor

Il recettore AMPA legato a un antagonista del glutammato che mostra il terminale amminico, il legame con il ligando e il dominio transmembrana, PDB 3KG2

Acido glutammico

Recettori del glutammato sono sinaptici sinaptiche e non recettori situati principalmente sulle membrane di neuronali e gliali cellule. Glutammato (la base coniugata di acido glutammico ) è abbondante nel corpo umano, ma in particolare nel sistema nervoso e particolarmente evidente nel cervello umano in cui è il corpo più importante neurotrasmettitore , principale del cervello eccitatorio neurotrasmettitore, e anche il precursore di GABA , il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello . Recettori del glutammato sono responsabili per il glutammato-mediata eccitazione postsinaptica delle cellule neurali , e sono importanti per la comunicazione neurale , la formazione della memoria , l'apprendimento e regolazione .

I recettori del glutammato sono implicati in una serie di condizioni neurologiche . Il loro ruolo centrale nell'eccitotossicità e nella prevalenza nel sistema nervoso centrale è stato collegato o ipotizzato essere collegato a molte malattie neurodegenerative e diverse altre condizioni sono state ulteriormente collegate alle mutazioni del gene del recettore del glutammato o all'attività dell'autoantigene / anticorpo del recettore .

Funzione

Glutammato

Il glutammato è il neurotrasmettitore più importante nel corpo ed è il principale neurotrasmettitore eccitatorio , essendo presente in oltre il 50% del tessuto nervoso . Il glutammato è stato inizialmente scoperto essere un neurotrasmettitore negli studi sugli insetti nei primi anni '60.

Il glutammato è utilizzato anche dal cervello di sintetizzare GABA (acido γ-aminobutirrico), il principale neurotrasmettitore inibitorio del mammiferi sistema nervoso centrale . Il GABA svolge un ruolo nella regolazione dell'eccitabilità neuronale in tutto il sistema nervoso ed è anche direttamente responsabile della regolazione del tono muscolare nell'uomo.

Recettori del glutammato

I recettori del glutammato dei mammiferi sono classificati in base alla loro farmacologia. Tuttavia, i recettori del glutammato in altri organismi hanno una farmacologia diversa e quindi queste classificazioni non reggono. Una delle principali funzioni dei recettori del glutammato sembra essere la modulazione della plasticità sinaptica, una proprietà del cervello ritenuta vitale per la memoria e l'apprendimento. Entrambi i recettori metabotropici e ionotropici del glutammato hanno dimostrato di avere un effetto sulla plasticità sinaptica . Un aumento o una diminuzione del numero di recettori ionotropici del glutammato su una cellula postsinaptica può portare rispettivamente al potenziamento a lungo termine o alla depressione a lungo termine di quella cellula. Inoltre, i recettori metabotropici del glutammato possono modulare la plasticità sinaptica regolando la sintesi proteica postsinaptica attraverso sistemi di secondi messaggeri. La ricerca mostra che i recettori del glutammato sono presenti nelle cellule gliali del SNC e nei neuroni. Si suggerisce che questi recettori del glutammato svolgano un ruolo nella modulazione dell'espressione genica nelle cellule gliali, sia durante la proliferazione e la differenziazione dei precursori gliali nello sviluppo cerebrale che nelle cellule gliali mature.

