ALOX12 - ALOX12
ALOX12 ( EC 1.13.11.31 ), noto anche come arachidonato 12-lipossigenasi , 12-lipossigenasi , 12 S -lipossigenasi , 12-LOX e 12 S -LOX è un enzima di tipo lipossigenasi che nell'uomo è codificato dal gene ALOX12 che si trova insieme ad altre lipoixgenasi sul cromosoma 17p13.3. ALOX12 è una proteina di 75 kilodalton composta da 663 aminoacidi.
Nomenclatura
| arachidonato 12-lipossigenasi | |||||||||
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| Identificatori | |||||||||
| CE n. | 1.13.11.31 | ||||||||
| CAS n. | 82391-43-3 | ||||||||
| Banche dati | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Ingresso BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | Ingresso KEGG | ||||||||
| MetaCyc | passaggio metabolico | ||||||||
| PRIAM | profilo | ||||||||
| Strutture PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologia genica | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Altri nomi sistematici per ALOX12 includono 12S-lipossigenasi, 12-lipossigenasi di tipo piastrinico, arachidonato: 12-ossidoreduttasi di ossigeno, Delta12-lipossigenasi, 12Delta-lipossigenasi e C-12 lipossigenasi. ALOX12, spesso chiamata 12-lipossigenasi di tipo piastrinico a piastra, si distingue dalla 12-lipossigenasi di tipo leucocitario che si trova in topi, ratti, mucche e maiali, ma non nell'uomo. La 12-lipossigenasi di tipo leucocitario in queste specie animali condivide il 73-86% di identità aminoacidica con ALOX15 umana ma solo il 57-66% di identità con la 12-lipossigenasi di tipo piastrinico umano e, come ALOX15, metabolizza l'acido arachidonico principalmente in 15( S ) -idroperossi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -acido eicosatetraenoico (cioè 15( S )-HpETE; vedi acido 15-idrossieicosatetraenoico ). Di conseguenza, la 12-lipossigenasi dei leucociti roditori è considerata un ortologo di ALOX15 ed è designata come Alox15 .
ALOX12 e ALOX15 umani insieme ai leucociti roditori Alox12 e Alox15 sono comunemente chiamati 12/15-lipossigenasi in base alla loro capacità di metabolizzare l'acido arachidonico sia in 12 ( S ) -HpETE che in 15 ( S ) - HpETE e di condurre questo stesso metabolismo sull'acido arachidonico esterificato ai fosfolipidi di membrana ; L'ALOX15B umano produce 15( S )-HpETE ma non 12( S )-HpETE e quindi non è considerato come una 12/15-lipossigenasi. Gli studi sul ruolo di ALOX12 nella fisiopatologia che utilizzano i principali modelli per tali studi funzionali, ratti e topi, sono complicati perché nessuna delle due specie possiede una lipossigenasi che predomina 12( S )-HETE e quindi è metabolicamente equivalente ad ALOX12. Ad esempio, le funzioni dedotte per Alox12 nei topi resi carenti di Alox12 utilizzando metodi knockout potrebbero non indicare una funzione simile per ALOX12 negli esseri umani a causa delle differenze nelle attività metaboliche di questi due enzimi. La funzione di ALOX12 è ulteriormente offuscata dall'ALOX15 umano che metabolizza l'acido arachidonico principalmente in 15( S )-HpETE, ma produce anche quantità minori ma comunque significative di 12( S )-HpETE (vedi ALOX15 ).
ALOX12 si distingue anche dall'arachidonato 12-lipossigenasi, tipo 12R (ALOX12B), che metabolizza l'acido arachidonico nello stereoisomero R di 12( S )-HpETE cioè 12( R )-idroperossi-5 Z ,8 Z ,10 E , Acido 14 Z- icosatetraenoico (12( R )-HpETE), un prodotto con ruoli fisiopatologici molto diversi da quello del 12( S )-HpETE (vedi ALOX12B ).
Scoperta
ALOX12, originariamente chiamato arachidonato 12-lipossigenasi, è stato caratterizzato per la prima volta dal Premio Nobel, Bengt I. Samuelsson , e dal suo famoso collega, Mats Hamberg, nel 1974, dimostrando che le piastrine umane metabolizzano l' acido arachidonico non solo attraverso la ben nota via della cicloossigenasi in prostaglandine e acido 12-idrossieptadecatrienoico ma anche per via cicloossigenasi-indipendente all'acido 12( S )-idroperossi-5,8,10,14-eicosatetraenoico; questa attività è stata la prima attività lipossigenasica dei mammiferi ad essere caratterizzata. Nel 1975, la prima attività biologica è stata associata a questo metabolita in studi che hanno dimostrato che simulava la chemiotassi dei neutrofili umani . Durante i diversi anni successivi, l'ALOX12 umano è stato purificato, caratterizzato biochimicamente e il suo gene è stato clonato a livello molecolare .
