Gestione della tubercolosi - Tuberculosis management

Gestione della tubercolosi
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Vari trattamenti farmaceutici della tubercolosi e loro azioni
Specialità Malattie infettive

La gestione della tubercolosi si riferisce al trattamento medico della malattia infettiva tubercolosi (TB).

Il trattamento standard "breve" per la tubercolosi è l' isoniazide (insieme al piridossal fosfato per ovviare alla neuropatia periferica causata dall'isoniazide), la rifampicina (nota anche come rifampicina negli Stati Uniti), la pirazinamide e l' etambutolo per due mesi, quindi l'isoniazide e la rifampicina da sole per altri quattro mesi. Il paziente è considerato privo di batteri vivi dopo sei mesi. Per la tubercolosi latente , il trattamento standard è da sei a nove mesi di sola isoniazide al giorno o tre mesi a settimana (12 dosi in totale) di associazione isoniazide/rifapentina. Se è noto che l'organismo è completamente sensibile, il trattamento prevede per due mesi isoniazide, rifampicina e pirazinamide, seguiti da isoniazide e rifampicina per quattro mesi. Non è necessario utilizzare etambutolo.

Droghe

Farmaci di prima linea per la tubercolosi
Droga 3 lettere 1 lettera
Etambutolo.svg
etambutolo 		EMB E
Isoniazide scheletrico.svg
isoniazide 		INH h
Pirazinamide.svg
pirazinamide 		PZA Z
Rifampicina.png
rifampicina 		RMP R
Streptomicina struttura.png
Streptomicina 		STM S
Farmaci per la tubercolosi di seconda linea
Ciprofloxazin.svg
Ciprofloxacina 		CIP (nessuno)
Moxifloxacina.svg
Moxifloxacina 		MXF (nessuno)
Acido P-amminosalicilico.svg
acido p- aminosalicilico 		PAS P

Prima linea

Tutti i nomi di farmaci antitubercolari di prima linea hanno abbreviazioni semistandardizzate di tre lettere e di una lettera:

I nomi di farmaci antitubercolari di prima linea sono spesso ricordati con il mnemonico "RIPE", riferendosi all'uso di una rifamicina (come la rifampicina ), isoniazide, pirazinamide ed etambutolo. La pratica statunitense utilizza abbreviazioni e nomi che non sono convocati a livello internazionale: la rifampicina è chiamata rifampicina e abbreviata RIF; streptomicina è abbreviato STM. Altre abbreviazioni sono state ampiamente utilizzate (ad esempio, le notazioni RIF, RFP e RMP sono state tutte ampiamente utilizzate per la rifampicina e i regimi di combinazione hanno notazioni come IRPE, HRZE, RIPE e IREP che sono variamente sinonimi o quasi sinonimi , a seconda degli schemi di dosaggio), ma per chiarezza, le abbreviazioni semistandardizzate utilizzate sopra sono utilizzate nel resto di questo articolo. In questo sistema, sostenuto dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), "RIPE" è "RHZE". (Entrambi hanno un potenziale mnemonico, poiché la tubercolosi prende il nome dai tubercoli (piccoli tuberi) e un tubero può essere maturo e può essere un rizoma .)

I regimi farmacologici sono similmente abbreviati in modo semistandardizzato. I farmaci sono elencati utilizzando le loro abbreviazioni a lettera singola (nell'ordine sopra indicato, che è grosso modo l'ordine di introduzione nella pratica clinica). Un prefisso indica il numero di mesi per i quali deve essere somministrato il trattamento; un pedice indica il dosaggio intermittente (quindi 3 significa tre volte a settimana) e nessun pedice significa dosaggio giornaliero. La maggior parte dei regimi ha una fase iniziale ad alta intensità , seguita da una fase di continuazione (chiamata anche fase di consolidamento o fase di eradicazione): viene indicata prima la fase ad alta intensità, poi la fase di continuazione, le due fasi divise da una barra.

Così,

2HREZ/4HR 3

significa isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide al giorno per due mesi, seguiti da quattro mesi di isoniazide e rifampicina somministrati tre volte a settimana.

Solo negli Stati Uniti, la streptomicina non è considerata un farmaco di prima linea da ATS/IDSA/CDC a causa degli alti tassi di resistenza. L'OMS non ha formulato tale raccomandazione.

