Prostaglandina EP 4 recettore -Prostaglandin EP4 receptor
Prostaglandina E 2 receptor 4 ( EP 4 ) è un recettore prostaglandina di prostaglandina E2 (PGE 2 ) codificata dal PTGER4 gene nell'uomo; è uno dei quattro recettori EP identificati, gli altri sono EP 1 , EP 2 e EP 3 , che si legano e mediano le risposte cellulari alla PGE 2 e anche, ma generalmente con minore affinità e reattività, alcuni altri prostanoidi (vedi recettori delle prostaglandine ). EP 4 è stato implicato in varie risposte fisiologiche e patologiche nei modelli animali e nell'uomo.
Gene
Il gene PTGER4 si trova sul cromosoma umano 5p13.1 in posizione p13.1 (ovvero 5p13.1), contiene 7 esoni e codifica per un recettore accoppiato a proteine G (GPCR) della famiglia dei recettori rodopsina-simili, sottofamiglia A14 ( vedi recettori rodopsina-simili#Sottofamiglia A14 ).
Espressione
Negli esseri umani, l' mRNA per EP4 è stato rilevato mediante Northern blotting nel cuore e nell'intestino tenue e, in misura minore, nei polmoni, nei reni, nel timo, nell'utero, nei gangli delle radici dorsali e nel cervello. La proteina EP4 si trova nell'uomo come misurata dall'immunochimica nelle vene polmonari; glomeruli renali e tunica media delle arterie renali; corpo cavernoso del pene ; placche aterosclerotiche dell'arteria carotide ; Aneurismi dell'aorta addominale ; endotelio corneale , cheratociti corneali , cellule trabecolari , epitelio ciliare , cellule stromali congiuntivali e cellule stromali iridee dell'occhio; e fibroblasti gengivali .
ligandi
ligandi attivanti
Standard prostanoidi hanno le seguenti efficacies relativi a legame ed attivando EP 4 : PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2 . La prostaglandina E1 (PGE 1 ), che ha un doppio legame in meno rispetto alla PGE 2 , ha la stessa affinità di legame e potenza per EP 4 , entrambe le PG hanno un'elevata affinità ( Ki=3 nM ) ( http://www.guidetopharmacology.org/ GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343 ). Diversi composti sintetici, ad esempio 1-idrossi-PGE 1 , rivenprost (ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734.432m AE1-329, SC-19220, SC-51089 , e EP4RAG si legano a e stimolano EP 4 ma a differenza di PGE 2 hanno il vantaggio di essere selettivi per questo recettore rispetto ad altri recettori EP e sono relativamente resistenti alla degradazione metabolica. Sono in via di sviluppo come farmaci per il potenziale trattamento di varie malattie tra cui la colite ulcerosa , il morbo di Alzheimer , l' osteoporosi e alcune malattie cardiovascolari .
ligandi inibitori
Antagonisti del recettore inibitorio per EP 4 , tra cui grapiprant (CJ-023,423), ONO-AE3-208, GW627368X, AH23848 e ONO-AE2-227, sono in fase di sviluppo per un possibile uso clinico come inibitori della progressione di prostata, mammella, colon e tumori polmonari.
