Progestinico (farmaco) - Progestogen (medication)
Progestinico (farmaco) | |
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Classe di farmaci | |
Identificatori di classe | |
Sinonimi | progestinico; gestazione; Gestogeno; Progestinico (progestinico sintetico); Agonista del recettore del progesterone |
Utilizzo | Controllo delle nascite ormonale , terapia ormonale , disturbi ginecologici , medicina della fertilità e supporto alla gravidanza , soppressione degli ormoni sessuali , altri |
Codice ATC | G03 |
Obiettivo biologico | Recettori del progesterone ( PR-A , PR-B , PR-C ); Recettori di membrana del progesterone ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); Componenti della membrana del recettore del progesterone ( PGRMC1 , PGRMC2 ) |
Classe chimica | Steroidi ( pregnanes , norpregnanes , retropregnanes , androstanes , estranes ) |
Dati clinici | |
Drugs.com | Classi di farmaci |
link esterno | |
Maglia | D011372 |
In Wikidata |
Un progestinico , noto anche come progestinico , gestageno o gestogeno , è un tipo di farmaco che produce effetti simili a quelli del progesterone naturale dell'ormone sessuale femminile nel corpo. Un progestinico è un progestinico sintetico . I progestinici sono usati più comunemente nel controllo delle nascite ormonale e nella terapia ormonale della menopausa . Possono anche essere utilizzati nel trattamento delle condizioni ginecologiche , per sostenere la fertilità e la gravidanza , per abbassare i livelli di ormoni sessuali per vari scopi e per altre indicazioni. I progestinici sono usati da soli o in combinazione con gli estrogeni . Sono disponibili in un'ampia varietà di formulazioni e per l'uso in molte diverse vie di somministrazione . Esempi di progestinici includono il progesterone naturale o bioidentico , nonché i progestinici come il medrossiprogesterone acetato e il noretisterone .
Gli effetti collaterali dei progestinici includono irregolarità mestruali , mal di testa , nausea , tensione mammaria , cambiamenti di umore , acne , aumento della crescita dei capelli e cambiamenti nella produzione di proteine epatiche, tra gli altri. Altri effetti collaterali dei progestinici possono includere un aumento del rischio di cancro al seno , malattie cardiovascolari e coaguli di sangue . A dosi elevate, i progestinici possono causare bassi livelli di ormoni sessuali e effetti collaterali associati come disfunzioni sessuali e un aumento del rischio di fratture ossee .
I progestinici sono agonisti dei recettori del progesterone (PR) e producono effetti progestinici o progestazionali . Hanno effetti importanti nel sistema riproduttivo femminile ( utero , cervice e vagina ), nel seno e nel cervello . Inoltre, molti progestinici hanno anche altre attività ormonali, come attività androgena , antiandrogena , estrogenica , glucocorticoide o antimineralcorticoide . Hanno anche effetti antigonadotropici e ad alte dosi possono sopprimere fortemente la produzione di ormoni sessuali . I progestinici mediano i loro effetti contraccettivi sia inibendo l' ovulazione che ispessendo il muco cervicale , prevenendo così la fecondazione . Hanno effetti antiestrogenici funzionali in alcuni tessuti come l' endometrio , e questo è alla base del loro uso nella terapia ormonale della menopausa.
Il progesterone è stato introdotto per la prima volta per uso medico nel 1934 e il primo progestinico, l' etisterone , è stato introdotto per uso medico nel 1939. Progestinici più potenti , come il noretisterone , sono stati sviluppati e hanno iniziato ad essere utilizzati nel controllo delle nascite negli anni '50. Circa 60 progestinici sono stati commercializzati per uso clinico nell'uomo o per uso in medicina veterinaria . Questi progestinici possono essere raggruppati in diverse classi e generazioni. I progestinici sono ampiamente disponibili in tutto il mondo e sono utilizzati in tutte le forme di controllo delle nascite ormonali e nella maggior parte dei regimi di terapia ormonale della menopausa.
Usi medici
Moduli disponibili
Nome generico | Classe | Marchio | Itinerario | Intr. | |
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Acetomepregenolo | P | diamol | PO | 1981 | |
Algestone acetofenide | P | Deladroxate | SONO | 1964 | |
Allilestrenolo | T | Gestanin | PO | 1961 | |
Altrenogest | T | Regolare | PO | anni '80 | |
Clormadinone acetato | P | Belara | PO | 1965 | |
Ciproterone acetato | P | Androcur | PO, IM | 1973 | |
Danazolo | T | danocrino | PO | 1971 | |
Delmadinone acetato | P | Tardak | PO | 1972 | |
Desogestrel | T | Cerazette | PO | 1981 | |
Dienogest | T | Natazia | PO | 1995 | |
drospirenone | S | Angeliq | PO | 2000 | |
Didrogesterone | RP | Duphaston | PO | 1961 | |
Etonogestrel | T | Implanon (SC), NuvaRing (V) | SC , V | 1998 | |
Etinodiolo diacetato | T | Demulen | PO | 1965 | |
Acetato di flugestone | P | cronogest | PO | anni '60 | |
Gestodene | T | Femodene | PO | 1987 | |
Gestonorone caproato | P | deposta | SONO | 1968 | |
Gestrinone | T | Dimetriose | PO | 1986 | |
Idrossiprogesterone caproato | P | Makena | SONO | 1954 | |
Levonorgestrel | T | Piano B | PO, TD , IUD , SC |
1970 | |
Lynestrenolo | T | Exluton | PO | 1961 | |
Medrogestone | P | Colprone | PO | 1966 | |
Medrossiprogesterone acetato | P | proverà | PO, IM, SC | 1958 | |
Megestrolo acetato | P | Megace | PO, IM | 1963 | |
Melengestrolo acetato | P | Heifermax | SONO | anni '60 | |
Nomegestrolo acetato | P | Lutenile | PO | 1986 | |
Norelgestromina | T | Evra | TD patch | 2002 | |
noretisterone | T | Aygestin | PO | 1957 | |
Noretisterone acetato | T | Primolut-Nor | PO, patch TD | 1964 | |
Noretisterone enantato | T | Noristerato | SONO | 1957 | |
Norgestimate | T | Ortho-Cyclen | PO | 1986 | |
Norgestomet | P | Syncro-Mate B | PO | anni '70 | |
Norgestrel | T | Ovral | PO | 1966 | |
Normethandrone | T | Metalutina | PO | 1957 | |
Osaterone acetato | P | Ypozane | PO | 2007 | |
Oxendolone | T | Prostetina | SONO | 1981 | |
progesterone | BI | prometrio | PO, V, IM | 1934 | |
proligestone | P | Corvinan | PO | 1975 | |
Promegestone | P | Surgestone | PO | 1983 | |
Segesterone acetato | P | Elcometrine | SC, V | 2000 | |
Tibolone | T | Liviale | PO | 1988 | |
Trimegestone | P | Lovelle | PO | 2001 | |
Legenda per classe di molecola
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I progestinici sono disponibili in molte forme diverse per l'uso in molte diverse vie di somministrazione . Questi includono compresse e capsule orali , soluzioni e sospensioni oleose e acquose per iniezione intramuscolare o sottocutanea e vari altri (ad es. cerotti transdermici , anelli vaginali , dispositivi intrauterini , impianti sottocutanei ).
Decine di diversi progestinici sono stati commercializzati per uso clinico e/o veterinario .
Controllo delle nascite
Progestinici sono utilizzati in una varietà di differenti forme di controllo delle nascite ormonale per le donne, comprese forme di estrogeno e progesterone combinati come contraccettivi orali combinati , combinati cerotto contraccettivo , combinati anelli vaginali contraccettivi , e combinati contraccettivi iniettabili ; e le forme progestinico solo come base di solo progestinico pillole anticoncezionali ( "mini-pillole"), di emergenza base di solo progestinico pillole contraccettive ( "pillole del giorno dopo"), base di solo progestinico impianti contraccettivi , base di solo progestinico dispositivi intrauterini , base di solo progestinico contraccettivo anelli vaginali e contraccettivi iniettabili a base di solo progestinico .
I progestinici mediano i loro effetti contraccettivi attraverso molteplici meccanismi, inclusa la prevenzione dell'ovulazione tramite i loro effetti antigonadotropi ; ispessimento del muco cervicale , che rende la cervice largamente impenetrabile agli spermatozoi ; impedendo la capacitazione dello sperma a causa di cambiamenti nel fluido cervicale, rendendo così lo sperma incapace di penetrare nell'ovulo ; e alterazioni atrofiche nell'endometrio , rendendo l'endometrio inadatto all'impianto . Possono anche diminuire la motilità tubarica e l' azione ciliare .
Terapia ormonale
Menopausa e ipogonadismo
I progestinici sono usati in combinazione con gli estrogeni nella terapia ormonale della menopausa nelle donne. Sono anche usati in combinazione con estrogeni nella terapia ormonale per l' ipogonadismo e la pubertà ritardata nelle ragazze e nelle donne. Sono utilizzati principalmente per prevenire l'iperplasia dell'endometrio e l'aumento del rischio di cancro dell'endometrio dalla terapia estrogenica senza opposizione.
Terapia ormonale transgender
I progestinici sono utilizzati come componente della terapia ormonale per le donne transgender e gli uomini transgender . Sono usati nelle donne transgender in combinazione con gli estrogeni per aiutare a sopprimere e bloccare il testosterone . I progestinici potrebbero anche avere altri effetti benefici nelle donne transgender, ma questi sono attualmente controversi e non supportati. Esempi di progestinici utilizzati nella terapia ormonale per le donne transgender includono ciproterone acetato , medrossiprogesterone acetato e progesterone . I progestinici, come il medrossiprogesterone e il lynestrenol , sono usati negli uomini transgender per aiutare a sopprimere le mestruazioni . I progestinici sono stati utilizzati anche per ritardare la pubertà nei ragazzi e nelle ragazze transgender .
Altri usi
Alcuni progestinici, tra cui megestrolo acetato , medrossiprogesterone acetato, ciproterone acetato e clormadinone acetato , sono stati utilizzati ad alte dosi per ridurre le vampate di calore negli uomini sottoposti a terapia di deprivazione androgenica , ad esempio per il trattamento del cancro alla prostata .
Disturbi ginecologici
Disturbi mestruali
I progestinici sono usati per trattare i disturbi mestruali come l'amenorrea secondaria e il sanguinamento uterino disfunzionale . In un normale ciclo mestruale , la diminuzione dei livelli di progesterone innesca le mestruazioni . I progestinici come il noretisterone acetato e il medrossiprogesterone acetato possono essere usati per indurre artificialmente emorragie da rottura associate al progesterone .
Il test di provocazione del progestinico o il test di astinenza dal progestinico viene utilizzato per diagnosticare l' amenorrea . A causa della disponibilità di test per misurare i livelli di estrogeni, ora è usato raramente.
Disturbi uterini
Progestinici sono utilizzati nella prevenzione e nel trattamento di disturbi uterini come iperplasia endometriale , endometriosi , fibroidi uterini e ipoplasia uterina .
Disturbi del seno
I progestinici sono usati per trattare i disturbi benigni della mammella . Sono associati non solo a una riduzione del dolore mammario , ma anche a una diminuzione della proliferazione delle cellule mammarie , a una diminuzione delle dimensioni della ghiandola mammaria e alla scomparsa della nodularità mammaria . I progestinici che sono stati utilizzati per tali scopi includono progesterone topico , didrogesterone , promegestone , linestrenolo , medrossiprogesterone acetato , dienogest e medrogestone .
I progestinici sono utilizzati nel trattamento dell'ipoplasia mammaria e dell'insufficienza della lattazione . Questo perché inducono lo sviluppo lobuloalveolare del seno , che è necessario per l' allattamento e l' allattamento .