Seconda linea

I farmaci di seconda linea (gruppi 2, 3 e 4) dell'OMS sono utilizzati solo per il trattamento di malattie resistenti alla terapia di prima linea (cioè per la tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci (XDR-TB) o la tubercolosi multiresistente (MDR-TB) ). Un farmaco può essere classificato come di seconda linea anziché di prima linea per uno dei tre possibili motivi: può essere meno efficace dei farmaci di prima linea (ad es. acido p- aminosalicilico); oppure, può avere effetti collaterali tossici (ad es. cicloserina); oppure può essere efficace, ma non disponibile in molti paesi in via di sviluppo (p. es., fluorochinoloni):

Terza riga

I farmaci di terza linea (gruppo 5 dell'OMS) includono farmaci che possono essere utili, ma hanno efficacia dubbia o non dimostrata:

Questi farmaci sono elencati qui o perché non sono molto efficaci (es. claritromicina) o perché la loro efficacia non è stata dimostrata (es. linezolid, R207910). La rifabutina è efficace, ma non è inclusa nell'elenco dell'OMS perché per la maggior parte dei paesi in via di sviluppo è poco costosa.

Regime standard

Razionale ed evidenza per il regime standard

La tubercolosi è stata trattata con la terapia di combinazione per oltre cinquant'anni. I farmaci non vengono utilizzati singolarmente (tranne nella tubercolosi latente o nella chemioprofilassi) e i regimi che utilizzano solo farmaci singoli determinano il rapido sviluppo di resistenza e il fallimento del trattamento. Il razionale per l'utilizzo di più farmaci per il trattamento della tubercolosi si basa sulla semplice probabilità. Il tasso di mutazioni spontanee che conferiscono resistenza a un singolo farmaco è ben noto: 1 mutazione ogni 10 7 divisioni cellulari per EMB, 1 ogni 10 8 divisioni per STM e INH e 1 ogni 10 10 divisioni per RMP.

I pazienti con tubercolosi polmonare estesa hanno circa 10 12 batteri nel loro corpo e quindi probabilmente ospiteranno circa 10 5 batteri resistenti a EMB, 10 4 batteri resistenti a STM, 10 4 batteri resistenti a INH e 10 2 batteri resistenti a RMP. Le mutazioni di resistenza compaiono spontaneamente e indipendentemente, quindi le probabilità che ospitino un batterio che è spontaneamente resistente sia a INH che a RMP sono 1 su 10 8 × 1 su 10 10 = 1 su 10 18 e le probabilità che ospitino un batterio che è spontaneamente resistente a tutti e quattro i farmaci è 1 su 10 33 . Questa è, ovviamente, una semplificazione eccessiva, ma è un modo utile per spiegare la terapia di combinazione.

Ci sono altre ragioni teoriche per supportare la terapia di combinazione. I diversi farmaci nel regime hanno diverse modalità di azione. Gli INH sono battericidi contro i batteri che si replicano. L'EMB è batteriostatico a basse dosi, ma viene utilizzato nel trattamento della tubercolosi a dosi battericide più elevate. RMP è battericida e ha un effetto sterilizzante. PZA è solo debolmente battericida, ma è molto efficace contro i batteri situati in ambienti acidi, all'interno dei macrofagi o in aree di infiammazione acuta.

Tutti i regimi TB in uso erano di 18 mesi o più fino alla comparsa della rifampicina. Nel 1953, il regime standard del Regno Unito era 3SPH/15PH o 3SPH/15SH 2 . Tra il 1965 e il 1970, EMB sostituì la PAS. L'RMP iniziò ad essere usato per trattare la tubercolosi nel 1968 e lo studio BTS negli anni '70 dimostrò che 2HRE/7HR era efficace. Nel 1984, uno studio BTS ha dimostrato che 2HRZ/4HR era efficace, con un tasso di recidiva inferiore al 3% dopo due anni. Nel 1995, con il riconoscimento che la resistenza all'INH stava aumentando, la British Thoracic Society ha raccomandato di aggiungere EMB o STM al regime: 2HREZ/4HR o 2SHRZ/4HR, che sono i regimi attualmente raccomandati. L'OMS raccomanda anche una fase di continuazione della FC di sei mesi se il paziente è ancora positivo alla coltura dopo 2 mesi di trattamento (circa il 15% dei pazienti con tubercolosi completamente sensibile) e per quei pazienti che hanno un'estesa cavitazione bilaterale all'inizio del trattamento.