Meccanismo di attivazione cellulare
EP 4 è classificato come un tipo rilassante di recettore delle prostaglandine in base alla sua capacità, dopo l'attivazione, di rilassare la contrazione di alcune preparazioni di muscolatura liscia e tessuti contenenti muscolatura liscia che sono stati precontratti dalla stimolazione. Quando è legato alla PGE 2 o ad altri suoi agonisti, mobilita proteine G contenenti la subunità Gs alfa (es. Gα s ) -G beta-gamma (es. G βγ ). Il complesso quindi si dissocia nei suoi componenti Gα s e G βγ che agiscono per regolare le vie di segnalazione cellulare. In particolare, Gα s stimola l' adenil ciclasi per aumentare i livelli cellulari di cAMP ; Il cAMP attiva la PKA , una chinasi che a sua volta attiva le molecole di segnalazione, in particolare il fattore di trascrizione, CREB . Il CREB attivato stimola l'espressione di geni come c-fos , somatostatina e ormone di rilascio della corticotropina che regolano la proliferazione cellulare , la differenziazione cellulare, la sopravvivenza cellulare e l' angiogenesi . L' attivazione EP 4 delle proteine G attiva anche le vie PI3K/AKT/mTOR , ERK e p38 MARK . L'attivazione di ERK induce l'espressione di EGR1 , un fattore di trascrizione che controlla la trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento cellulare e nella mitogenesi . EP 4 interagisce anche con la proteina associata al recettore 4 della prostaglandina E (EPRAP) per inibire la fosforilazione della proteina del proteasoma , p105 , sopprimendo così la capacità delle cellule di attivare il fattore nucleare kappa B , un fattore di trascrizione che controlla i geni che codificano per le citochine e altri elementi che regolano l'infiammazione, la crescita cellulare e la sopravvivenza cellulare (vedi NF-κB#Structure ). L'attivazione di questi percorsi porta a una varietà di diversi tipi di risposte funzionali a seconda del tipo di cellula, dei percorsi disponibili nei diversi tipi di cellule e di numerosi altri fattori; L' attivazione di EP 4 può quindi avere diversi effetti sulla funzione cellulare a seconda di questi fattori. Per molti aspetti, le azioni di EP 4 assomigliano a quelle di un altro tipo di un altro recettore prostanoide rilassante, EP 2 ma differisce dai recettori prostanoidi contrattili, recettori EP 1 e EP 3 che mobilitano proteine G contenenti il complesso Gα q - Gβγ .
Dopo la sua attivazione, EP 4 subisce una desensibilizzazione omologa . Cioè, EP 4 diventa insensibile a ulteriori attivazioni e interiorizza. Questo effetto limita la durata e la misura in cui EP 4 può stimolare le cellule. Gli agenti che attivano determinate isoforme della proteina chinasi C possono anche desensibilizzare EP 4 mediante un processo chiamato desensibilizzazione eterologa .
Funzioni
Gli studi che utilizzano animali geneticamente modificati per essere privi di EP 4 e integrati da studi che esaminano le azioni degli antagonisti e degli agonisti del recettore EP 4 negli animali e nei tessuti animali e umani indicano che questo recettore svolge varie funzioni. Tuttavia, una funzione del recettore EP 4 trovata in questi studi non indica necessariamente che lo faccia negli esseri umani poiché le funzioni del recettore EP possono variare tra le specie.
Arteriosi del dotto
EP 4 gioca un ruolo critico nella chiusura postnatale del dotto arterioso come definito in topi privi di un gene funzionale per questo recettore, cioè topi EP 4 (-/-) (vedi topo Knockout ). Circa il 95% dei topi EP 4 (-/-) muore entro 3 giorni dalla nascita a causa della congestione polmonare e dell'insufficienza cardiaca causata da un'arteriosi del dotto pervio. Il dotto opera nel feto per deviare il sangue dall'arteria polmonare all'aorta discendente prossimale permettendo così al sangue dal ventricolo destro del cuore di bypassare i polmoni non funzionanti del feto. Il dotto deve chiudersi alla nascita per consentire il flusso sanguigno nei polmoni. Nei topi, ciò si ottiene spegnendo il meccanismo che mantiene la pervietà del dotto. L'attivazione continua di EP 4 da parte di PGE 2 mantiene aperto il dotto nel feto ; alla nascita, tuttavia, i livelli di EP 4 e PGE 2 nelle cellule muscolari lisce e nei media nel dotto del topo diminuiscono. Questo chiude il dotto stabilendo così la normale circolazione post-fetale del sangue attraverso i polmoni. Sulla base di studi che utilizzano agonisti del recettore EP e antagonisti del recettore , EP 2 nei topi e, almeno negli agnelli, EP 3 può svolgere un ruolo minore nel mantenimento della pervietà del dotto. Questi studi sembrano rilevanti anche per l'uomo: i farmaci antinfiammatori non steroidei , in particolare l' indometacina , sono usati per ridurre la produzione di prostaglandine e quindi chiudere il dotto nei neonati, nei lattanti e nei pazienti più anziani con dotto arterioso pervio ; inoltre, prostaglandine o loro analoghi vengono utilizzate per mantenere aperto il dotto nei neonati con difetti cardiaci congeniti come la trasposizione delle grandi arterie fino a quando non si può eseguire un intervento chirurgico correttivo (vedi Ductus arteriosis#Patent Ductus arteriosis ).