Prostata ingrossata
I progestinici sono stati usati ad alte dosi per trattare l'iperplasia prostatica benigna (IPB). Agiscono sopprimendo la produzione gonadica di testosterone e quindi facendo circolare i livelli di testosterone. Gli androgeni come il testosterone stimolano la crescita della ghiandola prostatica .
Tumori sensibili agli ormoni
Tumore endometriale
I progestinici sono stati trovati per la prima volta efficaci ad alte dosi nel trattamento dell'iperplasia endometriale e del cancro dell'endometrio nel 1959. Successivamente, sono stati approvati gestonorone caproato ad alte dosi , idrossiprogesterone caproato , medrossiprogesterone acetato e megestrolo acetato per il trattamento del cancro dell'endometrio.
Cancro al seno
I progestinici, come il megestrolo acetato e il medrossiprogesterone acetato, sono efficaci a dosi elevate nel trattamento del carcinoma mammario in postmenopausa avanzata . Sono stati ampiamente valutati come terapia di seconda linea per questa indicazione. Tuttavia, producono vari effetti collaterali , come dispnea , aumento di peso , sanguinamento vaginale , nausea , ritenzione di liquidi , ipertensione , tromboflebite e complicanze tromboemboliche . Inoltre, è stato riscontrato che il megestrolo acetato è significativamente inferiore agli inibitori dell'aromatasi nel trattamento del cancro al seno e, in relazione a ciò, i progestinici sono stati abbassati nella terapia sequenziale della malattia. Il megestrolo acetato è l'unico progestinico approvato dalla Food and Drug Administration per il cancro al seno. Il meccanismo d'azione dei progestinici nel trattamento del carcinoma mammario è sconosciuto, ma potrebbe essere correlato ai loro effetti funzionali antiestrogenici e/o antigonadotropi .
Cancro alla prostata
Alcuni progestinici, in particolare quelli con proprietà antiandrogeniche, sono stati utilizzati ad alte dosi nel trattamento del cancro alla prostata . Questi includono ciproterone acetato , clormadinone acetato e megestrolo acetato . Sono stati studiati anche altri progestinici come il medrossiprogesterone acetato , l' idrossiprogesterone caproato e il gestonorone caproato , ma hanno un'efficacia inadeguata. Agiscono sopprimendo la produzione gonadica di testosterone e quindi facendo circolare i livelli di testosterone. Gli androgeni come il testosterone stimolano la crescita dei tumori alla prostata .
Fertilità e gravidanza
I progestinici sono utilizzati nella medicina della fertilità per le donne. Ad esempio, il progesterone (o talvolta il didrogesterone o l' idrossiprogesterone caproato ) viene utilizzato per il supporto luteale nei protocolli di fecondazione in vitro .
Alcuni progestinici sono utilizzati per supportare la gravidanza , tra cui progesterone , idrossiprogesterone caproato , didrogesterone e allilestrenolo . Sono usati in modo discutibile per il trattamento dell'aborto ricorrente e per la prevenzione del parto pretermine in donne in gravidanza con una storia di almeno un parto pretermine spontaneo.
Soppressione della pubertà
I progestinici sono stati usati per trattare la pubertà precoce sia nei ragazzi che nelle ragazze. Sono stati anche usati per ritardare la pubertà nei giovani transgender .
Devianza sessuale
Alcuni progestinici, come il ciproterone acetato e il medrossiprogesterone acetato , sono usati come forma di castrazione chimica per trattare la devianza sessuale negli uomini, in particolare i reati sessuali . Sono specificamente usati per trattare le parafilie e l' ipersessualità . Funzionano sopprimendo la produzione di testosterone gonadico e quindi facendo circolare i livelli di testosterone. Ciò si traduce in una diminuzione della libido e nell'interferenza con la funzione erettile e la capacità di raggiungere l' orgasmo .
Condizioni della pelle e dei capelli
I progestinici sono usati per trattare le condizioni della pelle e dei capelli dipendenti dagli androgeni nelle donne. Questi includono pelle grassa , acne , seborrea , irsutismo , perdita di capelli del cuoio capelluto e idrosadenite suppurativa . Agiscono sopprimendo i livelli di testosterone e, nel caso dei progestinici antiandrogeni, bloccando direttamente l'azione degli androgeni.
Eccesso di androgeni
I progestinici sono usati per trattare l' iperandrogenismo , come quello dovuto alla sindrome dell'ovaio policistico e all'iperplasia surrenalica congenita , nelle donne. Gli esempi includono ciproterone acetato e clormadinone acetato .
Stimolazione dell'appetito
Alcuni progestinici possono essere utilizzati a dosi molto elevate per aumentare l'appetito in condizioni come cachessia , anoressia e sindromi da deperimento . In generale, vengono utilizzati in combinazione con alcuni altri farmaci steroidei come il desametasone . I loro effetti impiegano diverse settimane per manifestarsi, ma sono relativamente longevi rispetto a quelli dei corticosteroidi . Inoltre, sono riconosciuti come gli unici farmaci per aumentare la massa magra . Il megestrolo acetato è il farmaco principale di questa classe per la gestione della cachessia e viene utilizzato anche il medrossiprogesterone acetato . Il meccanismo d'azione degli effetti legati all'appetito di questi due farmaci è sconosciuto e potrebbe non essere correlato alla loro attività progestinica. Dosi molto elevate di altri progestinici, come il ciproterone acetato , hanno un'influenza minima o nulla sull'appetito e sul peso.
Controindicazioni
Le controindicazioni dei progestinici possono includere, tra le altre, il cancro al seno e una storia di tromboembolia venosa .
Effetti collaterali
I progestinici hanno relativamente pochi effetti collaterali a dosaggi tipici. Gli effetti collaterali di progestinici possono includere stanchezza , disforia , depressione , umore cambia, irregolarità mestruali , ipomenorrea , edema , secchezza vaginale , atrofia vaginale , mal di testa , nausea , tensione mammaria , diminuzione della libido . I progestinici con attività androgena, vale a dire i derivati del 19-nortestosterone, possono anche causare acne , irsutismo , seborrea , approfondimento della voce , cambiamenti nella produzione di proteine epatiche (p. es., diminuzione del colesterolo HDL , globulina legante gli ormoni sessuali ), aumento dell'appetito e aumento di peso , tra altri. Altri effetti collaterali dei progestinici possono includere un aumento del rischio di cancro al seno , malattie cardiovascolari e coaguli di sangue , tra gli altri. Alcuni degli effetti collaterali dei progestinici non sono dovuti alla loro attività progestinica, ma piuttosto ad attività fuori bersaglio (p. es., attività androgena , attività glucocorticoide , attività antimineralcorticoide ). A dosi elevate, a causa dei loro effetti antigonadotropici , i progestinici possono causare bassi livelli di ormoni sessuali ed effetti collaterali associati come diminuzione delle caratteristiche sessuali secondarie , disfunzione sessuale (p. es., riduzione del desiderio sessuale e disfunzione erettile ), infertilità reversibile , ridotta densità minerale ossea e un aumento del rischio di fratture ossee , sia negli uomini che nelle donne in premenopausa .
Esito clinico | Effetto ipotizzato sul rischio |
Estrogeni e progestinici ( CE 0,625 mg/die PO + MPA 2,5 mg/die PO) (n = 16.608, con utero, follow-up 5,2-5,6 anni) |
Estrogeni da soli ( EC 0,625 mg / die PO) (n = 10.739, senza utero, 6.8-7.1 anni di follow-up) |
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risorse umane | 95% CI | AR | risorse umane | 95% CI | AR | ||
Malattia coronarica | Diminuito | 1.24 | 1.00–1.54 | +6 / 10.000 PY | 0,95 | 0,79–1,15 | −3 / 10.000 PY |
Ictus | Diminuito | 1.31 | 1,02–1,68 | +8 / 10.000 PY | 1.37 | 1.09–1.73 | +12 / 10.000 PY |
Embolia polmonare | È aumentato | 2.13 | 1.45–3.11 | +10 / 10.000 PY | 1.37 | 0,90–2,07 | +4 / 10.000 PY |
Tromboembolia venosa | È aumentato | 2.06 | 1,57–2,70 | +18 / 10.000 PY | 1.32 | 0,99–1,75 | +8 / 10.000 PY |
Cancro al seno | È aumentato | 1.24 | 1,02–1,50 | +8 / 10.000 PY | 0,80 | 0,62-1,04 | −6 / 10.000 PY |
Cancro colorettale | Diminuito | 0,56 | 0,38-0,81 | −7 / 10.000 PY | 1.08 | 0,75–1,55 | +1 / 10.000 PY |
Tumore endometriale | – | 0,81 | 0,48–1,36 | −1 / 10.000 PY | – | – | – |
Fratture dell'anca | Diminuito | 0,67 | 0,47-0,96 | −5 / 10.000 PY | 0,65 | 0,45-0,94 | −7 / 10.000 PY |
Fratture totali | Diminuito | 0,76 | 0,69–0,83 | −47 / 10.000 PY | 0,71 | 0,64–0,80 | −53 / 10.000 PY |
Mortalità totale | Diminuito | 0,98 | 0,82-1,18 | −1 / 10.000 PY | 1.04 | 0,91–1,12 | +3 / 10.000 PY |
Indice globale | – | 1.15 | 1,03–1,28 | +19 / 10.000 PY | 1.01 | 1.09–1.12 | +2 / 10.000 PY |
Diabete | – | 0.79 | 0,67-0,93 | 0,88 | 0,77–1,01 | ||
Malattia della cistifellea | È aumentato | 1.59 | 1,28–1,97 | 1.67 | 1,35–2,06 | ||
Incontinenza da stress | – | 1.87 | 1,61–2,18 | 2.15 | 1,77–2,82 | ||
Incontinenza da urgenza | – | 1.15 | 0,99–1,34 | 1.32 | 1.10–1.58 | ||
Malattia delle arterie periferiche | – | 0.89 | 0,63–1,25 | 1.32 | 0,99–1,77 | ||
Probabile demenza | Diminuito | 2.05 | 1.21–3.48 | 1.49 | 0,83–2,66 | ||
Abbreviazioni: CEs = estrogeni coniugati . MPA = medrossiprogesterone acetato . po = per orale . HR = rapporto di rischio . AR = rischio attribuibile . PYs = persona–anni . CI = intervallo di confidenza . Note: le dimensioni del campione (n) includono i destinatari del placebo , che erano circa la metà dei pazienti. L'"indice globale" è definito per ogni donna come il tempo alla prima diagnosi di malattia coronarica , ictus , embolia polmonare , cancro al seno , cancro del colon-retto , cancro dell'endometrio (solo gruppo estrogeno più progestinico), fratture dell'anca e morte per altre cause. Fonti: vedi modello. |
Cambiamenti di umore
Controllo delle nascite
Le prove disponibili sul rischio di cambiamenti di umore e depressione con progestinici nel controllo delle nascite ormonale sono limitate. A partire dal 2019, non vi sono prove coerenti di effetti negativi sull'umore del controllo delle nascite ormonale, compreso il controllo delle nascite con solo progestinico e il controllo delle nascite combinato , nella popolazione generale. La maggior parte delle donne che assumono contraccettivi combinati non sperimentano alcuna influenza o un effetto benefico sull'umore. Gli effetti negativi sull'umore sembrano essere poco frequenti e si verificano solo in una piccola percentuale di donne. Circa il 5-10% delle donne sperimenta cambiamenti di umore negativi con le pillole anticoncezionali combinate e circa il 5% delle donne interrompe le pillole anticoncezionali a causa di tali cambiamenti. Uno studio su circa 4.000 donne ha scoperto che il controllo delle nascite a base di solo progestinico con medrossiprogesterone acetato depot aveva un'incidenza di depressione dell'1,5% e l'interruzione a causa della depressione dello 0,5%. Gli effetti benefici del controllo delle nascite ormonale come la diminuzione del dolore mestruale e il sanguinamento possono influenzare positivamente l'umore.