Monitoraggio, DOTS e DOTS-Plus

DOTS è l' acronimo di "Directly Observed Treatment, Short-course" ed è un elemento importante nel piano globale dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per fermare la tubercolosi. La strategia DOTS si concentra su cinque punti principali di azione. Il primo elemento di DOTS prevede la creazione di maggiori servizi finanziari sostenibili e un piano a breve e lungo termine fornito dal governo, dedicato all'eliminazione della tubercolosi. L'Organizzazione mondiale della sanità aiuta a incoraggiare i finanziamenti mobilitati per ridurre gli standard di povertà che prevengono la tubercolosi. Il secondo componente della strategia DOTS è il rilevamento dei casi, che comporta il miglioramento dell'accuratezza dei test di laboratorio per la batteriologia e il miglioramento della comunicazione dai laboratori ai medici e ai pazienti. Il rilevamento dei casi significa che i laboratori che rilevano e testano la batteriologia sono accurati e comunicativi con i propri medici e pazienti. La terza strategia consiste nel fornire un trattamento standard e un supporto al paziente. Le linee guida per aderire a un trattamento adeguato sono fornire farmaci che aiutino ad eliminare la tubercolosi e controlli di follow-up per garantire che la tubercolosi non sia un fattore deterrente nella vita di un paziente. Ci sono molte barriere culturali in quanto molti pazienti potrebbero continuare a lavorare in condizioni di vita insalubri o non avere abbastanza soldi per pagare le cure. Sono inoltre necessari programmi che prevedano stipendi e incentivi per consentire ai cittadini di farsi curare. Il quarto elemento dell'approccio DOTS è disporre di un programma di gestione che fornisca una fornitura sostenibile a lungo termine di antibiotici affidabili. Infine, il quinto componente è quello di registrare e monitorare i piani di trattamento per garantire che l'approccio DOTS sia efficace. L'approccio DOTS non mira solo a fornire una struttura ai programmi per la tubercolosi, ma anche a garantire che i cittadini con diagnosi di tubercolosi aderiscano a protocolli che preverranno future infezioni batteriche.

Questi includono l'impegno del governo per il controllo della tubercolosi, la diagnosi basata su test di microscopia su striscio dell'espettorato eseguiti su pazienti che riferiscono attivamente sintomi di tubercolosi, osservazione diretta trattamenti chemioterapici a breve termine, una fornitura definita di farmaci e segnalazione e registrazione standardizzata di casi e risultati del trattamento. L'OMS consiglia a tutti i pazienti affetti da tubercolosi di osservare almeno i primi due mesi della loro terapia (e preferibilmente l'intera terapia): ciò significa che un osservatore indipendente osserva i pazienti ingoiare la loro terapia anti-TB. L'osservatore indipendente spesso non è un operatore sanitario e può essere un negoziante o un anziano tribale o una persona anziana simile all'interno di quella società. DOTS viene utilizzato con dosaggio intermittente (tre volte alla settimana o 2HREZ/4HR 3 ). Il dosaggio due volte alla settimana è efficace ma non è raccomandato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), perché non c'è margine di errore (l'omissione accidentale di una dose a settimana si traduce in un dosaggio una volta alla settimana, che è inefficace).

Il trattamento con DOTS correttamente implementato ha una percentuale di successo superiore al 95% e previene l'emergere di ulteriori ceppi di tubercolosi multiresistenti ai farmaci. La somministrazione di DOTS riduce le possibilità di recidiva della tubercolosi, con conseguente riduzione dei trattamenti infruttuosi. Ciò è in parte dovuto al fatto che le aree senza la strategia DOTS generalmente forniscono standard di cura inferiori. Le aree con somministrazione DOTS aiutano a ridurre il numero di pazienti che cercano aiuto da altre strutture in cui sono trattati con trattamenti sconosciuti con risultati sconosciuti. Tuttavia, se il programma DOTS non viene implementato o non viene eseguito in modo errato, saranno improbabili risultati positivi. Affinché il programma funzioni in modo efficiente e accurato, gli operatori sanitari devono essere pienamente coinvolti, devono essere creati collegamenti tra professionisti pubblici e privati, i servizi sanitari devono essere disponibili per tutti e viene fornito un supporto globale ai paesi che cercano di raggiungere i propri obiettivi di prevenzione e trattamento della tubercolosi. . Alcuni ricercatori suggeriscono che, poiché il framework DOTS ha avuto così tanto successo nel trattamento della tubercolosi nell'Africa subsahariana, il DOTS dovrebbe essere esteso alle malattie non trasmissibili come il diabete mellito, l'ipertensione e l'epilessia.

Strategia DOTS-Plus

L'OMS ha esteso il programma DOTS nel 1998 per includere il trattamento della MDR-TB (chiamato "DOTS-Plus"). L'implementazione di DOTS-Plus richiede la capacità di eseguire test di suscettibilità ai farmaci (non disponibili di routine anche nei paesi sviluppati) e la disponibilità di agenti di seconda linea, oltre a tutti i requisiti per DOTS. DOTS-Plus è quindi molto più dispendioso in termini di risorse rispetto a DOTS e richiede un impegno molto maggiore da parte dei paesi che desiderano implementarlo. Il coinvolgimento della comunità è un nuovo approccio che viene avviato insieme al trattamento individualizzato DOTS. Creando una comunità per gli operatori sanitari per dare supporto ai pazienti e ai docenti ospedalieri, il modello DOTS-plus incorpora anche trattamenti di supporto strutturale psicologico per aiutare ad accogliere i pazienti per garantire il completamento del trattamento. Il trattamento con la nuova strategia ha una durata totale di 18-24 mesi.