Per consentire ulteriori studi sulla funzione di EP 4 , vengono utilizzate colonie ottenute incrociando il 5% di topi sopravvissuti alla delezione di EP 4 .
Infiammazione
L'attivazione di EP 4 sopprime la produzione di IL-12p70 e aumenta IL-23 promuovendo così lo sviluppo di cellule Th17 che producono IL-17 , un sottoinsieme di cellule T helper pro-infiammatorie che serve a mantenere le barriere mucose, pulire le superfici mucose dai patogeni, e contribuiscono a malattie autoimmuni e infiammatorie. La sua attivazione inoltre: a) supporta lo sviluppo dei linfociti T Regolatori (cioè linfociti T soppressori che modulano il sistema immunitario per mantenere la tolleranza agli antigeni self e prevenire le malattie autoimmuni); b) stimolare le cellule dendritiche (cioè le cellule presentanti l'antigene situate principalmente nella pelle e nelle membrane mucose) a maturare, migrare e dirigere la fase iniziale delle risposte immunitarie; c) inibire la proliferazione delle cellule B che producono anticorpi ; d) sopprime lo sviluppo delle placche aterosclerotiche favorendo la morte (cioè l' apoptosi ) dei macrofagi proinfiammatori legati alla placca ; e) aumenta la sopravvivenza dei neuroni in un modello basato sull'infiammazione della malattia di Alzheimer ; f) aumenta l' arteriola locale e il flusso sanguigno capillare per causare, ad esempio, segni di infiammazione sito-specifici come arrossamento, calore e gonfiore nei modelli di roditori; e g) sopprime i neuroni sensoriali del ganglio della radice dorsale dalla segnalazione del dolore indotto dall'infiammazione (cioè allodinia e iperalgesia ) ed è stato utilizzato con successo per bloccare il dolore dell'osteoartrite nei cani.
Tratto gastrointestinale
I recettori EP 4 sono altamente espressi nell'intestino tenue e nel colon. I topi privi di questo recettore o trattati con un antagonista selettivo di EP 4 si sono dimostrati molto più suscettibili allo sviluppo di colite indotta da destrano sodio solfato (DSS) e protetti dallo sviluppo della colite mediante pretrattamento con agonisti selettivi di EP 4 ( ONO-AE1-734 e AGN205203). Le lesioni inflitte da DDS erano associate a una funzione difettosa della barriera della mucosa del colon insieme alla sovraespressione dei geni che mediano le risposte infiammatorie e alla sottoespressione dei geni coinvolti nella riparazione e nel rimodellamento della mucosa. EP 4 sembra quindi svolgere funzioni antinfiammatorie e protettive nel colon e gli agonisti di questo recettore possono essere utili per il trattamento di malattie infiammatorie intestinali come la colite ulcerosa . L'attivazione di EP 4 stimola le cellule epiteliali del duodeno a secernere bicarbonato (HCO3-) nei topi e nell'uomo; questa risposta neutralizza il fluido acido che scorre dallo stomaco contribuendo così al processo di guarigione dell'ulcera intestinale. Gli attivatori di questo recettore possono quindi essere utili come farmaci antiulcera.
Osso
Studi sui topi hanno scoperto che la via PGE 2 -EP 4 induce gli osteoclasti (cioè le cellule responsabili dell'assorbimento osseo) a differenziarsi dalle cellule precursori ed è necessaria per IL-1beta -, fattore di necrosi tumorale alfa - e osteoclasti indotti dal fattore di crescita dei fibroblasti di base formazione; osso prelevato da topi EP 4 (-/-) per riassorbire l'osso quando indotto a farlo e l'infusione di PGE 2 nei topi non è riuscita a stimolare l'assorbimento osseo. Inoltre, l'infusione di PE selettiva 4 agonisti in topi stimolati aumento del numero degli osteoclasti ossei e osteoblasti nonché aumento della densità ossea. Questi studi indicano che il recettore EP 4 media il rimodellamento osseo nei topi e, si suggerisce, in altri animali compresi gli esseri umani.