Una revisione sistematica del 2018 di 26 studi, inclusi 5 studi randomizzati controllati e 21 studi osservazionali , ha rilevato che l'evidenza complessiva non mostrava alcuna associazione tra controllo delle nascite a base di solo progestinico e depressione. I progestinici valutati includevano medrossiprogesterone acetato depot , impianti contraccettivi contenenti levonorgestrel e dispositivi intrauterini e pillole anticoncezionali a base di solo progestinico . I risultati di ampi studi osservazionali sono contrastanti a causa di importanti fattori di confusione , ma nel complesso non mostrano alcuna associazione tra controllo delle nascite ormonale e depressione. Gli studi randomizzati controllati in genere non trovano influenze clinicamente significative del controllo delle nascite ormonale sull'umore. Recensioni precedenti al 1980 hanno riportato un'alta incidenza di effetti negativi sull'umore con le pillole anticoncezionali combinate. Tuttavia, le dosi di estrogeni e progestinici nelle pillole anticoncezionali prima del 1980 erano considerevolmente più alte di quelle usate oggi e queste dosi spesso causavano spiacevoli effetti collaterali che potevano influenzare negativamente l'umore.
L'umore con le pillole anticoncezionali può essere migliore con le formulazioni monofasiche e continue che con le formulazioni trifasiche e cicliche. Prove limitate e incoerenti supportano differenze di umore con contraccettivi ormonali che utilizzano dosi diverse di etinilestradiolo o diverse vie di somministrazione , come pillole anticoncezionali rispetto ad anelli vaginali contraccettivi e cerotti contraccettivi . Il controllo delle nascite combinato con progestinici meno androgeni o antiandrogeni come desogestrel , gestodene e drospirenone può avere un'influenza più favorevole sull'umore rispetto al controllo delle nascite con più progestinici androgeni come il levonorgestrel . Tuttavia, è stato riportato che anche l' integrazione di androgeni con contraccettivi ormonali migliora l'umore.
Il controllo delle nascite ormonale che sopprime l' ovulazione è efficace nel trattamento del disturbo disforico premestruale (PMDD). Le pillole anticoncezionali combinate contenenti drospirenone sono approvate per il trattamento del PMDD e possono essere particolarmente utili a causa dell'attività antimineralcorticoide del drospirenone. Gli studi sull'influenza del controllo delle nascite ormonale sull'umore in donne con disturbi dell'umore esistenti o sindrome dell'ovaio policistico sono limitati e contrastanti. Le donne con disturbi dell'umore sottostanti possono avere maggiori probabilità di sperimentare cambiamenti di umore con il controllo delle nascite ormonale. Una revisione sistematica del 2016 trovata sulla base di prove limitate da 6 studi che il controllo delle nascite ormonale, tra cui pillole anticoncezionali combinate, medrossiprogesterone acetato depot e dispositivi intrauterini contenenti levonorgestrel, non era associato a esiti peggiori rispetto al non uso nelle donne con depressione o disturbi bipolari . Una revisione Cochrane del 2008 ha rilevato una maggiore probabilità di depressione postpartum nelle donne a cui era stato somministrato noretisterone enantato come forma di controllo delle nascite iniettabile con solo progestinico e ha raccomandato cautela sull'uso di controllo delle nascite a base di solo progestinico nel periodo postpartum .
Gli studi suggeriscono un pregiudizio di negatività nel riconoscimento delle emozioni e nella reattività con il controllo delle nascite ormonale. Alcuni dati suggeriscono risposte di ricompensa smussate e potenziale disregolazione della risposta allo stress con il controllo delle nascite ormonale in alcune donne.
Terapia ormonale
La terapia con estrogeni sembra avere un'influenza benefica sull'umore nelle donne depresse ed eutimiche in perimenopausa . Al contrario, la ricerca sulla terapia combinata con estrogeni e progestinici per i sintomi depressivi nelle donne in menopausa è scarsa e inconcludente. Alcuni ricercatori sostengono che i progestinici hanno un'influenza negativa sull'umore e riducono i benefici degli estrogeni sull'umore, mentre altri ricercatori sostengono che i progestinici non hanno un'influenza negativa sull'umore. Il progesterone differisce dai progestinici in termini di effetti nel cervello e potrebbe avere effetti diversi sull'umore in confronto. Le prove disponibili, sebbene limitate, suggeriscono che non vi sia alcuna influenza negativa del progesterone sull'umore quando viene utilizzato nella terapia ormonale della menopausa.
Funzione sessuale
Nella maggior parte delle donne, il desiderio sessuale è invariato o aumentato con le pillole anticoncezionali combinate. Questo nonostante un aumento dei livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e una diminuzione dei livelli di testosterone totale e libero . Tuttavia, i risultati sono contrastanti e sono necessarie ulteriori ricerche.
Coaguli di sangue
Il tromboembolismo venoso (TEV) consiste in trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP). La TVP è un coagulo di sangue in una vena profonda , più comunemente nelle gambe , mentre l'EP si verifica quando un coagulo si libera e blocca un'arteria nei polmoni . Il TEV è un evento cardiovascolare raro ma potenzialmente fatale . Estrogeni e progestinici possono aumentare la coagulazione modulando la sintesi dei fattori della coagulazione . Di conseguenza, aumentano il rischio di TEV, soprattutto durante la gravidanza quando i livelli di estrogeni e progesterone sono molto alti e durante il periodo postpartum . Anche i livelli fisiologici di estrogeni e/o progesterone possono influenzare il rischio di TEV, poiché la menopausa tardiva (≥55 anni) è associata a un rischio maggiore rispetto alla menopausa precoce (≤45 anni).
Progestinico in monoterapia
I progestinici, se usati da soli a dosaggi clinici tipici, ad esempio nel controllo delle nascite a base di solo progestinico , non influenzano la coagulazione e non sono generalmente associati a un rischio più elevato di tromboembolia venosa (TEV). Un'eccezione è il medrossiprogesterone acetato come contraccettivo iniettabile solo progestinico , che è stato associato ad un aumento da 2 a 4 volte del rischio di TEV rispetto ad altri progestinici e al mancato utilizzo. Le ragioni di ciò sono sconosciute, ma le osservazioni potrebbero essere un artefatto statistico della prescrizione preferenziale di medrossiprogesterone acetato depot alle donne a rischio di TEV. In alternativa, il medrossiprogesterone acetato può rappresentare un'eccezione tra i progestinici in termini di influenza sul rischio di TEV, probabilmente a causa della sua parziale attività glucocorticoide . A differenza del medrossiprogesterone acetato depot, non è stato osservato alcun aumento del rischio di TEV con dosi moderatamente elevate del relativo progestinico clormadinone acetato (10 mg/die per 18-20 giorni/ciclo), sebbene sulla base di dati limitati.
La terapia con progestinici a dosi molto elevate, inclusi medrossiprogesterone acetato, megestrolo acetato e ciproterone acetato , è stata associata all'attivazione della coagulazione e ad un aumento del rischio dose-dipendente di TEV. Negli studi con ciproterone acetato ad alte dosi in particolare, l'aumento del rischio di TEV è variato da 3 a 5 volte. L'incidenza di TEV negli studi con terapia progestinica a dosi molto elevate è risultata compresa tra il 2 e l'8%. Tuttavia, le popolazioni di pazienti rilevanti, vale a dire le persone anziane con cancro , sono già predisposte al TEV, e questo amplifica notevolmente il rischio.
Terapia con estrogeni più progestinici
Contrariamente al controllo delle nascite con solo progestinico, l'aggiunta di progestinici alla terapia estrogenica orale , inclusa la pillola anticoncezionale combinata e la terapia ormonale della menopausa , è associata a un rischio più elevato di TEV rispetto alla sola terapia estrogenica orale. Il rischio di TEV è aumentato di circa 2 volte o meno con tali regimi nella terapia ormonale in menopausa e da 2 a 4 volte con pillole anticoncezionali combinate contenenti etinilestradiolo , entrambi relativi al mancato uso. A differenza della terapia estrogenica orale, l' estradiolo parenterale , come con l' estradiolo transdermico , non è associato a un rischio più elevato di TEV. Ciò è probabilmente dovuto alla sua mancanza di effetto di primo passaggio nel fegato . La ricerca è mista sul fatto che l'aggiunta di progestinici all'estradiolo transdermico sia associata a un rischio maggiore di TEV, con alcuni studi che non hanno riscontrato alcun aumento del rischio e altri che hanno riscontrato un rischio più elevato. A differenza del caso dell'estradiolo transdermico, il rischio di TEV non è inferiore con gli anelli vaginali contraccettivi e i cerotti contraccettivi contenenti etinilestradiolo rispetto alle pillole anticoncezionali combinate con etinilestradiolo. Si pensa che ciò sia dovuto alla resistenza dell'etinilestradiolo al metabolismo epatico .
Il tipo di progestinico nel controllo delle nascite combinato può modulare il rischio di TEV. Gli studi hanno scoperto che le pillole anticoncezionali combinate contenenti progestinici di nuova generazione come desogestrel , gestodene , norgestimato , drospirenone e ciproterone acetato sono associate a un rischio da 1,5 a 3 volte maggiore di TEV rispetto alle pillole anticoncezionali contenenti progestinici di prima generazione come come levonorgestrel e noretisterone . Tuttavia, sebbene ciò sia stato evidente negli studi retrospettivi di coorte e caso-controllo annidati , non è stato osservato un rischio maggiore di TEV negli studi prospettici di coorte e caso-controllo . Questi tipi di studi osservazionali hanno alcuni vantaggi rispetto ai suddetti tipi di studi, come una migliore capacità di controllare fattori di confusione come il pregiudizio del nuovo utente. Pertanto, non è chiaro se il rischio più elevato di TEV con le pillole anticoncezionali di nuova generazione sia una scoperta reale o un artefatto statistico. È stato scoperto che i progestinici androgeni antagonizzano in una certa misura l'effetto degli estrogeni sulla coagulazione. I progestinici di prima generazione sono più androgeni, mentre i progestinici di nuova generazione sono debolmente androgeni o antiandrogeni, e questo potrebbe spiegare le differenze osservate nel rischio di TEV. Anche il tipo di estrogeno influenza il rischio di TEV. Le pillole anticoncezionali contenenti estradiolo valerato sono associate a circa la metà del rischio di TEV delle pillole anticoncezionali con etinilestradiolo.
Il tipo di progestinico nella terapia ormonale combinata della menopausa può anche modulare il rischio di TEV. Gli estrogeni orali più il didrogesterone sembrano avere un rischio di TEV inferiore rispetto all'inclusione di altri progestinici. I derivati del norpregnane come il nomegestrolo acetato e il promegestone sono stati associati a un rischio significativamente maggiore di TEV rispetto ai derivati del pregnano come il medrossiprogesterone acetato e il didrogesterone e i derivati del nortestosterone come il noretisterone e il levonorgestrel . Tuttavia, questi risultati potrebbero essere solo artefatti statistici. A differenza dei progestinici, l'aggiunta di progesterone orale alla terapia estrogenica orale o transdermica non è associata a un rischio più elevato di TEV. Tuttavia, il progesterone orale raggiunge livelli di progesterone molto bassi e ha effetti progestinici relativamente deboli, che potrebbero essere responsabili dell'assenza di aumento del rischio di TEV. Il progesterone parenterale, come il progesterone vaginale o iniettabile , che può raggiungere livelli di progesterone nella fase luteale e gli effetti progestinici associati, non è stato caratterizzato in termini di rischio di TEV.