La sorveglianza mensile fino alla conversione in negativo delle colture è raccomandata per DOTS-Plus, ma non per DOTS. Se le colture sono positive o i sintomi non si risolvono dopo tre mesi di trattamento, è necessario rivalutare il paziente per malattia farmacoresistente o mancata aderenza al regime farmacologico. Se le colture non diventano negative nonostante tre mesi di terapia, alcuni medici possono considerare di ricoverare il paziente in ospedale in modo da monitorare attentamente la terapia.

Tubercolosi extrapolmonare

La tubercolosi che non colpisce i polmoni è chiamata tubercolosi extrapolmonare . Le malattie del sistema nervoso centrale sono specificamente escluse da questa classificazione.

La raccomandazione del Regno Unito e dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) è 2HREZ/4HR; la raccomandazione degli Stati Uniti è 2HREZ/7HR. Ci sono buone prove da studi randomizzati controllati per dire che nella linfoadenite tubercolare e nella tubercolosi della colonna vertebrale, il regime di sei mesi è equivalente al regime di nove mesi; la raccomandazione degli Stati Uniti non è quindi supportata dall'evidenza.

Fino al 25% dei pazienti con tubercolosi dei linfonodi (linfoadenite tubercolare) peggiorerà durante il trattamento prima di migliorare e questo di solito accade nei primi mesi di trattamento. Alcune settimane dopo l'inizio del trattamento, i linfonodi iniziano spesso ad ingrossarsi e i linfonodi precedentemente solidi possono ammorbidirsi e svilupparsi in linfadenite cervicale tubercolare . Questo non dovrebbe essere interpretato come un fallimento della terapia ed è un motivo comune per i pazienti (e i loro medici) di farsi prendere dal panico inutilmente. Con pazienza, dopo due o tre mesi di trattamento i linfonodi iniziano a ridursi di nuovo e non è necessaria la reaspirazione o la ri-biopsia dei linfonodi: se vengono ordinati studi microbiologici ripetuti, mostreranno la presenza continua di batteri vitali con lo stesso pattern di sensibilità, che aumenta ulteriormente la confusione: i medici inesperti nel trattamento della tubercolosi aggiungono spesso farmaci di seconda linea nella convinzione che il trattamento non funzioni. In queste situazioni, tutto ciò che serve è rassicurazione. Gli steroidi possono essere utili per risolvere il gonfiore, soprattutto se è doloroso, ma non sono necessari. Non sono necessari ulteriori antibiotici e non è necessario allungare il regime di trattamento.

Non ci sono prove che il regime di 6 mesi sia inadeguato nel trattamento della tubercolosi addominale e non ci sono benefici aggiuntivi per il regime di 9 mesi per prevenire le ricadute. Tuttavia, sono necessari studi più su larga scala per confermare la conclusione di cui sopra.

Tubercolosi del sistema nervoso centrale

La tubercolosi può interessare il sistema nervoso centrale (meningi, cervello o midollo spinale) nel qual caso si parla rispettivamente di meningite tubercolare, tubercolosi cerebrale e mielite tubercolare; il trattamento standard è di 12 mesi di farmaci (2HREZ/10HR) e steroidi sono obbligatori.

La diagnosi è difficile poiché la coltura del liquido cerebrospinale è positiva in meno della metà dei casi e quindi una grande percentuale di casi viene trattata sulla base del solo sospetto clinico. La PCR del liquido cerebrospinale non migliora significativamente la resa microbiologica; la coltura rimane il metodo più sensibile e devono essere inviati per l'analisi un minimo di 5 ml (preferibilmente 20 ml) di liquido cerebrospinale. La TB cerebrale (o TB del cervello) può richiedere una biopsia cerebrale per fare la diagnosi, perché il liquido cerebrospinale è comunemente normale: questo non è sempre disponibile e anche quando lo è, alcuni medici discuterebbero se sia giustificato sottoporre un paziente a tale procedura invasiva e potenzialmente pericolosa quando una sperimentazione di terapia anti-TB può dare la stessa risposta; probabilmente l'unica giustificazione per la biopsia cerebrale è quando si sospetta una tubercolosi resistente ai farmaci.