tipi

I recettori ionotropici del glutammato (iGluR) formano il poro del canale ionico che si attiva quando il glutammato si lega al recettore. I recettori metabotropici del glutammato (mGluR) influenzano la cellula attraverso una cascata di trasduzione del segnale e possono essere principalmente attivanti (mGlur _1/5 ) o principalmente inibitori (mGlur _2/3 e mGlur _4/6/7/8 ). I recettori ionotropici tendono ad essere più veloci nella trasmissione delle informazioni, ma quelli metabotropici sono associati a uno stimolo più prolungato. La cascata di segnali indotta dall'attivazione del recettore metabotropico significa che anche un segnale sinaptico relativamente breve o piccolo può avere effetti grandi e di lunga durata, cioè il sistema può avere un " guadagno " elevato . L' attivazione del recettore NMDA è particolarmente complessa, poiché l'apertura del canale richiede non solo il legame con il glutammato, ma anche il legame con la glicina o la serina simultaneamente in un sito separato e mostra anche un grado di dipendenza dal voltaggio dovuto al legame di Zn ²⁺ o Mg ²⁺ nel poro. Inoltre, le correnti di Ca ²⁺ attraverso il recettore NMDA modulano non solo il potenziale di membrana ma agiscono come un importante sistema di secondo messaggero. La particolare dinamica del NMDAR gli consente di funzionare come rivelatore di coincidenza neurale e le correnti NMDAR Ca ²⁺ sono critiche nella plasticità sinaptica ( LTP e LTD ) e nell'apprendimento e nella memoria in generale.

Dei molti sottotipi specifici di recettori del glutammato, è consuetudine riferirsi ai sottotipi primari da una sostanza chimica che si lega ad esso in modo più selettivo del glutammato. La ricerca, tuttavia, è in corso, poiché vengono identificati i sottotipi e misurate le affinità chimiche. Diversi composti sono abitualmente utilizzati nella ricerca sui recettori del glutammato e associati a sottotipi di recettori:

A causa della diversità dei recettori del glutammato, le loro subunità sono codificate da numerose famiglie di geni. Le somiglianze di sequenza tra i mammiferi mostrano un'origine evolutiva comune per molti geni mGluR e tutti i geni iGluR. La conservazione dei frame di lettura e dei siti di giunzione dei geni GluR tra scimpanzé e umani è completa, suggerendo che non ci sono cambiamenti strutturali grossolani dopo che gli umani si sono discostati dall'antenato comune uomo-scimpanzé. Tuttavia, esiste la possibilità che due sostituzioni di amminoacidi "fisse" specifiche per l'uomo, D71G in GRIN3A e R727H in GRIN3B , siano specificamente associate alla funzione del cervello umano.

Ionotropico

Subunità del recettore del glutammato ionotropico dei mammiferi e loro geni:

metabotropico

I recettori metabotropici del glutammato dei mammiferi sono tutti denominati mGluR# e sono ulteriormente suddivisi in tre gruppi:

In altri organismi (non mammiferi), la classificazione e la composizione delle subunità dei recettori del glutammato è diversa.

Struttura, meccanismo e funzione

I recettori del glutammato esistono principalmente nel sistema nervoso centrale . Questi recettori si trovano sui dendriti delle cellule postsinaptiche e si legano al glutammato rilasciato nella fessura sinaptica dalle cellule presinaptiche. Sono presenti anche sugli astrociti e sugli oligodendrociti . I recettori ionotropici e metabotropici del glutammato, ad eccezione dell'NMDA, si trovano sulle cellule gliali in coltura, che possono aprirsi in risposta al glutammato e indurre le cellule ad attivare secondi messaggeri per regolare l'espressione genica e rilasciare composti neuroattivi. Inoltre, le fette di cervello mostrano che i recettori del glutammato sono ubiquitariamente espressi negli astrociti e negli oligodendrociti sia in via di sviluppo che maturi in vivo . Per questo motivo, si ritiene che i recettori gliali del glutammato siano vitali per lo sviluppo delle cellule gliali.