Cuore
Nei topi, gli agonisti del recettore EP 4 riducono il rigetto acuto dei cuori trapiantati, prolungano la sopravvivenza degli animali trapiantati e riducono il danno cardiaco in un modello di danno da riperfusione ischemica, ma stimolano anche l'ipertrofia cardiaca accompagnata da una scarsa funzione cardiaca. I topi impoveriti del recettore EP 4 mostrano un danno cardiaco più grave in modelli sperimentali di infarto miocardico e danno da riperfusione ischemica, ma sviluppano anche ipertrofia cardiaca con scarsa funzione cardiaca. Il deficit di EP 4 cardiaco specifico utilizzando la ricombinazione sito-specifica mediante il metodo Cre ricombinasi per inattivare EP 4 solo nel muscolo cardiaco provoca una forma leggermente diversa di malattia cardiaca, cardiomiopatia dilatativa , che si sviluppa entro 23-33 settimane dopo la nascita nei topi. Questi studi sono interpretati come indicanti che EP 4 svolge ruoli sia protettivi che dannosi nel cuore con gli effetti protettivi di EP 4 dovuti almeno in parte alla sua capacità di sopprimere l'infiammazione.
Metabolismo lipidico
I topi impoveriti del recettore EP 4 mostrano un aumento di peso più lento; adiposità ridotta in caso di dieta ricca di grassi; e durata della vita ridotta. Queste carenze sono associate a un metabolismo lipidico interrotto a causa della ridotta clearance dei trigliceridi; questa ridotta clearance dei trigliceridi può essere alla base delle carenze citate.
Cancro
Il recettore EP 4 è sovraespresso nel tessuto del carcinoma prostatico umano e un antagonista selettivo del recettore EP 4 inibisce la crescita e la metastasi degli xenotrapianti di cellule di carcinoma prostatico umano . Un EP 4 antagonista del recettore così EP 4 silenziamento genico inibire la proliferazione in vitro e l'invasività delle cellule di cancro al seno umano. E, il knockdown genico di EP 4 inibisce la metastasi delle cellule del cancro al seno murino in un modello murino di cancro al seno indotto. La PGE 2 stimola la crescita in vitro del carcinoma polmonare umano non a piccole cellule mentre un antagonista del knockdown del gene EP 4 o EP 4 inibisce questa crescita. Questi risultati indicano che la stimolazione di EP 4 promuove la crescita di vari tipi di cellule cancerose e quindi può svolgere un ruolo nella progressione di alcuni tipi di cancro umano.
Udito
I recettori EP4 4 sono espressi nella coclea dell'orecchio interno. Il pre e post trattamento delle cavie con un agonista EP4 ha attenuato significativamente i cambiamenti di soglia delle risposte uditive del tronco cerebrale e ridotto significativamente la perdita di cellule ciliate esterne causata da una precedente esposizione al rumore. Questi risultati indicano che EP4 è coinvolto nei meccanismi per le azioni della prostaglandina E(1) sulla coclea e il trattamento con agonisti EP4 locali può essere un mezzo per attenuare la perdita dell'udito indotta dal rumore.
Occhio
Un antagonista selettivo di EP 4 ha ridotto significativamente la neovascolarizzazione corneale nei ratti causata da retinopatia indotta da ossigeno o neovascolarizzazione coroidale indotta da laser. Questo risultato suggerisce che l' attivazione di EP 4 contribuisce alla neovascolarizzazione corneale e che gli antagonisti di EP 4 possono essere utili per il trattamento delle malattie neovascolari dell'occhio.
Significato clinico
Ricerca traslazionale
Gli studi di ricerca clinica traslazionale che utilizzano stimolatori EP 4 (cioè agonisti) o inibitori (cioè antagonisti) che sono stati condotti o sono in corso includono:
- La selettivo EP 4 agonista,nome
rivenprost(ONO-4819), ha migliorato i sintomi della colite ulcerosa di 3 su 4 pazienti testati in uno studio clinico di fase 2 terminato nel 2009 ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00296556?term=rivenprost&rank=10 ) ma non sono stati registrati studi di follow-up. - L' antagonista selettivo EP 4 , CJ-023.423, è stato testato per la sua efficacia nel trattamento delle ulcere gastroduodenali in pazienti tra il 2006 e il 2008 d senza risultati riportati ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00392080?term=CJ-023 %2C423&rank=1 ) ed è attualmente in fase di test nella fase di reclutamento per uno studio clinico di fase 2 per il trattamento del cancro alla prostata, al polmone non a piccole cellule e al seno ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02538432?term= CJ-023%2C423&rank=2 ).