È possibile che durate più brevi della terapia (p. es., sei mesi) possano essere sufficienti per trattare la meningite da tubercolosi, ma nessuno studio clinico ha affrontato questo problema. Il liquido cerebrospinale dei pazienti con meningite tubercolare trattata è comunemente anormale anche a 12 mesi; il tasso di risoluzione dell'anomalia non ha alcuna correlazione con il progresso o l'esito clinico e non è un'indicazione per estendere o ripetere il trattamento; non dovrebbero quindi essere eseguiti prelievi ripetuti di liquido cerebrospinale mediante puntura lombare per monitorare i progressi del trattamento.

Sebbene la meningite della tubercolosi e la cerebrite della tubercolosi siano classificate insieme, l'esperienza di molti clinici è che la loro progressione e risposta al trattamento non è la stessa. La meningite da tubercolosi di solito risponde bene al trattamento, ma la cerebrite da tubercolosi può richiedere un trattamento prolungato (fino a due anni) e spesso anche il ciclo di steroidi necessario è prolungato (fino a sei mesi). A differenza della meningite da tubercolosi, la cerebrite da tubercolosi spesso richiedeva ripetute TC o RM del cervello per monitorare i progressi.

La tubercolosi del sistema nervoso centrale può essere secondaria alla diffusione per via ematica: pertanto alcuni esperti sostengono il campionamento di routine del liquido cerebrospinale nei pazienti con tubercolosi miliare .

I farmaci anti-TB più utili per il trattamento della TBC del sistema nervoso centrale sono:

L'uso di steroidi è di routine nella meningite tubercolare (vedere la sezione seguente). Ci sono prove da uno studio mal progettato che l'aspirina può essere utile, ma è necessario ulteriore lavoro prima che questo possa essere raccomandato di routine.

Steroidi

L'utilità dei corticosteroidi (p. es., prednisolone o desametasone ) nel trattamento della tubercolosi è dimostrata per la meningite tubercolare e la pericardite tubercolare . La dose per la meningite da tubercolosi è di desametasone da 8 a 12 mg al giorno con una riduzione graduale nell'arco di sei settimane (per coloro che preferiscono un dosaggio più preciso dovrebbe fare riferimento a Thwaites et al., 2004). La dose per la pericardite è di prednisolone 60 mg al giorno diminuita gradualmente nell'arco di quattro-otto settimane.

Gli steroidi possono essere di beneficio temporaneo nella pleurite, nella tubercolosi estremamente avanzata e nella tubercolosi nei bambini:

  • Pleurite: prednisolone da 20 a 40 mg al giorno diminuito gradualmente in 4-8 settimane
  • TBC estremamente avanzata: da 40 a 60 mg al giorno diminuiti gradualmente in 4-8 settimane
  • TBC nei bambini: da 2 a 5 mg/kg/giorno per una settimana, 1 mg/kg/giorno la settimana successiva, poi diminuito gradualmente nell'arco di 5 settimane

Gli steroidi possono essere di beneficio nella peritonite , nella malattia miliare , nell'osteomielite tubercolare, nell'osteomielite tubercolare, nella tubercolosi laringea, nella linfoadenite e nella malattia genito-urinaria, ma le prove sono scarse e l'uso routinario di steroidi non può essere raccomandato. Il trattamento con steroidi in questi pazienti deve essere valutato caso per caso dal medico curante. L'impatto a lungo termine della tubercolosi pleurica sulla funzione respiratoria è sconosciuto. Pertanto, tale impatto dovrebbe essere quantificato prima di valutare la necessità di ulteriori studi clinici sui corticosteroidi con tubercolosi pleurica.

La talidomide può essere di beneficio nella meningite tubercolare ed è stata utilizzata nei casi in cui i pazienti non hanno risposto al trattamento con steroidi.

Non conformità

I pazienti che prendono il trattamento della tubercolosi in modo irregolare e inaffidabile corrono un rischio notevolmente maggiore di fallimento del trattamento, ricaduta e sviluppo di ceppi di tubercolosi resistenti ai farmaci.

Ci sono vari motivi per cui i pazienti non riescono a prendere i loro farmaci. I sintomi della tubercolosi si risolvono comunemente entro poche settimane dall'inizio del trattamento della tubercolosi e molti pazienti perdono quindi la motivazione a continuare a prendere i farmaci. Il follow-up regolare è importante per verificare la compliance e identificare eventuali problemi che i pazienti stanno riscontrando con i loro farmaci. I pazienti devono essere informati dell'importanza di assumere regolarmente le compresse e dell'importanza di completare il trattamento, a causa del rischio di ricaduta o di sviluppo di resistenza ai farmaci.