Distribuzione dei tessuti
Basato principalmente sulla presenza del suo mRNA , ALOX12 umano è distribuito prevalentemente nelle piastrine del sangue e nei leucociti e a livelli inferiori nello strato basale dell'epidermide (in particolare nelle lesioni cutanee della psoriasi ), nelle isole di Langerhans all'interno del pancreas e in alcuni tumori .
Attività enzimatiche
Il controllo dell'attività di ALOX12 sembra dipendere principalmente dalla disponibilità dei suoi substrati di acidi grassi polinsaturi (PUFA) che vengono rilasciati dallo stoccaggio nei fosfolipidi di membrana mediante stimolazione cellulare. L'enzima partecipa al metabolismo dell'acido arachidonico conducendo la seguente reazione chimica in cui i suoi substrati sono acido arachidonico (chiamato anche arachidonato o, chimicamente, come 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -acido eicosatetraenoico) e O 2 (ossia ossigeno ) e il suo prodotto è l' acido 12 S -idroperossi-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -eicosatetraenoico (cioè acido 12 S -idroperossieicosatetraenoico o 12 S -HpETE):
- arachidonato + O 2 → 12 S -idroperossi-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -acido eicosatetraenoico
Nelle cellule, 12 S HpETE può essere ulteriormente metabolizzato dallo stesso ALOX12, da ALOXE3 o forse da altre epoxilina sintasi, non ancora completamente identificate, in epoxilina A3 (8 R/S -idrossi-11,12-ossido-5 Z ,9 E ,14 Z -acido eicosatrienoico) e B3 (10 R/S -idrossi-11,12-ossido-5 Z ,8 Z ,14 Z -acido eicosatrienoico):
- 12 S -idroperossi-5Z,8Z,10E,14Z-acido eicosatrienoico → 8 R/S -idrossi-11,12-ossido-5 Z ,9 E ,14 Z -acido eicosatrienoico + 10 R/S -idrossi-11, 12-ossido-5 Z ,8 Z ,14 Z -acido eicosatrienoico
Le epossiline possono promuovere determinate risposte infiammatorie , aumentare la percezione del dolore (cioè allodinia tattile ), regolare il flusso sanguigno regionale e contribuire alla regolazione della pressione sanguigna nei modelli animali (vedi Epossiline ). Molto più comunemente, tuttavia, il 12 S -HpETE viene rapidamente ridotto al suo prodotto idrossile da attività perossidasi cellulari ubiquitarie formando così 12 S -idrossi-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -acido eicosatetraenoico, cioè acido 12-idrossieicosatetraenoico o 12 S- HETE:
- 12 S -idroperossi-5( Z ),8( Z ),10( E ),14( Z )-acido eicosatetraenoico → 12 S -idrossi-5( Z ),8( Z ),10( E ),14( Acido Z )-eicosatetraenoico
12 S -HETE promuove le risposte infiammatorie, può essere coinvolto nella percezione della purite (es. prurito) nella pelle e regola il flusso sanguigno regionale nei modelli animali; promuove anche il comportamento maligno delle cellule tumorali umane in coltura, nonché la crescita di alcuni tumori in modelli animali (vedi 12-HETE ). Mentre l'arachidonato e il 12( S )-HETE sono i substrati ei prodotti predominanti, rispettivamente, di ALOX12, l'enzima metabolizza anche altri PUFA. Metabolizza l' acido grasso omega-3 , acido docosaesaenoico (DHA cioè, 4 ( Z ), 7 ( Z ), 10 ( Z ), 13 ( Z ), 16 ( Z ), 19 ( Z ) - acido docosaesaenoico a 14 ( acido R )-idroperossi-4( Z ),8( Z ),10( Z ),12( E ),16( Z ),19( Z )-docosaesaenoico)(cioè 17-idroperossi-DHA); quindi, ALOX12 o un enzima di tipo epossidasi non identificato può metabolizzare questo intermedio in un epossido, 13,14-epossi-4 ( Z ), 7 ( Z ), 9 ( E ), 11 ( E ), 16 ( Z ), 19 ( Z )-acido docosaesaenoico (es. 13,14-e-maresin) che viene metabolizzato in 7 R ,14 S -diidrossi-4 Z ,8 E ,10 E ,12 Z ,16 Z ,19 Z -acido docosaesaenoico (es Maresin 1), da un enzima di tipo epossido idrolasi non identificato :
- DHA → 17-idroperossi-DHA → 13,14-e-maresina → Maresina-1