- L' antagonista selettivo EP 4 , BGC20-1531, è in fase di test per la sua capacità di bloccare il mal di testa indotto da PGE 2 in volontari sanitari per determinare se è un candidato potenzialmente utile per testarne l'efficacia sui mal di testa clinici ( https://clinicaltrials.gov /ct2/show/NCT00957983?term=EP4&rank=1 ).
- Grapiprant, un antagonista EP 4 altamente selettivo e potente , è approvato dalla Food and Drug Administration per l'uso in medicina canina per trattare il dolore causato da infiammazione come quella che si verifica nell'osteoartrite; è attualmente in fase di studio anche per l'uso nell'uomo.
Studi genomici
Il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) A/G variante rs10440635 vicino al gene PTGER4 sul cromosoma umano 5 è stato associato ad un'aumentata incidenza di spondilite anchilosante in una popolazione reclutata dal Regno Unito, Australia e Canada. La spondilite anchilosante è una malattia infiammatoria cronica che comporta un'eccessiva deposizione ossea nella colonna vertebrale e un'aumentata espressione di EP4 nei siti di coinvolgimento della colonna vertebrale. Pertanto, l'eccessiva attivazione di EP4 può contribuire al rimodellamento osseo patologico e al deposito riscontrato nella spondilite anchilosante e la variante rs10440635 può predisporre a questa malattia influenzando la produzione o il pattern di espressione di EP4.
Il genotipo GG a -1254G>A in PTGER4 è associato alla malattia cutanea esacerbata da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (NECD). La NECD è una reazione di ipersensibilità non allergica che comporta lo sviluppo acuto di pomfi e angioedema in risposta al consumo di FANS in individui con una storia di orticaria cronica . L'allele G nella posizione -1254 porta a una minore funzione del promotore del gene PTGER4 , a livelli più bassi di EP 4 e presumibilmente quindi a minori effetti antinfiammatori di EP 4 .
Diverse variazioni del gene PTGER4 sono state associate alla malattia infiammatoria intestinale: a) La meta-analisi degli studi di associazione Genome-wide ha rilevato che la variante SNP rs11742570 contenente una variazione del singolo nucleotide C/T in PTGER4 è associata a un'aumentata incidenza della malattia di Crohn ; b) rs4495224, una variante SNP A/C, e rs7720838, entrambi siti di legame in PTERG4 per il fattore di trascrizione, NF-κB , sono stati associati alla malattia di Crohn in tre coorti indipendenti con l'associazione tra rs7720838 e la malattia di Crohn si replica in altre popolazioni; e c) taluni alleli in 5p13.1, un gene deserto vicino a PTGER4 , correlate con i livelli di espressione di EP 4 nonché con lo sviluppo della malattia di Crohn.
La variante A/T SNP, rs4434423, nella regione 5'-non tradotta di PTGER4 è stata associata e ha aumentato il tasso di disfunzione dell'innesto primario in uno studio di coorte multicentrico di destinatari di grafici di diverse etnie.
Guarda anche
- Recettore 1 della prostaglandina E2 (EP1)
- Recettore 2 della prostaglandina E2 (EP2)
- Recettore 3 della prostaglandina E2 (EP3)
- Recettore degli eicosanoidi
Riferimenti
link esterno
- "Recettori prostanoidi: EP 4 " . Database IUPHAR di recettori e canali ionici . Unione Internazionale di Farmacologia di Base e Clinica.
Ulteriori letture
- Duncan AM, Anderson LL, Funk CD, Abramovitz M, Adam M (febbraio 1995). "Localizzazione cromosomica della famiglia genica del recettore prostanoide umano". Genomica . 25 (3): 740-2. doi : 10.1016/0888-7543(95)80022-E . PMID 7759114 .