Ionotropico

I recettori ionotropici del glutammato, per definizione, sono canali cationici non selettivi ligando-dipendenti che consentono il flusso di K ⁺ , Na ⁺ e talvolta Ca ²⁺ in risposta al legame con il glutammato. (In C. elegans e Drosophila , le subunità specifiche degli invertebrati consentono il flusso di ioni cloruro negativi piuttosto che di cationi.) Al momento del legame, l'agonista stimolerà l'azione diretta del poro centrale del recettore, un canale ionico, consentendo il flusso di ioni e provocando corrente postsinaptica eccitatoria (EPSC). Questa corrente è depolarizzante e, se vengono attivati ​​abbastanza recettori del glutammato, può innescare un potenziale d'azione nel neurone postsinaptico. Tutti producono corrente postsinaptica eccitatoria, ma la velocità e la durata della corrente è diversa per ogni tipo. I recettori NMDA hanno un sito di legame interno per uno ione Mg ²⁺ , creando un blocco voltaggio-dipendente, che viene rimosso dal flusso di corrente positiva verso l'esterno. Poiché il blocco deve essere rimosso dal flusso di corrente verso l'esterno, i recettori NMDA si affidano all'EPSC prodotto dai recettori AMPA per aprirsi. I recettori NMDA sono permeabili al Ca ²⁺ , che è un catione importante nel sistema nervoso ed è stato collegato alla regolazione genica. Si pensa che il flusso di Ca ²⁺ attraverso i recettori NMDA causi sia il potenziamento a lungo termine (LTP, dell'efficacia delle sinapsi) che la depressione a lungo termine (LTD) trasducendo le cascate di segnalazione e regolando l'espressione genica.

metabotropico

I recettori metabotropici del glutammato, che appartengono alla sottofamiglia C dei recettori accoppiati a proteine ​​G, sono divisi in tre gruppi, con un totale di otto sottotipi (nei mammiferi, questo non è necessariamente il caso della maggior parte degli organismi). Gli mGluR sono composti da tre regioni distinte: la regione extracellulare, la regione transmembrana e la regione intracellulare. La regione extracellulare è composta da un modulo venus flytrap (VFT) che lega il glutammato e da un dominio ricco di cisteina che si ritiene svolga un ruolo nella trasmissione del cambiamento conformazionale indotto dal legame del ligando dal modulo VFT alla regione transmembrana. La regione transmembrana è costituita da sette domini transmembrana e collega la regione extracellulare alla regione intracellulare in cui si verifica l'accoppiamento della proteina G. Il legame del glutammato alla regione extracellulare di un mGluR provoca la fosforilazione delle proteine ​​G legate alla regione intracellulare, influenzando molteplici vie biochimiche e canali ionici nella cellula. Per questo motivo, gli mGluR possono aumentare o diminuire l'eccitabilità della cellula postsinaptica, causando così un'ampia gamma di effetti fisiologici.

Fuori dal sistema nervoso centrale

Si pensa che i recettori del glutammato siano responsabili della ricezione e della trasduzione degli stimoli del gusto umami . Sono coinvolti i recettori del gusto della famiglia T1R, appartenenti alla stessa classe di GPCR dei recettori metabotropici del glutammato. Inoltre, gli mGluR, così come i recettori ionotropici del glutammato nelle cellule neurali, sono stati trovati nelle papille gustative e possono contribuire al gusto dell'umami. Numerose subunità ionotropiche del recettore del glutammato sono espresse dal tessuto cardiaco, ma la loro funzione specifica è ancora sconosciuta. Western blot e Northern blot hanno confermato la presenza di iGluR nel tessuto cardiaco. L'immunoistochimica ha localizzato gli iGluR nelle terminazioni nervose cardiache, nei gangli, nelle fibre conduttrici e in alcuni miocardiociti. I recettori del glutammato sono (come menzionato sopra) anche espressi nelle cellule delle isole pancreatiche. Gli AMPA iGluR modulano la secrezione di insulina e glucagone nel pancreas, aprendo la possibilità di trattamento del diabete tramite antagonisti del recettore del glutammato. I piccoli terminali nervosi sensoriali non mielinizzati nella pelle esprimono anche recettori NMDA e non NMDA. Le iniezioni sottocutanee di bloccanti dei recettori nei ratti hanno analizzato con successo la pelle dall'infiammazione indotta dalla formalina, aumentando le possibilità di colpire i recettori periferici del glutammato nella pelle per il trattamento del dolore.