Maresin 1 ha un insieme di attività che possono contrastare quelle del 12( S )-HETE e delle epoxiline; è un membro di una classe di metaboliti PUFA chiamati mediatori pro-risoluzione specializzati (SPM) che possiedono attività antinfiammatorie, antidolorifiche e altre attività difensive. ALOX12 agisce anche sul leucotriene A4 (LTA4) in una reazione a due cellule denominata metabolismo transcellulare: i neutrofili umani metabolizzano l'acido arachidonico nel suo 5,6-epossido, LTA4, e rilascia questo intermedio ai neutrofili vicini che lo metabolizzano in lipossina A4 (5 S , 6 R ,15 S -triidrossi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 Z -acido eicosatetraenoico) e lipossina B4 (5 S ,14 R ,15 S -triidrossi-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E - acido eicosatraenoico); entrambe le lipossine sono SPM con molte attività simili agli SPM (vedi lipossina ). ALOX12 può anche metabolizzare minori quantità di DHA a prodotti secondari di cui 17-idroperossi-DHA, 11-idroperossi-DHA e 8,14-diidrossi-DHA ALOX12 può altresì metabolizzare 5 ( S ) -HETE a 5 S , 12 S -dihydroxyeicosatetraenoic acido (12,15-diHETE) e 15 S -HETE a 14,15 S -diETE. Sebbene questi composti non siano stati accuratamente valutati per la bioattività, è stato dimostrato che il 17-idroperossi-HDHA e il prodotto ridotto in cui viene rapidamente convertito nelle cellule, il 17-idrossi-HDHA, inibiscono la crescita di cellule di cancro alla prostata umane in coltura causando loro di entrare in apoptosi .
Studi sugli animali
Studi su roditori privi o carenti della 12-lipossigenasi di tipo leucocitario, Alox12 (che è il più strettamente correlato all'ALOX15 umano) implicano questo enzima nel: a) prevenire lo sviluppo e le complicanze del diabete indotto dalla dieta e/o geneticamente , disfunzione delle cellule/tessuti adiposi e obesità; b) lo sviluppo dell'aterosclerosi e della steatoepatite ; b) regolare la contrazione, la dilatazione, la pressione, il rimodellamento e l' angiogenesi dei vasi sanguigni ; c) mantenimento della normale funzione renale, neurologica e cerebrale; e d) lo sviluppo della malattia di Alzheimer . In questi studi, di solito non è chiaro quale(i) metabolita(i) di Alox12 sia stato implicato.
Studi preclinici
Sindrome metabolica
La sindrome metabolica è un raggruppamento di almeno tre dei cinque delle seguenti condizioni mediche: addominale (autonomo) obesità , pressione sanguigna elevata , elevata glicemia a digiuno (o manifesta diabete ), trigliceridi alti siero , e basso lipoproteine ad alta densità (HDL ) livelli. ALOX12 e il suo metabolita, 12( S )-HETE, sono elevati nelle isole di Langerhans di pazienti con diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 e nelle cellule adipose del tessuto adiposo bianco di pazienti con diabete di tipo 2 patologicamente obesi. Le cellule PP (cioè le cellule gamma) delle isole pancreatiche sembrano essere il sito principale, se non l'unico, in cui ALOX12 è espresso in questi pazienti. Gli studi suggeriscono che nelle isole di Langerhans ALOX12 e il suo prodotto 12( S )-HETE causano un'eccessiva produzione di specie reattive dell'ossigeno e infiammazione che portano a perdite nelle cellule beta secernenti insulina e quindi nel diabete di tipo 1 e 2 e nel tessuto adiposo l'eccesso di AlOX12, 12( S )-HETE, specie reattive dell'ossigeno e l'infiammazione portano alla disfunzione delle cellule adipose (vedi anche 12-HETE#Infiammazione e malattie infiammatorie e 12-HETE#Diabete ). Infatti, in uno studio un polimorfismo a singolo nucleotide , rs2073438, localizzato in una regione intronica del gene ALOX12 era significativamente associato alla massa grassa totale e percentuale degli obesi rispetto ai giovani uomini cinesi non obesi. ALOX12 e 12( S )-HETE sono ugualmente implicati nell'ipertensione essenziale (vedi sezione successiva). Pertanto, ALOX12 e i suoi metaboliti possono contribuire allo sviluppo e/o alla progressione dell'obesità, del diabete, dell'ipertensione e/o della sindrome metabolica.