- Wu H, Wu T, Hua W, Dong X, Gao Y, Zhao X, Chen W, Cao W, Yang Q, Qi J, Zhou J, Wang J (marzo 2015). "L'agonista del recettore PGE2 misoprostolo protegge il cervello dall'emorragia intracerebrale nei topi" . Neurobiologia dell'invecchiamento . 36 (3): 1439–50. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2014.12.029 . PMC 4.417.504 . PMID 25623334 .
- Regan JW, Bailey TJ, Pepperl DJ, Pierce KL, Bogardus AM, Donello JE, Fairbairn CE, Kedzie KM, Woodward DF, Gil DW (agosto 1994). "Clonazione di un nuovo recettore delle prostaglandine umane con caratteristiche del sottotipo EP2 farmacologicamente definito". Farmacologia Molecolare . 46 (2): 213-20. PMID 8078484 .
- Bastien L, Sawyer N, Grygorczyk R, Metters KM, Adam M (aprile 1994). "Clonazione, espressione funzionale e caratterizzazione del sottotipo EP2 del recettore della prostaglandina umana E2" . Il giornale di chimica biologica . 269 (16): 11873-7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32654-6 . PMID 8163486 .
- An S, Yang J, Xia M, Goetzl EJ (novembre 1993). "Clonazione ed espressione del sottotipo EP2 dei recettori umani per la prostaglandina E2". Comunicazioni di ricerca biochimica e biofisica . 197 (1): 263-70. doi : 10.1006/bbrc.1993.2470 . PMID 8250933 .
- Foord SM, Marks B, Stolz M, Bufflier E, Fraser NJ, Lee MG (luglio 1996). "La struttura del gene del recettore della prostaglandina EP4 e relativi pseudogeni". Genomica . 35 (1): 182-8. doi : 10.1006/geno.1996.0337 . PMID 8661119 .
- Fedyk ER, Phipps RP (ottobre 1996). "I recettori delle prostaglandine E2 dei sottotipi EP2 ed EP4 regolano l'attivazione e la differenziazione dei linfociti B di topo in cellule che secernono IgE" . Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America . 93 (20): 10978–83. Bibcode : 1996PNAS...9310978F . doi : 10.1073/pnas.93.20.10978 . PMC 38269 . PMID 8855294 .
- Mori K, Tanaka I, Kotani M, Miyaoka F, Sando T, Muro S, Sasaki Y, Nakagawa O, Ogawa Y, Usui T, Ozaki S, Ichikawa A, Narumiya S, Nakao K (giugno 1996). "Espressione genica del sottotipo EP4 del recettore della prostaglandina E umana: regolazione differenziale nelle cellule del lignaggio monocitoide e linfoide mediante estere del forbolo". Giornale di medicina molecolare . 74 (6): 333–6. doi : 10.1007/BF00207510 . hdl : 2433/160737 . PMID 8862514 . S2CID 20377539 .
- Mukhopadhyay P, Geoghegan TE, Patil RV, Bhattacherjee P, Paterson CA (maggio 1997). "Rilevazione di recettori EP2, EP4 e FP nelle cellule muscolari epiteliali e ciliari umane". Farmacologia Biochimica . 53 (9): 1249–55. doi : 10.1016/S0006-2952(97)00011-7 . PMID 9214685 .
- Cosme R, Lublin D, Takafuji V, Lynch K, Roche JK (luglio 2000). "Prostanoidi nella mucosa del colon umano: effetti dell'infiammazione sull'espressione del recettore PGE (2)". Immunologia umana . 61 (7): 684–96. doi : 10.1016/S0198-8859(00)00131-2 . PMID 10880739 .
- Desai S, aprile H, Nwaneshiudu C, Ashby B (dicembre 2000). "Confronto di internalizzazione indotta da agonisti dei recettori delle prostaglandine EP2 ed EP4 umani: ruolo del terminale carbossilico nel sequestro del recettore EP4". Farmacologia Molecolare . 58 (6): 1279–86. doi : 10.1124/mol.58.6.1279 . PMID 11093764 .
- Vendite KJ, Katz AA, Davis M, Hinz S, Soeters RP, Hofmeyr MD, Millar RP, Jabbour HN (maggio 2001). "L'espressione della cicloossigenasi-2 e la sintesi della prostaglandina E(2) sono up-regolate nei carcinomi della cervice: una possibile regolazione autocrina/paracrina della funzione delle cellule neoplastiche tramite i recettori EP2/EP4" . Il giornale di endocrinologia clinica e metabolismo . 86 (5): 2243-9. doi : 10.1210/jc.86.5.2243 . PMC 2694306 . PMID 11344234 .