Una meta-analisi del 2012 ha stimato che il rischio assoluto di TEV è di 2 per 10.000 donne per non uso, 8 per 10.000 donne per pillole anticoncezionali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel e da 10 a 15 per 10.000 donne per pillole anticoncezionali contenenti etinilestradiolo e un progestinico di nuova generazione. Per fare un confronto, il rischio assoluto di TEV è generalmente stimato da 1 a 5 per 10.000 anni-donna per non uso, da 5 a 20 per 10.000 anni-donna per la gravidanza e da 40 a 65 per 10.000 anni-donna per il periodo postpartum. Il rischio di TEV con la terapia con estrogeni e progestinici è più alto all'inizio del trattamento, in particolare durante il primo anno, e diminuisce nel tempo. L'età avanzata , il peso corporeo più elevato , l' attività fisica inferiore e il fumo sono tutti associati a un rischio più elevato di TEV con la terapia orale con estrogeni e progestinici. Le donne con trombofilia hanno un rischio notevolmente più elevato di TEV con la terapia con estrogeni e progestinici rispetto alle donne senza trombofilia. A seconda della condizione, il rischio di TEV può essere aumentato fino a 50 volte in tali donne rispetto al non uso.
Gli estrogeni inducono la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) nel fegato. Pertanto, i livelli di SHBG indicano un'esposizione estrogenica epatica e possono essere un marker surrogato affidabile per la coagulazione e il rischio di TEV con la terapia estrogenica. Le pillole anticoncezionali combinate contenenti diversi progestinici determinano livelli di SHBG aumentati da 1,5 a 2 volte con levonorgestrel, da 2,5 a 4 volte con desogestrel e gestodene, da 3,5 a 4 volte con drospirenone e dienogest e da 4 a 5 volte. -piegare con ciproterone acetato. I livelli di SHBG differiscono a seconda del progestinico perché i progestinici androgeni si oppongono all'effetto dell'etinilestradiolo sulla produzione epatica di SHBG come con i suoi effetti procoagulanti. Allo stesso modo è stato riscontrato che gli anelli vaginali contraccettivi e i cerotti contraccettivi aumentano i livelli di SHBG rispettivamente di 2,5 e 3,5 volte. Le pillole anticoncezionali contenenti alte dosi di etinilestradiolo (>50 μg) possono aumentare i livelli di SHBG da 5 a 10 volte, che è simile all'aumento che si verifica durante la gravidanza. Al contrario, gli aumenti dei livelli di SHBG sono molto più bassi con l'estradiolo, specialmente quando viene usato per via parenterale. È stato scoperto che le pillole anticoncezionali combinate contenenti estradiolo , come estradiolo valerato/dienogest ed estradiolo/nomegestrolo acetato , e la terapia parenterale con poliestradiolo fosfato ad alte dosi aumentano i livelli di SHBG di circa 1,5 volte.
La terapia ormonale con alte dosi di etinilestradiolo e ciproterone acetato nelle donne transgender è stata associata a un rischio da 20 a 45 volte maggiore di TEV rispetto al non uso. L'incidenza assoluta è stata di circa il 6%. Al contrario, il rischio di TEV nelle donne transgender è molto più basso con estradiolo orale o transdermico più ciproterone acetato ad alte dosi. Si pensa che l'etinilestradiolo sia stato il principale responsabile del rischio di TEV, ma anche il ciproterone acetato potrebbe aver contribuito. L'etinilestradiolo non è più utilizzato nella terapia ormonale transgender e le dosi di ciproterone acetato sono state ridotte.
Tipo | Itinerario | farmaci | Odd ratio ( IC 95% ) |
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Terapia ormonale in menopausa | Orale |
Estradiolo da solo ≤1 mg/giorno >1 mg/giorno |
1,27 (1,16–1,39)* 1,22 (1,09–1,37)* 1,35 (1,18–1,55)* |
Estrogeni coniugati da soli ≤0,625 mg/giorno >0,625 mg/giorno |
1,49 (1,39–1,60)* 1,40 (1,28–1,53)* 1,71 (1,51–1,93)* |
||
Estradiolo/medrossiprogesterone acetato | 1,44 (1,09–1,89)* | ||
Estradiolo/didrogesterone ≤1 mg/giorno E2 >1 mg/giorno E2 |
1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90) |
||
Estradiolo/noretisterone ≤1 mg/giorno E2 >1 mg/giorno E2 |
1,68 (1,57–1,80)* 1,38 (1,23–1,56)* 1,84 (1,69–2,00)* |
||
Estradiolo/norgestrel o estradiolo/drospirenone | 1,42 (1,00–2,03) | ||
Estrogeni coniugati/medrossiprogesterone acetato | 2,10 (1,92–2,31)* | ||
Estrogeni coniugati/norgestrel ≤0,625 mg/giorno ECO >0,625 mg/giorno ECO |
1,73 (1,57–1,91)* 1,53 (1,36–1,72)* 2,38 (1,99–2,85)* |
||
Tibolone da solo | 1,02 (0,90–1,15) | ||
Raloxifene da solo | 1,49 (1,24–1,79)* | ||
Transdermico |
Estradiolo da solo ≤50 μg/giorno >50 μg/giorno |
0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24) |
|
Estradiolo /progestinico | 0,88 (0,73–1,01) | ||
Vaginale | Estradiolo da solo | 0,84 (0,73-0,97) | |
Estrogeni coniugati da soli | 1,04 (0,76–1,43) | ||
Controllo delle nascite combinato | Orale | Etinilestradiolo/noretisterone | 2,56 (2,15–3,06)* |
Etinilestradiolo/levonorgestrel | 2,38 (2,18–2,59)* | ||
Etinilestradiolo/norgestimato | 2,53 (2,17–2,96)* | ||
Etinilestradiolo/desogestrel | 4,28 (3,66–5,01)* | ||
Etinilestradiolo/gestodene | 3,64 (3,00–4,43)* | ||
Etinilestradiolo/drospirenone | 4,12 (3,43–4,96)* | ||
Etinilestradiolo/ciproterone acetato | 4,27 (3,57–5,11)* | ||
Note: (1) Studi caso-controllo nidificati (2015, 2019) basati sui dati dei database QResearch e Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Il progesterone bioidentico non è stato incluso, ma è noto che non è associato a rischi aggiuntivi rispetto al solo estrogeno. Note a piè di pagina: * = statisticamente significativo ( p < 0,01). Fonti : vedi modello. |
Salute cardiovascolare
I progestinici possono influenzare il rischio di malattie cardiovascolari nelle donne. Nella Women's Health Initiative (WHI), il rischio di malattia coronarica era maggiore con la combinazione di estrogeni più un progestinico (in particolare medrossiprogesterone acetato ) rispetto al solo estrogeno. Tuttavia, i progestinici hanno attività variabili e possono differire in termini di rischio cardiovascolare. Una revisione Cochrane del 2015 ha fornito una forte evidenza che il trattamento delle donne in post-menopausa con la terapia ormonale per le malattie cardiovascolari ha avuto poco o nessun effetto e ha aumentato il rischio di ictus ed eventi tromboembolici venosi . Si pensa che i progestinici androgeni come il medrossiprogesterone acetato e il noretisterone possano antagonizzare gli effetti benefici degli estrogeni sui biomarcatori della salute cardiovascolare (ad esempio, cambiamenti favorevoli del profilo lipidico ). Tuttavia, questi risultati sono contrastanti e controversi. Le differenze dei progestinici sulla salute e sul rischio cardiovascolare sono state riviste e riassunte:
- "Purtroppo, ci sono pochi studi clinici a lungo termine che confrontano i diversi progestinici utilizzati nella [terapia ormonale] rispetto agli esiti cardiovascolari. Tuttavia, sono stati esaminati alcuni aspetti del potenziale rischio cardiovascolare, vale a dire gli effetti sui lipidi, la funzione vascolare/pressione sanguigna, l'infiammazione , trombosi e metabolismo dei carboidrati. [...] Sebbene i progestinici abbiano effetti diversi sugli aspetti del rischio cardiovascolare, in generale, quelli più simili al progesterone sono stati associati ad un impatto minore rispetto ai progestinici più androgeni sugli effetti benefici degli estrogeni concomitanti Tuttavia, il numero limitato di studi clinici a lungo termine rende difficile estrapolare gli effetti a breve termine su vari marcatori di rischio cardiovascolare per morbilità cardiovascolare a lungo termine".
La via di somministrazione potrebbe anche influenzare gli effetti sulla salute cardiovascolare dei progestinici, ma allo stesso modo sono necessarie ulteriori ricerche.
Cancro al seno
I soli estrogeni, i soli progestinici e la terapia combinata di estrogeni e progestinici sono tutti associati ad un aumento dei rischi di cancro al seno quando utilizzati nella terapia ormonale in menopausa per le donne in peri- e postmenopausa rispetto al mancato utilizzo. Questi rischi sono maggiori per la terapia combinata di estrogeni e progestinici rispetto alla sola terapia con estrogeni o progestinici. Oltre al rischio di cancro al seno, gli estrogeni da soli e la terapia con estrogeni più progestinici sono associati a una maggiore mortalità per cancro al seno . Con 20 anni di utilizzo, l'incidenza del cancro al seno è circa 1,5 volte più alta con i soli estrogeni e circa 2,5 volte più alta con la terapia con estrogeni più progestinici rispetto al non uso. L'aumento del rischio di cancro al seno con la terapia con estrogeni e progestinici ha dimostrato di essere causale con estrogeni coniugati più medrossiprogesterone acetato negli studi randomizzati controllati della Women's Health Initiative .
Il rischio di cancro al seno con la terapia combinata di estrogeni e progestinici può variare a seconda del progestinico utilizzato. I progestinici tra cui clormadinone acetato , ciproterone acetato , medrogestone , medrossiprogesterone acetato , nomegestrolo acetato , noretisterone acetato , promegestone e tibolone sono stati tutti associati a un rischio simile di cancro al seno. Alcune ricerche hanno scoperto che il progesterone orale e il didrogesterone con uso a breve termine (<5 anni) possono essere associati a un minor rischio di cancro al seno rispetto ad altri progestinici. Tuttavia, a lungo termine (> 5 anni), il progesterone orale e il didrogesterone sono stati associati a un rischio di cancro al seno significativamente aumentato in modo simile ad altri progestinici. Il minor rischio di cancro al seno con il progesterone orale rispetto ad altri progestinici può essere correlato ai livelli molto bassi di progesterone e agli effetti progestinici relativamente deboli che produce.
Il rischio di cancro al seno con la terapia con estrogeni e progestinici nelle donne in peri- e postmenopausa dipende dalla durata del trattamento, con più di 5 anni di utilizzo associati a un rischio significativamente maggiore rispetto a meno di cinque anni di utilizzo. Inoltre, la terapia continua con estrogeni e progestinici è associata a un rischio più elevato di cancro al seno rispetto all'uso ciclico.
Uno studio osservazionale a livello nazionale ha rilevato che la terapia ormonale transfemminile con estrogeni più ciproterone acetato ad alte dosi era associata a un rischio aumentato di 46 volte di cancro al seno nelle donne transgender rispetto all'incidenza prevista per gli uomini cisgender . Tuttavia, il rischio di cancro al seno era ancora inferiore a quello delle donne cisgender . Non è nota la misura in cui l'aumento del rischio di cancro al seno fosse correlato all'estrogeno rispetto al ciproterone acetato.