Implicazioni cliniche generali

Condizioni mediche e sintomi specifici sono discussi di seguito.

Autoimmunità e interazioni anticorpali con i recettori del glutammato e i loro geni subunità

Vari disturbi neurologici sono accompagnati da attività anticorpale o autoantigena associata ai recettori del glutammato o ai loro geni subunità (ad esempio GluR3 nell'encefalite di Rasmussen e GluR2 nella degenerazione olivopontocerebellare non familiare. Nel 1994 GluR3 ha dimostrato di agire come autoantigene nell'encefalite di Rasmussen, portando alla speculazione che l' attività autoimmune potrebbe essere alla base della condizione.Tali risultati "suggeriscono" collegamenti tra i recettori del glutammato e le interazioni autoimmuni sono possibili e possono essere significativi in ​​alcune malattie degenerative , tuttavia il ruolo esatto di tali anticorpi nella manifestazione della malattia non è ancora del tutto noto.

Eccitotossicità

La sovrastimolazione dei recettori del glutammato provoca neurodegenerazione e danno neuronale attraverso un processo chiamato eccitotossicità . L'eccessivo glutammato, o le eccitotossine che agiscono sugli stessi recettori del glutammato, sovraattivano i recettori del glutammato (in particolare NMDAR), causando l' afflusso di alti livelli di ioni calcio (Ca ²⁺ ) nella cellula postsinaptica.

Alte concentrazioni di Ca ²⁺ attivano una cascata di processi di degradazione cellulare che coinvolgono proteasi, lipasi, ossido nitrico sintasi e un numero di enzimi che danneggiano le strutture cellulari spesso fino alla morte cellulare. L'ingestione o l'esposizione a eccitotossine che agiscono sui recettori del glutammato può indurre eccitotossicità e causare effetti tossici sul sistema nervoso centrale. Questo diventa un problema per le cellule, poiché alimenta un ciclo di morte cellulare a feedback positivo.

Anche l'eccitotossicità del glutammato innescata dalla sovrastimolazione dei recettori del glutammato contribuisce allo stress ossidativo intracellulare . Le cellule gliali prossimali utilizzano un antiporter cistina/glutammato (xCT) per trasportare la cistina nella cellula e il glutammato fuori. Concentrazioni eccessive di glutammato extracellulare invertono xCT, quindi le cellule gliali non hanno più abbastanza cistina per sintetizzare il glutatione (GSH), un antiossidante . La mancanza di GSH porta a specie più reattive dell'ossigeno (ROS) che danneggiano e uccidono la cellula gliale, che quindi non può ricaptare ed elaborare il glutammato extracellulare. Questo è un altro feedback positivo sull'eccitotossicità del glutammato. Inoltre, l'aumento delle concentrazioni di Ca ²⁺ attiva l'ossido nitrico sintasi (NOS) e la sovrasintesi dell'ossido nitrico (NO). Un'elevata concentrazione di NO danneggia i mitocondri, portando a un maggiore esaurimento di energia e aggiunge stress ossidativo al neurone poiché l'NO è un ROS.

Neurodegenerazione

In caso di trauma cranico o ischemia cerebrale (p. es., infarto cerebrale o emorragia ), la neurodegenerazione acuta causata dall'eccitotossicità può diffondersi ai neuroni prossimali attraverso due processi. L'ipossia e l' ipoglicemia innescano il fallimento bioenergetico; i mitocondri smettono di produrre energia ATP. Na+/K+-ATPasi non può più mantenere i gradienti di concentrazione di ioni sodio/potassio attraverso la membrana plasmatica. I trasportatori del glutammato (EAAT), che utilizzano il gradiente Na ⁺ /K ⁺ , invertono il trasporto del glutammato (efflusso) nei neuroni e negli astrociti colpiti e la depolarizzazione aumenta il rilascio sinaptico di glutammato a valle. Inoltre, la morte cellulare tramite lisi o apoptosi rilascia glutammato citoplasmatico al di fuori della cellula rotta. Queste due forme di rilascio di glutammato causano una cascata continua di morte cellulare eccitotossica e un ulteriore aumento delle concentrazioni di glutammato extracellulare.