Vasi sanguigni
Un inibitore selettivo ma non totalmente specifico di ALOX12 ha ridotto la risposta di crescita delle cellule endoteliali umane in coltura al fattore di crescita dei fibroblasti di base e al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF); questa riduzione è stata parzialmente annullata da 12( S )-HETE; 12( S )-HETE stimola anche le linee cellulari della prostata umana a produrre VEGF. Questi risultati suggeriscono che le risposte di crescita ai due fattori di crescita implicano la loro stimolazione della produzione di 12( S )-HETE da parte delle cellule endoteliali e quindi che ALOX12 può essere un bersaglio per ridurre la neo-vascolarizzazione che promuove le malattie artritiche e tumorali. 12( S )-HETE dilata anche le arterie del microcircolo coronarico umano attivando i canali del potassio BKca della muscolatura liscia di questi vasi ed è quindi suggerito per essere un fattore iperpolarizzante derivato dall'endotelio . Infine, una variante a singolo nucleotide nel gene ALOX12 (R261Q [3957 G>A]) è stata associata all'ipertensione essenziale e all'aumento dell'escrezione urinaria di 12( S )-HETE nell'uomo e può essere un fattore che contribuisce all'ipertensione essenziale. (vedi anche 12-HETE#Pressione sanguigna ).
Il morbo di Alzheimer
I pazienti con malattia di Alzheimer o altre forme di demenza hanno livelli significativamente più alti di 12( S )-HETE (e 15( S )-HETE) nel liquido cerebrospinale rispetto agli individui normali di pari età. Studi complementari in modelli di roditori portatori di geni umani mutati per la proteina precursore dell'amiloide e/o la proteina tau (vedi proteina tau#importanza clinica ) che producono sindromi simili alla demenza di Alzheimer implicano 12( S )-HETE, 15( S )-HETE e un Enzima di tipo 12/15-lipossigenasi nello sviluppo e nella progressione dei sintomi e dei risultati simili alla malattia di Alzhiemer in questi animali. In un singolo studio, l'mRNA di ALOX12 è stato trovato elevato nel tessuto cerebrale dei pazienti con malattia di Alzheimer rispetto ai pazienti di controllo. Questi risultati suggeriscono che ALOX12 (o ALOX15) può contribuire allo sviluppo della malattia di Alzheimer negli esseri umani.
Cancro
Gli studi sul cancro alla prostata hanno scoperto che le linee cellulari di cancro alla prostata umano in coltura sovraesprimono ALOX12, sovraproducono 12( S )-HETE e rispondono a 12( S )-HETE aumentando il loro tasso di proliferazione, aumentando la loro espressione di integrine sulla superficie cellulare , aumentando la loro sopravvivenza e ritardando la loro apoptosi , e aumentando la loro produzione di fattore di crescita endoteliale vascolare e MMP9 (cioè Matrix metallopeptidase 9); inibitori selettivi (ma non del tutto) specifici di ALOX12 hanno ridotto la proliferazione e la sopravvivenza di queste cellule (vedi anche 12-HETE#carcinoma della prostata ). Questi risultati suggeriscono che ALOX12 e il suo prodotto 12( S )-HETE possono contribuire alla crescita e alla diffusione del cancro alla prostata negli esseri umani. Recentemente, l'ipermetilazione del gene ALOX12 nel tessuto del cancro alla prostata è stata associata a predittori clinici per un alto tasso di malattia ricorrente. Alcuni studi hanno scoperto che 12( S )-HETE promuove anche la crescita e/o comportamenti pro-maligni correlati di vari altri tipi di linee cellulari tumorali in coltura (vedi 12-HETE#Altri tumori ). È stato dimostrato che ALOX12 interagisce con la cheratina 5 e l' LMNA come proiettato in una libreria di interazione di due ibridi di lievito da cellule A431 di carcinoma epidermoide umano ; queste proteine sono candidate per la regolazione della 12-LOX, in particolare nelle cellule tumorali.
Funzione piastrinica
Sebbene identificato per la prima volta nelle piastrine umane, il ruolo di ALOX12 e dei suoi principali metaboliti, 12( S )-HpETE e 12( S )-HETE nella funzione piastrinica rimane controverso e poco chiaro; è possibile che la via metabolica ALOX12-12( S )-HETE abbia una doppia funzione nel promuovere o nell'inibire le risposte piastriniche a seconda dell'agente stimolante e della risposta studiata, ma che l'inibizione di ALOX12 possa in definitiva rivelarsi utile nell'inibire la coagulazione del sangue correlata alle piastrine.
Altre associazioni
Il gene ALOX12 ha alleli di suscettibilità (rs6502997, rs312462, rs6502998 e rs434473) per la malattia parassitaria , la toxoplasmosi congenita umana . I feti portatori di questi alleli soffrono quindi di una maggiore suscettibilità a questa malattia.
Riferimenti
link esterno
- Posizione del genoma umano ALOX12 e pagina dei dettagli del gene ALOX12 nel browser del genoma UCSC .
Ulteriori letture
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