Terapia | <5 anni | 5-14 anni | 15+ anni | |||
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casi | RR ( IC 95%) | casi | RR ( IC 95%) | casi | RR ( IC 95%) | |
Solo estrogeni | 1259 | 1,18 (1,10–1,26) | 4869 | 1,33 (1,28–1,37) | 2183 | 1,58 (1,51-1,67) |
Da estrogeni | ||||||
Estrogeni coniugati | 481 | 1.22 (1.09–1.35) | 1910 | 1,32 (1,25–1,39) | 1179 | 1,68 (1,57–1,80) |
estradiolo | 346 | 1,20 (1,05–1,36) | 1580 | 1,38 (1,30–1,46) | 435 | 1,78 (1,58–1,99) |
Estropipato (estrone solfato) | 9 | 1,45 (0,67–3,15) | 50 | 1,09 (0,79–1,51) | 28 | 1,53 (1,01–2,33) |
estriolo | 15 | 1,21 (0,68–2,14) | 44 | 1,24 (0,89–1,73) | 9 | 1,41 (0,67–2,93) |
Altri estrogeni | 15 | 0,98 (0,46–2,09) | 21 | 0,98 (0,58–1,66) | 5 | 0,77 (0,27–2,21) |
Per percorso | ||||||
Estrogeni orali | – | – | 3633 | 1,33 (1,27–1,38) | – | – |
Estrogeni transdermici | – | – | 919 | 1,35 (1,25–1,46) | – | – |
Estrogeni vaginali | – | – | 437 | 1,09 (0,97–1,23) | – | – |
Estrogeni e progestinici | 2419 | 1,58 (1,51-1,67) | 8319 | 2,08 (2,02–2,15) | 1424 | 2,51 (2,34-2,68) |
Per progestinico | ||||||
(Levo)norgestrel | 343 | 1,70 (1,49–1,94) | 1735 | 2,12 (1,99-2,25) | 219 | 2,69 (2,27–3,18) |
Noretisterone acetato | 650 | 1,61 (1,46–1,77) | 2642 | 2,20 (2,09–2,32) | 420 | 2,97 (2,60–3,39) |
Medrossiprogesterone acetato | 714 | 1,64 (1,50–1,79) | 2012 | 2,07 (1,96–2,19) | 411 | 2,71 (2,39–3,07) |
Didrogesterone | 65 | 1,21 (0,90–1,61) | 162 | 1,41 (1,17–1,71) | 26 | 2,23 (1,32–3,76) |
progesterone | 11 | 0,91 (0,47–1,78) | 38 | 2,05 (1,38–3,06) | 1 | – |
Promegestone | 12 | 1,68 (0,85–3,31) | 19 | 2,06 (1,19–3,56) | 0 | – |
Nomegestrolo acetato | 8 | 1,60 (0,70–3,64) | 14 | 1,38 (0,75–2,53) | 0 | – |
Altri progestinici | 12 | 1,70 (0,86–3,38) | 19 | 1,79 (1,05–3,05) | 0 | – |
Per frequenza progestinica | ||||||
Continuo | – | – | 3948 | 2.30 (2.21–2.40) | – | – |
Intermittente | – | – | 3467 | 1,93 (1,84-2,01) | – | – |
Solo progestinico | 98 | 1,37 (1,08–1,74) | 107 | 1,39 (1,11–1,75) | 30 | 2,10 (1,35–3,27) |
Per progestinico | ||||||
Medrossiprogesterone acetato | 28 | 1,68 (1,06–2,66) | 18 | 1,16 (0,68–1,98) | 7 | 3,42 (1,26–9,30) |
Noretisterone acetato | 13 | 1,58 (0,77–3,24) | 24 | 1,55 (0,88–2,74) | 6 | 3,33 (0,81–13,8) |
Didrogesterone | 3 | 2,30 (0,49–10,9) | 11 | 3,31 (1,39–7,84) | 0 | – |
Altri progestinici | 8 | 2,83 (1,04–7,68) | 5 | 1,47 (0,47–4,56) | 1 | – |
Varie | ||||||
Tibolone | – | – | 680 | 1,57 (1,43–1,72) | – | – |
Note: Meta-analisi delle prove epidemiologiche mondiali sulla terapia ormonale in menopausa e sul rischio di cancro al seno da parte del Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC). Rischi relativi completamente aggiustati per le attuali rispetto alle non utilizzatrici di terapia ormonale in menopausa. Fonte : vedi modello. |
Studio | Terapia | Rapporto di rischio ( IC 95% ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) | Solo estrogeni | 1,1 (0,8–1,6) |
Estrogeno più progesterone Estrogeno transdermico Estrogeno orale |
0,9 (0,7–1,2) 0,9 (0,7–1,2) Nessun evento |
|
Estrogeno più progestinico Estrogeno transdermico Estrogeno orale |
1,4 (1,2-1,7) 1,4 (1,2-1,7) 1,5 (1,1-1,9) |
|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Solo estrogeni per via orale | 1,32 (0,76–2,29) |
Estrogeni per via orale più progestinici Progesterone Dydrogesterone Medrogestone Clormadinone acetato di ciproterone acetato Promegestone nomegestrolo acetato di Noretisterone acetato di medrossiprogesterone acetato |
Non analizzato a 0,77 (0,36–1,62) 2,74 (1,42–5,29) 2,02 (1,00–4,06) 2,57 (1,81–3,65) 1,62 (0,94–2,82) 1,10 (0,55–2,21) 2,11 (1,56–2,86) 1,48 (1,02–2,16 ) |
|
Estrogeni transdermici da soli | 1,28 (0,98–1,69) | |
Transdermica estrogeno più progestinico Progesterone Dydrogesterone Medrogestone Clormadinone acetato di ciproterone acetato Promegestone nomegestrolo acetato di Noretisterone acetato di medrossiprogesterone acetato |
1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) Non analizzato a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) Non analizzato a Non analizzato a |
|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Solo estrogeni | 1,17 (0,99–1,38) |
Estrogeni più progesterone o didrogesterone | 1.22 (1.11–1.35) | |
Estrogeni più progestinico | 1,87 (1,71–2,04) | |
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013) | Solo estrogeni | 1,19 (0,69–2,04) |
Estrogeni più progestinici Progesterone Progestinici Derivati del progesterone Derivati del testosterone |
1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4) |
|
Note: a = Non analizzato, meno di 5 casi. Fonti : vedi modello. |
Studio | Terapia | Rapporto di rischio ( IC 95% ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) a | Estrogeno transdermico più progesterone <2 anni 2–4 anni ≥4 anni |
0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0) |
Estrogeno transdermico più progestinico <2 anni 2–4 anni ≥4 anni |
1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7) |
|
Estrogeno orale più progestinico <2 anni 2–4 anni ≥4 anni |
1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2) |
|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Estrogeni più progesterone <2 anni 2–4 anni 4–6 anni ≥6 anni |
0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67) |
Estrogeno più didrogesterone <2 anni 2–4 anni 4–6 anni ≥6 anni |
0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86) |
|
Estrogeni più altri progestinici <2 anni 2–4 anni 4–6 anni ≥6 anni |
1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35) |
|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Estrogeni più progesterone o didrogesterone <5 anni ≥5 anni |
1,13 (0,99–1,29) 1,31 (1,15–1,48) |
Estrogeni più altri progestinici <5 anni ≥5 anni |
1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26) |
|
Note a piè di pagina: a = Estrogeno orale più progesterone non è stato analizzato perché c'era un basso numero di donne che usavano questa terapia. Fonti : vedi modello. |
Overdose
I progestinici sono relativamente sicuri in caso di sovradosaggio acuto .
Interazioni
Inibitori e induttori del citocromo P450 enzimi e altri enzimi come 5α-riduttasi possono interagire con progestinici.
Farmacologia
Farmacodinamica
I progestinici agiscono legandosi e attivando i recettori del progesterone (PR), inclusi PR-A , PR-B e PR-C . I principali tessuti colpiti dai progestinici includono l' utero , la cervice , la vagina , il seno e il cervello . Attivando i PR nell'ipotalamo e nella ghiandola pituitaria , i progestinici sopprimono la secrezione di gonadotropine e quindi funzionano come antigonadotropine a dosi sufficientemente elevate. Il progesterone interagisce con i recettori del progesterone di membrana , ma l'interazione dei progestinici con questi recettori è meno chiara. Oltre alla loro attività progestinica, molti progestinici hanno attività fuori bersaglio come attività androgena , antiandrogena , estrogenica , glucocorticoide e antimineralcorticoide .
Progestinici mediano i loro effetti contraccettivi nelle donne sia inibendo l'ovulazione (tramite i loro effetti antigonadotropic) e da un ispessimento del muco cervicale , impedendo così la possibilità di fecondazione della cellula uovo da spermatozoi . I progestinici hanno effetti antiestrogenici funzionali in vari tessuti come l' endometrio tramite l'attivazione del PR, e questo è alla base del loro uso nella terapia ormonale della menopausa (per prevenire l'iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni e il cancro dell'endometrio ). I PR sono indotti nel seno dagli estrogeni e, per questo motivo, si presume che i progestinici non possano mediare i cambiamenti del seno in assenza di estrogeni. Le attività fuori bersaglio dei progestinici possono contribuire sia ai loro effetti benefici che ai loro effetti negativi.