Il significato dei recettori del glutammato nell'eccitotossicità lo collega anche a molte malattie neurogenerative. Condizioni come l'esposizione alle eccitotossine, la vecchiaia, la predisposizione congenita e i traumi cerebrali possono innescare l'attivazione del recettore del glutammato e la conseguente neurodegenerazione eccitotossica. Questo danno al sistema nervoso centrale propaga i sintomi associati a una serie di malattie.

Condizioni con associazioni dimostrate ai recettori del glutammato

Un certo numero di malattie nell'uomo ha una comprovata associazione con mutazioni genetiche dei geni del recettore del glutammato o interazioni autoantigene / anticorpo con i recettori del glutammato oi loro geni. I recettori del glutammato e la regolazione alterata (in particolare, quelli che determinano livelli eccessivi di glutammato) sono anche una causa di eccitotossicità (descritta sopra), che a sua volta è stata implicata o associata a una serie di condizioni neurodegenerative specifiche in cui la morte o la degradazione delle cellule neurali all'interno del cervello si verifica nel tempo.

L'eccessiva stimolazione del recettore sinaptico da parte del glutammato è direttamente correlata a molte condizioni. Il magnesio è uno dei tanti antagonisti del recettore del glutammato e le carenze di magnesio hanno dimostrato relazioni con molte condizioni correlate al recettore del glutammato.

Recettori del glutammato sono stati trovati per avere un influenza ischemia / ictus , convulsioni , morbo di Parkinson , malattia di Huntington , e doloranti, dipendenza e associazione sia con ADHD e l'autismo .

Nella maggior parte dei casi si tratta di aree di ricerca in corso.

Dolorante

L'iperalgesia è direttamente coinvolta con i recettori spinali NMDA. Gli antagonisti NMDA somministrati in ambito clinico producono effetti collaterali significativi, sebbene siano in corso ulteriori ricerche sulla somministrazione intratecale . Poiché i recettori spinali NMDA collegano l'area del dolore al centro di elaborazione del dolore del cervello, il talamo , questi recettori del glutammato sono un obiettivo primario per il trattamento. Un modo proposto per affrontare il dolore è inconsciamente attraverso la tecnica di visualizzazione.

Disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD)

Nel 2006 il gene della subunità del recettore del glutammato GRIN2B (responsabile di funzioni chiave nella memoria e nell'apprendimento ) è stato associato all'ADHD . Ciò ha fatto seguito a studi precedenti che mostravano un legame tra la modulazione del glutammato e l' iperattività (2001), e quindi tra la parte che codifica il gene vettore del soluto SLC1A3 del processo di trasporto del glutammato mappato sul cromosoma 5 (5p12) notato in più scansioni del genoma dell'ADHD .

Ulteriori mutazioni in quattro diversi geni del recettore metabotropico del glutammato sono state identificate in uno studio su 1013 bambini con ADHD rispetto a 4105 controlli con non ADHD, replicate in uno studio successivo su altri 2500 pazienti. Le cancellazioni e le duplicazioni hanno interessato GRM1, GRM5, GRM7 e GRM8. Lo studio ha concluso che "i CNV che colpiscono i geni del recettore metabotropico del glutammato sono stati arricchiti in tutte le coorti (P ​​= 2,1 × 10-9)", "oltre 200 geni che interagiscono con i recettori del glutammato [. .] sono stati collettivamente colpiti dai CNV", "principali centri di la rete dei (geni affetti) include TNIK50 , GNAQ51 e CALM" e "il fatto che i bambini con ADHD hanno maggiori probabilità di avere alterazioni in questi geni rafforza le precedenti prove che il percorso GRM è importante nell'ADHD".