Una delle lamentele principali è l'ingombro dei tablet. L'autore del reato principale è PZA (le compresse hanno le dimensioni di compresse di cavalli). Lo sciroppo di PZA può essere offerto come sostituto, o se la dimensione delle compresse è veramente un problema e le preparazioni liquide non sono disponibili, allora il PZA può essere omesso del tutto. Se il PZA viene omesso, il paziente deve essere avvertito che ciò si traduce in un aumento significativo della durata del trattamento (i dettagli sui regimi che omettono PZA sono riportati di seguito).

L'altra lamentela è che i medicinali devono essere assunti a stomaco vuoto per facilitarne l'assorbimento. Questo può essere difficile da seguire per i pazienti (ad esempio, i turnisti che consumano i pasti a orari irregolari) e può significare che il paziente si sveglia un'ora prima del solito ogni giorno solo per prendere i farmaci. Le regole sono in realtà meno rigorose di quanto molti medici e farmacisti credano: il problema è che l'assorbimento di RMP è ridotto se assunto con grassi, ma non è influenzato da carboidrati, proteine ​​o antiacidi. Quindi il paziente può di fatto assumere le sue medicine con il cibo purché il pasto non contenga grassi o oli (es. una tazza di caffè nero o pane tostato con marmellata e senza burro). L'assunzione dei medicinali con il cibo aiuta anche ad alleviare la nausea che molti pazienti provano quando assumono i medicinali a stomaco vuoto. L'effetto del cibo sull'assorbimento di INH non è chiaro: due studi hanno mostrato un ridotto assorbimento con il cibo ma uno studio non ha mostrato differenze. C'è un piccolo effetto del cibo sull'assorbimento di PZA e di EMB che probabilmente non è clinicamente importante.

È possibile testare l'urina per i livelli di isoniazide e rifampicina per verificare la conformità. L'interpretazione dell'analisi delle urine si basa sul fatto che l'isoniazide ha un'emivita più lunga della rifampicina:

  • urine positive per pazienti con isoniazide e rifampicina probabilmente pienamente conformi
  • urine positive all'isoniazide solo il paziente ha assunto le sue medicine negli ultimi giorni precedenti l'appuntamento in clinica, ma quel giorno non aveva ancora preso una dose.
  • urina positiva per rifampicina solo il paziente ha omesso di prendere il suo farmaco nei giorni precedenti, ma l'ha preso poco prima di venire in clinica.
  • urine negative sia per l'isoniazide che per la rifampicina il paziente non ha assunto nessuno dei due medicinali per un certo numero di giorni

Nei paesi in cui i medici non sono in grado di costringere i pazienti a sottoporsi alle cure (ad es. il Regno Unito), alcuni affermano che l'analisi delle urine risulta solo in inutili confronti con i pazienti e non aiuta ad aumentare la compliance. Nei paesi in cui possono essere prese misure legali per costringere i pazienti a prendere i loro farmaci (ad es. gli Stati Uniti), l'analisi delle urine può essere un'utile aggiunta per garantire la compliance.

L'RMP colora l'urina e tutte le secrezioni corporee (lacrime, sudore, ecc.) di un colore rosa-arancione e questo può essere un utile sostituto se il test delle urine non è disponibile (sebbene questo colore svanisca approssimativamente da sei a otto ore dopo ogni dose).

In uno studio sui casi di tubercolosi extrapolmonare (EPTB), i ricercatori dell'Università delle Filippine di Manila hanno scoperto che la somiglianza dei sintomi di EPTB con altre malattie deriva da un'identificazione ritardata della malattia e dalla fornitura tardiva di farmaci. Questo, in definitiva, contribuisce ad aumentare i tassi di mortalità e di incidenza di EPTB.

L' Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda la prescrizione di farmaci combinati a dose fissa, per migliorare l'aderenza al trattamento riducendo il numero di compresse che devono essere assunte dalle persone e possibilmente anche riducendo gli errori di prescrizione. Una revisione Cochrane , pubblicata nel 2016, ha trovato prove di qualità moderata che "probabilmente c'è poca o nessuna differenza nei farmaci combinati a dose fissa rispetto alle formulazioni a singolo farmaco".

Strategie di aderenza al trattamento

Come affermato sopra, la mancata osservanza del trattamento anti-tubercolina può comportare il fallimento del trattamento o lo sviluppo di tubercolosi farmacoresistente. Pertanto, le strategie di trattamento complessive dovrebbero essere focalizzate sulla promozione dell'aderenza. L'OMS e i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) raccomandano un approccio multiforme di cura incentrato sul paziente. I professionisti della sanità pubblica e del settore privato possono promuovere l'aderenza al trattamento della tubercolosi consentendo ai pazienti di essere partner attivi nel prendere le proprie decisioni terapeutiche; migliorare la conoscenza e la comprensione del paziente della malattia della tubercolosi, del trattamento e della potenziale diffusione; e discutendo i risultati attesi ad interim ea lungo termine con i pazienti. CDC raccomanda inoltre l'uso di incentivi e facilitatori. Gli incentivi sono ricompense monetarie per un comportamento sano (ad es. trasporto o buoni pasto), mentre i fattori abilitanti servono a rimuovere gli oneri economici che impediscono l'accesso all'assistenza sanitaria (ad es. raggruppamento di visite cliniche, fornitura di visite ambulatoriali fuori orario o visite a domicilio). Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se incentivi e facilitatori abbiano un effetto significativo sull'aderenza al trattamento a lungo termine per la tubercolosi. Si ritiene che gli smartphone abbiano il potenziale per migliorare la conformità.