progestinico | Classe | Attività fuori bersaglio | Affinità di legame relative (%) | |||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
ES | UN | aa | GC | SONO | PR | AR | ER | GR | SIG | SHBG | CBG | |||
Allilestrenolo a | Estrane | – | ± | – | – | – | 1 | 0 | 0 | 0 | ? | 0 | ? | |
Clormadinone acetato | incinta | – | – | + | + | – | 67 | 5 | 0 | 8 | 0 | 0 | 0 | |
Ciproterone acetato | incinta | – | – | ++ | + | – | 90 | 6 | 0 | 6 | 8 | 0 | 0 | |
Demegestone | Norpregnane | – | – | – | – | – | 115 | 1 | 0 | 5 | 1-2 | ? | ? | |
Desogestrel a | Gonane | – | + | – | ± | – | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Dienogest | Gonane | – | – | + | – | – | 5 | 10 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
drospirenone | Spirolattone | – | – | + | – | + | 35 | 65 | 0 | 6 | 230 | 0 | 0 | |
Didrogesterone a | incinta | – | – | – | – | ± | 75 | 0 | ? | ? | ? | ? | ? | |
etisterone | Androstan | – | + | – | – | – | 18 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? | |
Etonogestrel | Gonane | – | + | – | ± | – | 150 | 20 | 0 | 14 | 0 | 15 | 0 | |
Etinodiolo a, b | Estrane | + | + | – | – | – | 1 | 0 | 11-18 | 0 | ? | ? | ? | |
Etinodiolo diacetato a | Estrane | + | + | – | – | – | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? | |
Gestodene | Gonane | – | + | – | + | + | 90–432 | 85 | 0 | 27–38 | 97–290 | 40 | 0 | |
Gestonorone caproato | incinta | – | – | – | – | – | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Idrossiprogesterone caproato | incinta | – | – | – | – | ± | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Levonorgestrel | Gonane | – | + | – | – | – | 150–162 | 45 | 0 | 1–8 | 17–75 | 50 | 0 | |
Lynestrenol a | Estrane | + | + | – | – | – | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | ? | ? | |
Medrogestone | incinta | – | – | ± | – | – | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Medrossiprogesterone acetato | incinta | – | ± | – | + | – | 115–149 | 5 | 0 | 29–58 | 3-160 | 0 | 0 | |
Megestrolo acetato | incinta | – | ± | + | + | – | 65 | 5 | 0 | 30 | 0 | 0 | 0 | |
Nomegestrolo acetato | Norpregnane | – | – | + | – | – | 125 | 42 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |
Norelgestromina | Gonane | – | ± | – | – | – | 10 | 0 | ? | ? | ? | 0 | ? | |
noretisterone | Estrane | + | + | – | – | – | 67–75 | 15 | 0 | 0–1 | 0-3 | 16 | 0 | |
Noretisterone acetato a | Estrane | + | + | – | – | – | 20 | 5 | 1 | 0 | 0 | ? | ? | |
Noretisterone enantato a | Estrane | + | + | – | – | – | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Noretynodrel a | Estrane | + | ± | – | – | – | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Norgestimate a | Gonane | – | + | – | – | – | 15 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
progesterone | incinta | – | – | ± | + | + | 50 | 0 | 0 | 10 | 100 | 0 | 36 | |
Promegestone a | Norpregnane | – | – | – | + | – | 100 | 0 | 0 | 5 | 53 | 0 | 0 | |
Segesterone acetato | Norpregnane | – | – | – | – | – | 136 | 0 | 0 | 38 | ? | 0 | ? | |
Tibolone a | Estrane | + | ++ | – | – | – | 6 | 6 | 1 | ? | ? | ? | ||
Δ 4 -Tibolone b | Estrane | – | ++ | – | – | – | 90 | 35 | 1 | 0 | 2 | 1 | 0 | |
Trimegestone | Norpregnane | – | – | ± | – | ± | 294-330 | 1 | 0 | 9-13 | 42–120 | ? | ? | |
Note a piè di pagina: a = Profarmaco . b = Metabolita (non commercializzato). Classe: Pregnane = Derivato del progesterone . Norpregnane = derivato 19-Norprogesterone . Androstano = Derivato del testosterone . Estrano = derivato 19-Nortestosterone . Gonano = 13β-etilgonano = derivato del 18-metil-19-nortestosterone . Spirolattone = Derivato spirolattone . Magnitudo: ++ = Alto. + = Moderato. ± = Basso. – = Nessuno. Attività: ES = Estrogenico . AN = Androgeno . AA = Antiandrogeno . GC = glucocorticoide . AM = Antimineralcorticoide . Rilegatura: PR : Promegestone = 100%. AR : Metribolone = 100%. ER : Estradiolo = 100%. GR : Desametasone = 100%. MR : Aldosterone = 100%. SHBG : DHT = 100%. CBG : Cortisolo = 100%. Fonti: vedi modello. |
Composto | Dosi per usi specifici (mg/giorno) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
OID | TFD | MDT | BCPD | ECD | ||||
Ciclo | Quotidiano | |||||||
Allilestrenolo | 25 | 150–300 | - | 30 | – | - | ||
Bromoketoprogesterone | - | - | 100–160 | - | – | - | ||
Clormadinone acetato | 1,5–4,0 | 20–30 | 3–10 | 1.0–4.0 | 2.0 | 5–10 | ||
Ciproterone acetato | 1.0 | 20–30 | 1.0–3.0 | 1.0–4.0 | 2.0 | 1.0 | ||
Desogestrel | 0.06 | 0,4–2,5 | 0.15 | 0.25 | 0.15 | 0.15 | ||
Dienogest | 1.0 | 6.0–6.3 | - | - | 2.0–3.0 | 2.0 | ||
drospirenone | 2.0 | 40–80 | - | - | 3.0 | 2.0 | ||
Didrogesterone | >30 | 140–200 | 10-20 | 20 | – | 10 | ||
etisterone | - | 200–700 | 50–250 | - | – | - | ||
Etinodiolo diacetato | 2.0 | 10-15 | - | 1.0 | 1.0–20 | - | ||
Gestodene | 0.03 | 2.0–3.0 | - | - | 0,06-0,075 | 0.20 | ||
Idrossiprogestinico. acetato | - | - | 70–125 | - | 100 | - | ||
Idrossiprogestinico. caproate | - | 700–1400 | 70 | - | – | - | ||
Levonorgestrel | 0.05 | 2,5–6,0 | 0,15-0,25 | 0,5 | 0,1–0,15 | 0,075 | ||
Lynestrenolo | 2.0 | 35–150 | 5,0 | 10 | - | - | ||
Medrogestone | 10 | 50–100 | 10 | 15 | – | 10 | ||
Medrossiprogestinico. acetato | 10 | 40–120 | 2,5-10 | 20–30 | 5–10 | 5,0 | ||
Megestrolo acetato | >5 | 30–70 | - | 5–10 | 1.0–5.0 | 5,0 | ||
Nomegestrolo acetato | 1,25–5,0 | 100 | 5,0 | - | 2,5 | 3.75–5.0 | ||
Noretandrolone | - | - | 10 | - | – | - | ||
noretisterone | 0,4–0,5 | 100–150 | 5–10 | 10-15 | 0,5 | 0,7–1,0 | ||
Noretisterone acetato | 0,5 | 30–60 | 2,5–5,0 | 7.5 | 0.6 | 1.0 | ||
noretico. acetato (micron.) | - | 12–14 | - | - | – | - | ||
Noretynodrel | 4.0 | 150–200 | - | 14 | 2,5-10 | - | ||
Norgestimate | 0.2 | 2.0–10 | - | - | 0.25 | 0.09 | ||
Norgestrel | 0.1 | 12 | - | 0,5-2,0 | - | - | ||
Normethandrone | - | 150 | 10 | - | – | - | ||
Progesterone (non micron.) | >300 | - | - | - | - | - | ||
Progesterone (micronizzato) | - | 4200 | 200–300 | 1000 | – | 200 | ||
Promegestone | 0,5 | 10 | 0,5 | - | – | 0,5 | ||
Tibolone | 2,5 | - | - | - | – | - | ||
Trengestone | - | 50–70 | - | - | – | - | ||
Trimegestone | 0,5 | - | 0,25–0,5 | - | – | 0,0625–0,5 | ||
Note e fonti
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Composto | Modulo | Dose per usi specifici (mg) | DOA | |||
---|---|---|---|---|---|---|
TFD | POICD | CICD | ||||
Algestone acetofenide | Sole olio. | - | – | 75–150 | 14–32 giorni | |
Gestonorone caproato | Sole olio. | 25–50 | – | – | 8-13 giorni | |
Idrossiprogestinico. acetato | acq. sosp. | 350 | – | – | 9–16 giorni | |
Idrossiprogestinico. caproate | Sole olio. | 250–500 | – | 250–500 | 5-21 giorni | |
Medrossiprog. acetato | acq. sosp. | 50–100 | 150 | 25 | 14-50+ giorni | |
Megestrolo acetato | acq. sosp. | - | – | 25 | >14 giorni | |
Noretisterone enantato | Sole olio. | 100–200 | 200 | 50 | 11–52 giorni | |
progesterone | Sole olio. | 200 | – | – | 2-6 giorni | |
acq. sole. | ? | – | – | 1-2 giorni | ||
acq. sosp. | 50–200 | – | – | 7-14 giorni | ||
Note e fonti:
|
Effetti antigonadotropi
I progestinici, analogamente agli androgeni e agli estrogeni attraverso i rispettivi recettori , inibiscono la secrezione dell'ormone follicolo-stimolante delle gonadotropine (FSH) e dell'ormone luteinizzante (LH) tramite l'attivazione del PR nella ghiandola pituitaria . Questo effetto è una forma di feedback negativo sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi ( asse HPG) e sfrutta il meccanismo che il corpo utilizza per impedire che i livelli di ormoni sessuali diventino troppo alti. Di conseguenza, i progestinici, sia endogeni che esogeni (cioè i progestinici), hanno effetti antigonadotropi e i progestinici in quantità sufficientemente elevate possono sopprimere notevolmente la normale produzione del corpo di progestinici, androgeni ed estrogeni, nonché inibire la fertilità ( ovulazione nelle donne e spermatogenesi in uomini).
È stato scoperto che i progestinici sopprimono al massimo i livelli di testosterone circolante negli uomini fino al 70-80% a dosi sufficientemente elevate. Questo è notevolmente inferiore a quello ottenuto dagli analoghi del GnRH , che possono abolire efficacemente la produzione gonadica di testosterone e sopprimere i livelli di testosterone circolante fino al 95%. È anche inferiore a quello ottenuto dalla terapia con estrogeni ad alte dosi , che può sopprimere i livelli di testosterone nell'intervallo di castrazione in modo simile agli analoghi del GnRH.
I derivati del retroprogesterone didrogesterone e trengestone sono progestinici atipici e a differenza di tutti gli altri progestinici utilizzati clinicamente non hanno effetti antigonadotropi né inibiscono l'ovulazione anche a dosi molto elevate. Infatti, il trengestone può avere effetti progonadotropi , ed è effettivamente in grado di indurre l' ovulazione , con una percentuale di successo media di circa il 50%. Questi progestinici mostrano anche altre proprietà atipiche rispetto ad altri progestinici, come la mancanza di un effetto ipertermico .
Attività androgena
Alcuni progestinici hanno attività androgena e possono produrre effetti collaterali androgeni come aumento della produzione di sebo ( pelle più grassa ), acne e irsutismo (eccessiva crescita di peli sul viso/corpo), nonché cambiamenti nella produzione di proteine epatiche . Solo alcuni progestinici sono androgeni tuttavia, questi costituiscono il testosterone derivati e, in misura minore, i 17α-idrossiprogesterone derivati medrossiprogesterone acetato e megestrolo acetato . Nessun altro progestinico ha tale attività (sebbene alcuni, al contrario, possiedano attività antiandrogena). Inoltre, varia anche l'attività androgena dei progestinici all'interno dei derivati del testosterone, e mentre alcuni possono avere un'attività androgena elevata o moderata, altri hanno solo un'attività bassa o nulla.
L'attività androgena dei progestinici androgeni è mediata da due meccanismi: 1) legame diretto e attivazione del recettore degli androgeni ; e 2) spostamento del testosterone dalla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), aumentando così i livelli di testosterone libero (e quindi bioattivo). L'attività androgena di molti progestinici androgeni è compensata dalla combinazione con l' etinilestradiolo , che aumenta notevolmente i livelli di SHBG, e la maggior parte dei contraccettivi orali infatti riduce notevolmente i livelli di testosterone libero e può trattare o migliorare l'acne e l'irsutismo. Un'eccezione sono i contraccettivi solo progestinici, che non contengono anche un estrogeno.
L'attività androgena relativa dei progestinici derivati dal testosterone e di altri progestinici che hanno attività androgena può essere approssimativamente classificata come segue:
- Altissima: danazol , ethisterone , gestrinone , normethandrone , norvinisterone
- Alto: levonorgestrel , norgestrel , norgestrienone , tibolone
- Moderato: noretisterone e suoi profarmaci ( noretisterone acetato , noretisterone enantato , etinodiolo diacetato , linestrenolo , quingestanolo acetato )
- Basso: desogestrel , etonogestrel , gestodene , norgestimato
- Molto bassi o trascurabili: allilestrenolo , dimetisterone , medrossiprogesterone acetato , megestrolo acetato , norelgestromina , noretynodrel , norgesterone
- Antiandrogeno: dienogest , oxendolone
Va notato tuttavia che l'attività clinica androgena e anabolica dei progestinici androgeni sopra elencati è ancora molto inferiore a quella degli androgeni convenzionali e degli steroidi anabolizzanti come il testosterone e gli esteri di nandrolone . In quanto tali, sono generalmente associati a tali effetti solo nelle donne e spesso solo a dosi elevate. Negli uomini, a causa della loro concomitante attività progestinica e per estensione degli effetti antigonadotropi, questi progestinici possono avere potenti effetti antiandrogeni funzionali tramite la soppressione della produzione e dei livelli di testosterone.