Un articolo di SciBX nel gennaio 2012 ha commentato che "i team di UPenn e MIT hanno confluito in modo indipendente sugli mGluR come attori nell'ADHD e nell'autismo. I risultati suggeriscono mGluR agonizzanti nei pazienti con ADHD".

Autismo

L'eziologia dell'autismo può includere meccanismi glutammatergici eccessivi. In piccoli studi, è stato dimostrato che la memantina migliora significativamente la funzione del linguaggio e il comportamento sociale nei bambini con autismo. Sono in corso ricerche sugli effetti della memantina negli adulti con disturbi dello spettro autistico.

È stato anche identificato un legame tra i recettori del glutammato e l'autismo tramite la proteina strutturale ProSAP1 SHANK2 e potenzialmente ProSAP2 SHANK3 . Gli autori dello studio hanno concluso che lo studio "illustra i significativi sistemi glutammatergici ruolo svolto in autismo" e "Confrontando i dati sulla ProSAP1 / Shank2 ^{- / -} mutanti con ProSAP2 / Shank3αβ ^{- / -} mice, dimostriamo che diverse anomalie nel recettore del glutammato sinaptico l'espressione può causare alterazioni nelle interazioni sociali e nella comunicazione. Di conseguenza, proponiamo che le terapie appropriate per i disturbi dello spettro autistico siano attentamente abbinate al fenotipo sinaptopatico sottostante".

Diabete

Il diabete è un caso particolare perché è influenzato dai recettori del glutammato presenti al di fuori del sistema nervoso centrale, e influenza anche i recettori del glutammato nel sistema nervoso centrale.

Il diabete mellito , un disturbo endocrino, induce deterioramento cognitivo e difetti del potenziale a lungo termine nell'ippocampo, interferendo con la plasticità sinaptica. Difetti di potenziale a lungo termine nell'ippocampo sono dovuti a recettori del glutammato anormali, in particolare i recettori del glutammato NMDA malfunzionanti durante le prime fasi della malattia.

Sono in corso ricerche per affrontare la possibilità di utilizzare l' iperglicemia e l' insulina per regolare questi recettori e ripristinare le funzioni cognitive. Anche le isole pancreatiche che regolano i livelli di insulina e glucagone esprimono i recettori del glutammato. Il trattamento del diabete tramite antagonisti del recettore del glutammato è possibile, ma non sono state fatte molte ricerche. La difficoltà di modificare il GluR periferico senza avere effetti dannosi sul sistema nervoso centrale, che è saturo di GluR, può esserne la causa.

malattia di Huntington

Nel 2004, è stato scoperto che un genotipo specifico di GluR6 umano ha una leggera influenza sull'età di insorgenza della malattia di Huntington.

Oltre a meccanismi simili che causano la malattia di Parkinson rispetto ai recettori NMDA o AMPA, è stato anche proposto che la malattia di Huntington mostri un deficit metabolico e mitocondriale, che espone i neuroni striatali all'eccessiva attivazione dei recettori NMDA. Utilizzando acido folico è stata proposta come un possibile trattamento per Huntington causa l'inibizione esibisce su omocisteina , che aumenta la vulnerabilità delle cellule nervose di glutammato. Ciò potrebbe ridurre l'effetto che il glutammato ha sui recettori del glutammato e ridurre la risposta cellulare a un livello più sicuro, non raggiungendo l' eccitotossicità .

ischemia

Durante l'ischemia, è stato osservato che il cervello ha una concentrazione innaturalmente elevata di glutammato extracellulare. Ciò è legato a un apporto inadeguato di ATP, che guida i livelli di trasporto del glutammato che mantengono in equilibrio le concentrazioni di glutammato. Questo di solito porta a un'eccessiva attivazione dei recettori del glutammato, che può portare a lesioni neuronali. Dopo questa sovraesposizione, i terminali postsinaptici tendono a trattenere il glutammato per lunghi periodi di tempo, il che si traduce in una difficoltà di depolarizzazione. Gli antagonisti per i recettori NMDA e AMPA sembrano avere un grande beneficio, con più aiuto quanto prima viene somministrato dopo l'inizio dell'ischemia neurale.