Gli individui con tubercolosi possono anche beneficiare del supporto emotivo di coetanei e sopravvissuti. Le organizzazioni di advocacy e i gruppi di supporto ai pazienti come STOP TB , TB Alert , Treatment Action Group (TAG) e altri lavorano per connettere i sopravvissuti alla tubercolosi.

Effetti collaterali

Per informazioni sugli effetti avversi dei singoli farmaci anti-TB, fare riferimento ai singoli articoli per ciascun farmaco.

L'incidenza relativa dei principali effetti avversi è stata accuratamente descritta:

  • INH 0,49 per cento mesi paziente
  • RMP 0.43
  • EMB 0.07
  • PZA 1.48
  • Tutti i farmaci 2.47

Ciò comporta un rischio dell'8,6% che un paziente debba cambiare la sua terapia farmacologica durante il corso della terapia standard a breve termine (2HREZ/4HR). Le persone identificate come maggiormente a rischio di effetti collaterali avversi maggiori in questo studio sono state:

  • età >60 anni,
  • femmine,
  • Pazienti sieropositivi, e
  • asiatici.

Può essere estremamente difficile identificare quale farmaco è responsabile di quale effetto collaterale, ma la frequenza relativa di ciascuno è nota. I farmaci incriminati sono somministrati in ordine decrescente di frequenza:

  • Trombocitopenia: Rifampicina (RMP)
  • Neuropatia: isoniazide (INH)
  • Vertigini: Streptomicina (STM)
  • Epatite: pirazinamide (PZA), RMP, INH
  • Eruzione cutanea: PZA, RMP, Etambutolo (EMB)

La trombocitopenia è causata solo da RMP e non è necessario eseguire alcun dosaggio di prova. I regimi che omettono RMP sono discussi di seguito. Si prega di fare riferimento alla voce sulla rifampicina per ulteriori dettagli.

La causa più frequente di neuropatia è INH. La neuropatia periferica dell'INH è sempre una neuropatia sensoriale pura e trovare una componente motoria della neuropatia periferica dovrebbe sempre indurre alla ricerca di una causa alternativa. Una volta che si è verificata una neuropatia periferica, l'INH deve essere interrotto e la piridossina deve essere somministrata alla dose di 50 mg tre volte al giorno. La semplice aggiunta di piridossina ad alte dosi al regime una volta che si è verificata la neuropatia non fermerà la progressione della neuropatia. I pazienti a rischio di neuropatia periferica da altre cause ( diabete mellito , alcolismo, insufficienza renale , malnutrizione, gravidanza, ecc.) devono ricevere 10 mg di piridossina al giorno all'inizio del trattamento. Fare riferimento alla voce in isoniazide per i dettagli su altri effetti collaterali neurologici di INH.

Le eruzioni cutanee sono più frequentemente dovute a PZA, ma possono verificarsi con qualsiasi farmaco contro la tubercolosi. Potrebbe essere necessario un dosaggio di prova utilizzando lo stesso regime descritto di seguito per l'epatite per determinare quale farmaco è responsabile.

Prurito L' RMP provoca comunemente prurito senza eruzione cutanea nelle prime due settimane di trattamento: il trattamento non deve essere interrotto e il paziente deve essere informato che il prurito di solito si risolve da solo. Brevi cicli di antistaminici sedativi come la clorfeniramina possono essere utili per alleviare il prurito.