Attività antiandrogena
Alcuni progestinici hanno attività antiandrogena in aggiunta alla loro attività progestinica. Questi progestinici, con vari gradi di potenza come antiandrogeni, includono clormadinone acetato , ciproterone acetato , dienogest , drospirenone , medrogestone , megestrolo acetato , nomegestrolo acetato , osaterone acetato (veterinario) e oxendolone . L'attività antiandrogena relativa negli animali di alcuni di questi progestinici è stata classificata come segue: ciproterone acetato (100%) > nomegestrolo acetato (90%) > dienogest (30-40%) ≥ clormadinone acetato (30%) = drospirenone (30% ). L'attività antiandrogena in alcuni progestinici può aiutare a migliorare i sintomi di acne , seborrea , irsutismo e altre condizioni androgeno-dipendenti nelle donne.
Attività estrogenica
Alcuni progestinici hanno una debole attività estrogenica . Questi includono i derivati del 19-nortestosterone noretisterone , noretinodrel e tibolone , così come i profarmaci del noretisterone noretisterone acetato , noretisterone enantato , lynestrenol ed etinodiolo diacetato . L'attività estrogenica del noretisterone e dei suoi profarmaci è dovuta al metabolismo in etinilestradiolo . Alte dosi di noretisterone e noretynodrel sono state associate a effetti collaterali estrogenici come l'ingrossamento del seno nelle donne e la ginecomastia negli uomini, ma anche con l'alleviamento dei sintomi della menopausa nelle donne in postmenopausa. Al contrario, i progestinici non estrogenici non sono risultati associati a tali effetti.
Attività glucocorticoide
Alcuni progestinici, principalmente alcuni derivati del 17α-idrossiprogesterone , hanno una debole attività glucocorticoide . Ciò può comportare, a dosi sufficientemente elevate, effetti collaterali come sintomi della sindrome di Cushing , diabete steroideo , soppressione e insufficienza surrenalica e sintomi neuropsichiatrici come depressione , ansia , irritabilità e deterioramento cognitivo . Progestinici con il potenziale di effetti dei glucocorticoidi clinicamente rilevanti includono il 17α-idrossiprogesterone derivati clormadinone acetato , ciproterone acetato , medrossiprogesterone acetato , megestrolo acetato , promegestone , e segesterone acetato ei derivati del testosterone desogestrel , etonogestrel , e gestodene . Al contrario, l' idrossiprogesterone caproato non possiede tale attività, mentre il progesterone stesso ha un'attività glucocorticoide molto debole.
Steroide | Classe | TR ( ↑ ) a | GR (%) b |
---|---|---|---|
desametasone | Corticosteroide | ++ | 100 |
etinilestradiolo | estrogeni | – | 0 |
Etonogestrel | progestinico | + | 14 |
Gestodene | progestinico | + | 27 |
Levonorgestrel | progestinico | – | 1 |
Medrossiprogesterone acetato | progestinico | + | 29 |
noretisterone | progestinico | – | 0 |
Norgestimate | progestinico | – | 1 |
progesterone | progestinico | + | 10 |
Note a piè di pagina: a = sovraregolazione del recettore della trombina (TR) (↑) nelle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC). b = RBA (%) per il recettore dei glucocorticoidi (GR). Forza: – = Nessun effetto. + = Effetto pronunciato. ++ = Effetto forte. Fonti: |
Attività antimineralcorticoide
Alcuni progestinici, tra cui progesterone , drospirenone e gestodene , nonché in misura minore didrogesterone e trimegestone , hanno vari gradi di attività antimineralcorticoide . Anche altri progestinici potrebbero avere una significativa attività antimineralcorticoide. Il progesterone stesso ha una potente attività antimineralcorticoide. Nessun progestinico clinicamente utilizzato è noto per avere attività mineralcorticoide .
I progestinici con una potente attività antimineralcorticoide come il drospirenone possono avere proprietà più simili a quelle del progesterone naturale, come la neutralizzazione del sodio ciclico indotto dagli estrogeni e la ritenzione di liquidi , edema e aumento di peso associato ; pressione sanguigna abbassata ; e possibilmente una migliore salute cardiovascolare .
Attività neurosteroidea
Progesterone ha neurosteroidi attività tramite metabolismo in allopregnanolone e pregnenolone , potenti modulatori allosterici positivi del GABA A recettore . Di conseguenza, ha effetti associati come sedazione , sonnolenza e deterioramento cognitivo . Nessun progestinico è noto per avere attività o effetti neurosteroidi simili. Tuttavia, è stato scoperto che il promegestone agisce come un antagonista non competitivo del recettore nicotinico dell'acetilcolina in modo simile al progesterone.
Altre attività
È stato scoperto che alcuni progestinici stimolano la proliferazione delle cellule del cancro al seno MCF-7 in vitro , un'azione che è indipendente dai classici PR ed è invece mediata tramite il recettore di membrana del progesterone componente-1 (PGRMC1). Noretisterone , desogestrel , levonorgestrel e drospirenone stimolano fortemente la proliferazione e medrossiprogesterone acetato , dienogest e didrogesterone stimolano debolmente la proliferazione, mentre progesterone , nomegestrolo acetato e clormadinone acetato agiscono in modo neutro nel dosaggio e non stimolano la proliferazione. Non è chiaro se questi risultati possano spiegare i diversi rischi di cancro al seno osservati con progesterone, didrogesterone e altri progestinici come il medrossiprogesterone acetato e il noretisterone negli studi clinici .
farmacocinetica
Il progesterone orale ha una biodisponibilità e una potenza molto basse . La micronizzazione e la dissoluzione in capsule riempite di olio , una formulazione nota come progesterone micronizzato orale (OMP), aumenta di parecchie volte la biodisponibilità del progesterone. Tuttavia, la biodisponibilità del progesterone micronizzato orale rimane comunque molto bassa, inferiore al 2,4%. Il progesterone ha anche un'emivita di eliminazione molto breve nella circolazione di non più di 1,5 ore. A causa della scarsa attività orale del progesterone micronizzato orale, ha effetti progestinici relativamente deboli. Somministrazione di progesterone in olio soluzione per iniezione intramuscolare ha una durata di circa 2 o 3 giorni, che richiede frequenti iniezioni. La somministrazione transdermica di progesterone sotto forma di creme o gel raggiunge solo livelli molto bassi di progesterone e deboli effetti progestinici.
A causa della scarsa attività orale del progesterone e della sua breve durata con iniezione intramuscolare, al suo posto sono stati sviluppati progestinici sia per uso orale che per somministrazione parenterale. I progestinici attivi per via orale hanno un'elevata biodisponibilità orale rispetto al progesterone micronizzato orale. La loro biodisponibilità è generalmente compresa tra il 60 e il 100%. La loro emivita di eliminazione è anche molto più lunga di quella del progesterone, nell'intervallo da 8 a 80 ore. A causa principalmente dei loro miglioramenti farmacocinetici , i progestinici hanno una potenza orale fino a diversi ordini di grandezza maggiore di quella del progesterone micronizzato orale. Ad esempio, la potenza orale del medrossiprogesterone acetato è almeno 30 volte quella del progesterone micronizzato orale, mentre la potenza orale del gestodene è almeno 10.000 volte quella del progesterone micronizzato orale. I progestinici somministrati per via parenterale, come l' idrossiprogesterone caproato in soluzione oleosa, il noretisterone enantato in soluzione oleosa e il medrossiprogesterone acetato in sospensione acquosa microcristallina , hanno durate nell'intervallo da settimane a mesi.
progestinico | Classe | Dose a | Biodisponibilità | Metà vita | |
---|---|---|---|---|---|
Allilestrenolo | Estrane | N / A | ? | profarmaco | |
Clormadinone acetato | incinta | 2 mg | ~100% | 80 ore | |
Ciproterone acetato | incinta | 2 mg | ~100% | 54–79 ore | |
Desogestrel | Gonane | 0,15 mg | 63% | profarmaco | |
Dienogest | Gonane | 4 mg | 96% | 11–12 ore | |
drospirenone | Spirolattone | 3 mg | 66% | 31–33 ore | |
Didrogesterone | incinta | 10 mg | 28% | 14-17 ore | |
Etinodiolo diacetato | Estrane | N / A | ? | profarmaco | |
Gestodene | Gonane | 0,075 mg | 88–99% | 12-14 ore | |
Idrossiprogesterone caproato | incinta | ns | – | 8 giorni b | |
Levonorgestrel | Gonane | 0,15-0,25 mg | 90% | 10-13 ore | |
Lynestrenolo | Estrane | N / A | ? | profarmaco | |
Medrogestone | incinta | 5 mg | ~100% | 35 ore | |
Medrossiprogesterone acetato | incinta | 10 mg | ~100% | 24 ore | |
Megestrolo acetato | incinta | 160 mg | ~100% | 22 ore | |
Nomegestrolo acetato | incinta | 2,5 mg | 60% | 50 ore | |
noretisterone | Estrane | 1 mg | 64% | 8 ore | |
Noretisterone acetato | Estrane | N / A | ? | profarmaco | |
Noretynodrel | Estrane | N / A | ? | profarmaco | |
Norgestimate | Gonane | N / A | ? | profarmaco | |
Progesterone (micronizzato) | incinta | 100–200 mg | <2,4% | 5 ore | |
Promegestone | incinta | N / A | ? | profarmaco | |
Tibolone | Estrane | N / A | ? | profarmaco | |
Trimegestone | incinta | 0,5 mg | ~100% | 15 ore | |
Note: Tutto per somministrazione orale , salvo diversa indicazione. Note a piè di pagina: a = Per i valori farmacocinetici elencati. b = Per iniezione intramuscolare . Fonti: vedi modello. |
Chimica
Tutti i progestinici attualmente disponibili sono steroidei in termini di struttura chimica . I progestinici includono il progesterone naturale e i progestinici sintetici (altrimenti noti come progestinici). I progestinici possono essere ampiamente raggruppati in due classi strutturali: derivati chimici del progesterone e derivati chimici del testosterone . Derivati di progesterone possono essere classificati in sottogruppi compresi pregnanes , retropregnanes , norpregnanes e spirolattoni . Esempi di progestinici di ciascuno di questi sottogruppi includono medrossiprogesterone acetato , didrogesterone , nomegestrolo acetato e drospirenone , rispettivamente. I derivati del testosterone possono essere classificati in sottogruppi che includono androstani , estrani (19-norandrostani) e gonani (18-metilestrani). Esempi di progestinici di ciascuno di questi sottogruppi includono etisterone , noretisterone e levonorgestrel , rispettivamente. Molti progestinici hanno sostituzioni di esteri e/o eteri (vedi estere progestinico ) che determinano una maggiore lipofilia e in alcuni casi fanno sì che i progestinici in questione agiscano come profarmaci nel corpo.