- Faour WH, He Y, He QW, de Ladurantaye M, Quintero M, Mancini A, Di Battista JA (agosto 2001). "La prostaglandina E (2) regola il livello e la stabilità dell'mRNA della cicloossigenasi-2 attraverso l'attivazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 in fibroblasti sinoviali umani trattati con interleuchina-1 beta" . Il giornale di chimica biologica . 276 (34): 31720-31. doi : 10.1074/jbc.M104036200 . PMID 11423555 .
- Desai S, Ashby B (luglio 2001). "Internalizzazione indotta da agonisti e attivazione della proteina chinasi attivata da mitogeni del recettore EP4 della prostaglandina umana" . Lettere FEB . 501 (2–3): 156–60. doi : 10.1016/S0014-5793(01)02640-0 . PMID 11470276 . S2CID 29938003 .
- Slipetz D, Buchanan S, Mackereth C, Brewer N, Pellow V, Hao C, Adam M, Abramovitz M, Metters KM (ottobre 2001). "Sequestro e fosforilazione del recettore della prostaglandina E2 EP4: dipendenza dalla coda C-terminale". Farmacologia Biochimica . 62 (8): 997–1012. doi : 10.1016/S0006-2952(01)00742-0 . PMID 11597569 .
- Fujino H, West KA, Regan JW (gennaio 2002). "Fosforilazione della glicogeno sintasi chinasi-3 e stimolazione della segnalazione del fattore delle cellule T in seguito all'attivazione dei recettori prostanoidi EP2 ed EP4 da parte della prostaglandina E2" . Il giornale di chimica biologica . 277 (4): 2614-9. doi : 10.1074/jbc.M109440200 . PMID 11706038 .
- Mutoh M, Watanabe K, Kitamura T, Shoji Y, Takahashi M, Kawamori T, Tani K, Kobayashi M, Maruyama T, Kobayashi K, Ohuchida S, Sugimoto Y, Narumiya S, Sugimura T, Wakabayashi K (gennaio 2002). "Coinvolgimento del sottotipo di recettore della prostaglandina E EP (4) nella carcinogenesi del colon". Ricerca sul cancro . 62 (1): 28-32. PMID 11782353 .
- Kvirkvelia N, Vojnovic I, Warner TD, Athie-Morales V, Free P, Rayment N, Chain BM, Rademacher TW, Lund T, Roitt IM, Delves PJ (febbraio 2002). "La prostaglandina E2 di derivazione placentare agisce tramite il recettore EP4 per inibire la proliferazione dipendente da IL-2 delle cellule T CTLL-2" . Immunologia clinica e sperimentale . 127 (2): 263-9. doi : 10.1046/j.1365-2249.2002.01718.x . PMC 1906325 . PMID 11876748 .
- Asano T, Shoda J, Ueda T, Kawamoto T, Todoroki T, Shimonishi M, Tanabe T, Sugimoto Y, Ichikawa A, Mutoh M, Tanaka N, Miwa M (aprile 2002). "Espressioni di cicloossigenasi-2 e prostaglandine E-recettori nel carcinoma della colecisti: ruolo cruciale del metabolismo arachidonato nella crescita e nella progressione del tumore". Ricerca clinica sul cancro . 8 (4): 1157–67. PMID 11948128 .
- Kyveris A, Maruscak E, Senchyna M (marzo 2002). "Ottimizzazione dell'isolamento dell'RNA da tessuti oculari umani e analisi dell'espressione dell'mRNA del recettore prostanoide mediante RT-PCR". Visione Molecolare . 8 : 51-8. PMID 11951086 .
- Scandella E, Men Y, Gillessen S, Förster R, Groettrup M (agosto 2002). "La prostaglandina E2 è un fattore chiave per l'espressione superficiale di CCR7 e la migrazione delle cellule dendritiche derivate da monociti" . Sangue . 100 (4): 1354-61. doi : 10.1182/sangue-2001-11-0017 . PMID 12149218 .
Questo articolo incorpora il testo della Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti , che è di pubblico dominio .