Sclerosi multipla

L'induzione di encefalomielite autoimmune sperimentale negli animali come modello per la sclerosi multipla (SM) ha preso di mira alcuni recettori del glutammato come via per potenziali applicazioni terapeutiche. Questa ricerca ha scoperto che un gruppo di farmaci interagisce con il recettore NMDA, AMPA e kainato del glutammato per controllare la permeabilità neurovascolare, la sintesi dei mediatori infiammatori e le funzioni delle cellule gliali residenti, inclusa la mielinizzazione del SNC. Oligodendrociti negli assoni mielinizzati del SNC; la disfunzione della mielinizzazione nella SM è in parte dovuta all'eccitotossicità di quelle cellule. Regolando i farmaci che interagiscono con quei recettori del glutammato, può essere possibile regolare il legame del glutammato e quindi ridurre i livelli di afflusso di Ca ²⁺ . Gli esperimenti hanno mostrato una migliore sopravvivenza degli oligodendrociti e un aumento della rimielinizzazione. Inoltre, l'infiammazione del SNC, l'apoptosi e il danno assonale sono stati ridotti.

Morbo di Parkinson (Parkinsonismo)

I disturbi neurologici a esordio tardivo, come il morbo di Parkinson , possono essere parzialmente dovuti al legame del glutammato con i recettori NMDA e AMPA del glutammato. Colture del midollo spinale in vitro con inibitori del trasporto del glutammato hanno portato alla degenerazione dei motoneuroni , che è stata contrastata da alcuni antagonisti del recettore AMPA come GYKI 52466. La ricerca suggerisce anche che il recettore metabotropico del glutammato mGlu4 è direttamente coinvolto nei disturbi del movimento associati ai gangli della base attraverso modulando selettivamente il glutammato nello striato .

Encefalite di Rasmussen

Nel 1994, GluR3 ha dimostrato di agire come un autoantigene nella Sindrome di Rasmussen , che porta alla speculazione che autoimmune l'attività potrebbe essere alla base della condizione.