Classe | sottoclasse | progestinico | Struttura | Nome chimico | Caratteristiche |
---|---|---|---|---|---|
incinta | progesterone | progesterone | Gravidanza-4-ene-3,20-dione | – | |
quingestrone | Progesterone 3-ciclopentil enolo etere | Etere | |||
17α-idrossiprogesterone | Acetomepregenolo | 3-Decheto-3β,17α-diidrossi-6-deidro-6-metilprogesterone 3β,17α-diacetato | Estere | ||
Algestone acetofenide | 16α,17α-Diidrossiprogesterone 16α,17α-(acetale ciclico con acetofenone) | Acetalica ciclica | |||
acetato di anagestone | 3-Decheto-6α-metil-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Clormadinone acetato | 6-deidro-6-cloro-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Clormetenmadinone acetato | 6-deidro-6-cloro-16-metilene-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Ciproterone acetato | 1,2α-metilene-6-deidro-6-cloro-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere; fuso ad anello | |||
Delmadinone acetato | 1,6-dideidro-6-cloro-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Acetato di flugestone | 9α-Fluoro-11β,17α-diidrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Flumedroxone acetato | 6α-(trifluorometil)-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Idrossiprogesterone acetato | 17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Idrossiprogesterone caproato | 17α-idrossiprogesterone 17α-esanoato | Estere | |||
Idrossiprogesterone eptanoato | 17α-idrossiprogesterone 17α-eptanoato | Estere | |||
Medrossiprogesterone acetato | 6α-metil-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Megestrolo acetato | 6-deidro-6-metil-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Melengestrolo acetato | 6-deidro-6-metil-16-metilene-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Metenmadinone acetato | 6-deidro-16-metilene-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Osaterone acetato | 2-Oxa-6-deidro-6-cloro-17α-idrossiprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Pentagestrone acetato | 17α-idrossiprogesterone 3-ciclopentil enol etere 17α-acetato | Estere; Etere | |||
proligestone | 14α,17α-Diidrossiprogesterone 14α,17α-(acetale ciclico con propionaldeide) | Acetalica ciclica | |||
Altro progesterone 17α-sostituito | Aloprogesterone | 6α-Fluoro-17α-bromoprogesterone | – | ||
Medrogestone | 6-deidro-6,17α-dimetilprogesterone | – | |||
Spirolattone | drospirenone | 6β,7β:15β,16β-Dimetilenspirolattone | fuso ad anello | ||
Norpregnane |
19-Norprogesterone ; 17α-idrossiprogesterone |
Gestonorone caproato | 17α-idrossi-19-norprogesterone 17α-esanoato | Estere | |
Nomegestrolo acetato | 6-deidro-6-metil-17α-idrossi-19-norprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Norgestomet | 11β-metil-17α-idrossi-19-norprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
Segesterone acetato | 16-metilene-17α-idrossi-19-norprogesterone 17α-acetato | Estere | |||
19-Norprogesterone; Altro progesterone 17α-sostituito |
Demegestone | 9-deidro-17α-metil-19-norprogesterone | – | ||
Promegestone | 9-deidro-17α,21-dimetil-19-norprogesterone | – | |||
Trimegestone | 9-deidro-17α,21-dimetil-19-nor-21β-idrossiprogesterone | – | |||
retropregnane | Retroprogesterone | Didrogesterone | 6-deidro-9β,10α-progesterone | – | |
Trengestone | 1,6-dideidro-6-cloro-9β,10α-progesterone | – | |||
Androstan | 17α-etiniltestosterone | Danazolo | 2,3-d-isossazolo-17α-etiniltestosterone | fuso ad anello | |
dimetisterone | 6α,21-dimetil-17α-etiniltestosterone | – | |||
etisterone | 17α-etiniltestosterone | – | |||
Estrane |
19-Nortestosterone ; 17α-etiniltestosterone |
Etinodiolo diacetato | 3-Decheto-3β-idrossi-17α-etinil-19-nortestosterone 3β,17β-diacetato | Estere | |
Lynestrenolo | 3-Deketo-17α-etinil-19-nortestosterone | – | |||
noretisterone | 17α-etinile-19-nortestosterone | – | |||
Noretisterone acetato | 17α-etinile-19-nortestosterone 17β-acetato | Estere | |||
Noretisterone enantato | 17α-etinile-19-nortestosterone 17β-eptanoato | Estere | |||
Noretynodrel | 5(10)-deidro-17α-etinil-19-nortestosterone | – | |||
Norgestrienone | 9,11-dideidro-17α-etinil-19-nortestosterone | – | |||
acetato di quingestanolo | 17α-etinil-19-nortestosterone 3-ciclopentil enol etere 17β-acetato | Estere; Etere | |||
Tibolone | 5(10)-deidro-7α-metil-17α-etinil-19-nortestosterone | – | |||
19-Nortestosterone; Altro testosterone 17α-sostituito (e testosterone 16β-sostituito) |
Allilestrenolo | 3-Deketo-17α-allil-19-nortestosterone | – | ||
Altrenogest | 9,11-dideidro-17α-allil-19-nortestosterone | – | |||
Dienogest | 9-deidro-17α-cianometil-19-nortestosterone | – | |||
Norgesterone | 5(10)-deidro-17α-vinil-19-nortestosterone | – | |||
Normethandrone | 17α-metil-19-nortestosterone | – | |||
norvinisterone | 17α-Vinyl-19-nortestosterone | – | |||
Oxendolone | 16β-Etil-19-nortestosterone | – | |||
Gonane | 19-Nortestosterone; 17α-etiniltestosterone; 18-metiltestosterone |
Desogestrel | 3-Decheto-11-metilene-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterone | – | |
Etonogestrel | 11-metilene-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterone | – | |||
Gestodene | 15-deidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterone | – | |||
Gestrinone | 9,11-dideidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterone | – | |||
Levonorgestrel | 17α-etinil-18-metil-19-nortestosterone | – | |||
Norelgestromina | 17α-etinil-18-metil-19-nortestosterone 3-ossima | ossima | |||
Norgestimate | 17α-etinil-18-metil-19-nortestosterone 3-ossima 17β-acetato | ossima; Estere | |||
Norgestrel | rac -13-Etil-17α-etinil-19-nortestosterone | – |
Storia
Nome generico | Classe | Marchio | Itinerario | Intr. | |
---|---|---|---|---|---|
acetato di anagestone | P | Anatropina | PO | 1968 | |
Clormetenmadinone acetato | P | Biogest | PO | anni '60 | |
Demegestone | P | Lutionex | PO | 1974 | |
dimetisterone | T | Lutagan | PO | 1959 | |
etisterone | T | pranone | PO, SL | 1939 | |
Flumedroxone acetato | P | semigrano | PO | anni '60 | |
Aloprogesterone | P | Prohalone | PO | 1961 | |
Idrossiprogesterone acetato | P | Prodox | PO | 1957 | |
Idrossiprogesterone eptanoato | P | SALTO | SONO | anni '50 | |
Metenmadinone acetato | P | superlutina | PO | anni '60 | |
Noretynodrel | T | Enovid | PO | 1957 | |
Norgesterone | T | Vestalin | PO | anni '60 | |
Norgestrienone | T | Ogyline | PO | anni '60 | |
norvinisterone | T | Neoprogestinico | PO | anni '60 | |
Pentagestrone acetato | P | Gestovis | PO | 1961 | |
acetato di quingestanolo | T | Demovis | PO | 1972 | |
quingestrone | P | Enol-Luteovis | PO | 1962 | |
Trengestone | RP | retrone | PO | 1974 | |
Legenda per classe di molecola
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Il riconoscimento della capacità del progesterone di sopprimere l' ovulazione durante la gravidanza ha generato la ricerca di un ormone simile che potesse aggirare i problemi associati alla somministrazione del progesterone (es. bassa biodisponibilità se somministrato per via orale e irritazione e dolore locale se somministrato continuamente per via parenterale ) e, allo stesso tempo, servono allo scopo di controllare l'ovulazione. I molti ormoni sintetici che ne risultano sono conosciuti come progestinici.
Il progestinico primo attivo per via orale, ethisterone (pregneninolone, 17α-ethynyltestosterone), il C17α etinil analogo di testosterone , è stata sintetizzata nel 1938 da dehydroandrosterone da ethynylation , prima o dopo ossidazione del gruppo C3 idrossile , seguito dal riarrangiamento del C5 (6 ) doppio legame alla posizione C4(5). La sintesi è stata progettata dai chimici Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg e Arthur Serini presso la Schering AG di Berlino ed è stata commercializzata in Germania nel 1939 come Proluton C e da Schering negli Stati Uniti nel 1945 come Pranone .
Un progestinico più potente per via orale, il noretisterone (noretindrone, 19-nor-17α-ethyltestosterone), il C19 né l' analogo dell'etisterone, sintetizzato nel 1951 da Carl Djerassi , Luis Miramontes e George Rosenkranz alla Syntex di Città del Messico , è stato commercializzato da Parke -Davis negli Stati Uniti nel 1957 come Norlutin , ed è stato utilizzato come progestinico in alcuni dei primi contraccettivi orali ( Ortho-Novum , Norinyl , ecc.) nei primi anni '60.
Noretynodrel , un isomero del noretisterone, è stato sintetizzato nel 1952 da Frank B. Colton a Searle a Skokie, Illinois e utilizzato come progestinico in Enovid , commercializzato negli Stati Uniti nel 1957 e approvato come primo contraccettivo orale nel 1960.
Società e cultura
generazioni
I progestinici utilizzati nel controllo delle nascite sono talvolta raggruppati, in modo un po' arbitrario e incoerente, in generazioni . Una categorizzazione di queste generazioni è la seguente:
- Prima generazione: Approvato per la commercializzazione prima del 1973. Esempi: noretynodrel , noretisterone (noretindrone) , lynestrenol , levonorgestrel .
- Seconda generazione: Approvato per la commercializzazione tra il 1973 e il 1989. Esempi: desogestrel , nomegestrolo acetato , norgestimato .
- Terza generazione: Approvato per la commercializzazione tra il 1990 e il 2000. Esempi: dienogest , etonogestrel .
- Quarta generazione: approvato per la commercializzazione dopo il 2000. Esempi: drospirenone , norelgestromina , segesterone acetato .
In alternativa, estrani come noretynodrel e noretisterone sono classificati come prima generazione mentre gonani come norgestrel e levonorgestrel sono classificati come seconda generazione, con gonani meno androgeni come desogestrel , norgestimato e gestodene classificati come terza generazione e progestinici più recenti come drospirenone classificata come quarta generazione. Ancora un altro sistema di classificazione considera che ci siano solo progestinici di prima e seconda generazione.
Disponibilità
I progestinici sono ampiamente disponibili in tutto il mondo in molte forme diverse. Sono presenti in tutte le pillole anticoncezionali.
Etimologia
I progestinici , chiamati anche progestinici , progestinici o gestageni , sono composti che agiscono come agonisti dei recettori del progesterone . I progestinici includono il progesterone, che è il principale progestinico naturale ed endogeno, e i progestinici , che sono progestinici sintetici . I progestinici includono il derivato 17α-idrossiprogesterone medrossiprogesterone acetato e il derivato 19-nortestosterone noretisterone , tra molti altri progestinici sintetici. Poiché il progesterone è un singolo composto e non ha forma plurale, il termine "progesterone" non esiste ed è grammaticalmente errato. I termini che descrivono i progestinici sono spesso confusi. Tuttavia, i progestinici hanno attività ed effetti differenti ed è inappropriato scambiarli.
Ricerca
Una varietà di progestinici è stata studiata per l'uso come potenziali contraccettivi ormonali maschili in combinazione con androgeni negli uomini. Questi includono il pregnanes medrossiprogesterone acetato , megestrolo acetato , e ciproterone acetato , la norpregnane acetato segesterone , e il estranes noretisterone acetato , noretisterone enantato , levonorgestrel , levonorgestrel butanoato , desogestrel e etonogestrel . Gli androgeni che sono stati utilizzati in combinazione con questi progestinici includono testosterone , esteri di testosterone , androstanolone (diidrotestosterone) ed esteri di nandrolone . Anche gli androgeni e i progestinici doppi come il trestolone e il dimetandrolone undecanoato sono stati sviluppati e studiati come contraccettivi maschili.
Guarda anche
Riferimenti
Ulteriori letture
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