Schizofrenia

Nella schizofrenia , l'espressione dell'mRNA per la subunità NR2A del recettore del glutammato NMDA è risultata ridotta in un sottoinsieme di interneuroni inibitori nella corteccia cerebrale. Ciò è suggerito dalla sovraregolazione del GABA , un neurotrasmettitore inibitorio. Nella schizofrenia, l'espressione della subunità NR2A dei recettori NDMA nell'mRNA era non rilevabile sperimentalmente nel 49-73% nei neuroni GABA che di solito la esprimono. Questi sono principalmente nelle cellule GABA che esprimono la proteina calcio-buffer parvalbumina (PV), che presenta proprietà di attivazione rapida e colpisce i compartimenti perisomatici (cellule a cesto) e asso-assonici (cellule del lampadario) dei neuroni piramidali . Lo studio ha rilevato che la densità dei neuroni PV che esprimono l'mRNA di NR2A è diminuita fino al 50% nei soggetti con schizofrenia. Inoltre, anche la densità dei terminali glutamatergici marcati immunoistochimicamente con un anticorpo contro il trasportatore vescicolare del glutammato vGluT1 ha mostrato una riduzione parallela alla riduzione dei neuroni PV che esprimono NR2A. Insieme, queste osservazioni suggeriscono che l'innervazione glutamatergica dei neuroni inibitori contenenti PV sembra essere carente nella schizofrenia. È stato anche scoperto che l'espressione dell'mRNA NR2A è alterata nei neuroni inibitori che contengono un altro tampone di calcio, la calbindina, che prende di mira i dendriti dei neuroni piramidali, e l'espressione dell'mRNA per il recettore del kainato GluR5 nei neuroni GABA è stata trovata anche essere cambiato negli organismi con schizofrenia. La ricerca attuale sta prendendo di mira gli antagonisti del recettore del glutammato come potenziali trattamenti per la schizofrenia. La memantina , un antagonista debole e non selettivo del recettore NMDA, è stata utilizzata come aggiunta alla terapia con clozapina in uno studio clinico. I pazienti schizofrenici refrattari hanno mostrato miglioramenti associati nei sintomi sia negativi che positivi, sottolineando i potenziali usi degli antagonisti GluR come antipsicotici . Inoltre, la somministrazione di antagonisti del recettore NMDA non competitivi è stata testata su modelli di ratto. Gli scienziati hanno proposto che antagonisti specifici possano agire sugli interneuroni GABAergici, potenziando l'inibizione corticale e prevenendo un'eccessiva trasmissione glutammatergica associata alla schizofrenia. Questi e altri farmaci antipsicotici atipici possono essere usati insieme per inibire l'eccessiva eccitabilità nelle cellule piramidali, diminuendo i sintomi della schizofrenia.

Convulsioni

È stato scoperto che i recettori del glutammato hanno un ruolo nell'insorgenza dell'epilessia . È stato scoperto che i tipi NMDA e metabotropici inducono convulsioni epilettiche. Utilizzando modelli di roditori , i laboratori hanno scoperto che l'introduzione di antagonisti a questi recettori del glutammato aiuta a contrastare i sintomi epilettici. Poiché il glutammato è un ligando per i canali ionici ligando-dipendenti, il legame di questo neurotrasmettitore aprirà le porte e aumenterà la conduttanza di sodio e calcio. Questi ioni svolgono un ruolo fondamentale nelle cause delle convulsioni. I recettori metabotropici del glutammato del gruppo 1 (mGlu1 e mGlu5) sono la causa principale del grippaggio, quindi l'applicazione di un antagonista a questi recettori aiuta a prevenire le convulsioni.

Altre malattie sospettate di legame con il recettore del glutammato

Malattie neurodegenerative con un sospetto legame di eccitotossicità

Malattie neurodegenerative sospettate di avere un legame mediato (almeno in parte) dalla stimolazione dei recettori del glutammato:

• Complesso di demenza da AIDS
• Il morbo di Alzheimer
• Sclerosi laterale amiotrofica
• Sistemi combinati di malattia (vitamina B ₁₂ carenza)
• Depressione / ansia
• Tossicodipendenza , tolleranza e dipendenza
• Glaucoma
• Encefalopatia epatica
• Aminoaciduria idrossibutirrico
• Iperomocisteinemia e omocisteinuria
• Iperprolinemia
• Encefalopatia da piombo
• La malattia di Leber
• Sindrome MELAS
• MERRF
• Anomalie mitocondriali (e altri disturbi biochimici ereditari o acquisiti)
• Sindromi dolorose neuropatiche (es. causalgia o neuropatie periferiche dolorose)
• Iperglicinemia non chetosica
• Atrofia olivopontocerebellare (alcune forme recessive)
• Tremore essenziale
• Sindrome di Rett
• Deficit di solfito ossidasi
• Encefalopatia di Wernicke

Guarda anche

• Anticorpi anti-recettore del glutammato
• Acido N-metil-D-aspartico
• Proteina che interagisce con il recettore del glutammato

Riferimenti

link esterno

• Glutammato+Recettori presso la Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)
• "Recettori metabotropici del glutammato" . Database IUPHAR di recettori e canali ionici . Unione Internazionale di Farmacologia di Base e Clinica.