La febbre durante il trattamento può essere dovuta a una serie di cause. Può verificarsi come effetto naturale della tubercolosi (nel qual caso dovrebbe risolversi entro tre settimane dall'inizio del trattamento). La febbre può essere il risultato della resistenza ai farmaci (ma in tal caso l'organismo deve essere resistente a due o più farmaci). La febbre può essere dovuta a un'infezione sovrapposta oa una diagnosi aggiuntiva (i pazienti con tubercolosi non sono esenti dal contrarre l'influenza e altre malattie durante il corso del trattamento). In alcuni pazienti, la febbre è dovuta all'allergia ai farmaci. Il clinico deve anche considerare la possibilità che la diagnosi di tubercolosi sia sbagliata. Se il paziente è in trattamento da più di due settimane e se la febbre si è inizialmente stabilizzata e poi è tornata, è ragionevole sospendere tutti i farmaci per la tubercolosi per 72 ore. Se la febbre persiste nonostante l'interruzione di tutti i farmaci per la tubercolosi, allora la febbre non è dovuta ai farmaci. Se la febbre scompare dopo il trattamento, i farmaci devono essere testati individualmente per determinarne la causa. Può essere utilizzato lo stesso schema utilizzato per il dosaggio di prova per l'epatite indotta da farmaci (descritto di seguito). Il farmaco più frequentemente implicato come causa di febbre da farmaci è l'RMP: i dettagli sono forniti alla voce sulla rifampicina .

Epatite indotta da farmaci

L' epatite farmaco-indotta , da trattamento della tubercolosi, ha un tasso di mortalità di circa il 5%. Tre farmaci possono indurre l'epatite: PZA, INH e RMP (in ordine decrescente di frequenza). Non è possibile distinguere tra queste tre cause basandosi esclusivamente su segni e sintomi. Il dosaggio di prova deve essere effettuato per determinare quale farmaco è responsabile (questo è discusso in dettaglio di seguito).

I test di funzionalità epatica (LFT) devono essere controllati all'inizio del trattamento, ma, se normali, non devono essere ricontrollati; il paziente deve solo essere avvertito dei sintomi dell'epatite. Alcuni medici insistono sul monitoraggio regolare dell'LFT durante il trattamento e, in questo caso, i test devono essere eseguiti solo due settimane dopo l'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi, a meno che non vengano rilevati problemi.

Con il trattamento con RMP si devono prevedere aumenti della bilirubina (l'RMP blocca l'escrezione di bilirubina) e di solito si risolvono dopo 10 giorni (la produzione di enzimi epatici aumenta per compensare). Gli aumenti isolati della bilirubina possono essere tranquillamente ignorati.

Aumenti delle transaminasi epatiche ( ALT e AST ) sono comuni nelle prime tre settimane di trattamento. Se il paziente è asintomatico e l'elevazione non è eccessiva, non è necessario intraprendere alcuna azione; alcuni esperti suggeriscono un cut-off di quattro volte il limite superiore del normale, ma non ci sono prove a sostegno di questo particolare numero al di sopra di qualsiasi altro numero. Alcuni esperti ritengono che il trattamento debba essere interrotto solo se l'ittero diventa clinicamente evidente.

Se si verifica un'epatite clinicamente significativa durante il trattamento della tubercolosi, allora tutti i farmaci devono essere sospesi fino a quando le transaminasi epatiche non tornano alla normalità. Se il paziente è così malato che il trattamento della tubercolosi non può essere interrotto, devono essere somministrati STM ed EMB fino a quando le transaminasi epatiche tornano alla normalità (questi due farmaci non sono associati all'epatite).

L'epatite fulminante può verificarsi nel corso del trattamento della tubercolosi, ma fortunatamente è rara; può essere necessario un trapianto di fegato di emergenza e si verificano decessi.

Dosaggio di prova per l'epatite indotta da farmaci

I farmaci dovrebbero essere reintrodotti individualmente. Questo non può essere fatto in un ambiente ambulatoriale e deve essere fatto sotto stretta osservazione. Un'infermiera deve essere presente per misurare il polso e la pressione sanguigna del paziente a intervalli di 15 minuti per un minimo di quattro ore dopo la somministrazione di ogni dose di prova (la maggior parte dei problemi si verificano entro sei ore dalla somministrazione del test, se si verificano del tutto) . I pazienti possono ammalarsi improvvisamente e l'accesso alle strutture di terapia intensiva deve essere disponibile. I farmaci devono essere somministrati in questo ordine:

  • Giorno 1: INH a 1/3 o 1/4 di dose
  • Giorno 2: INH a 1/2 dose
  • Giorno 3: INH a dose piena
  • Giorno 4: RMP a 1/3 o 1/4 di dose
  • Giorno 5: RMP a 1/2 dose
  • Giorno 6: RMP a dose piena
  • Giorno 7: EMB a 1/3 o 1/4 di dose
  • Giorno 8: EMB a 1/2 dose
  • Giorno 9: EMB a dose piena

Non deve essere somministrata più di una dose di prova al giorno e tutti gli altri farmaci devono essere sospesi mentre viene eseguita la dose di prova. Quindi il giorno 4, ad esempio, il paziente riceve solo RMP e non vengono somministrati altri farmaci. Se il paziente completa i nove giorni di dosaggio del test, allora è ragionevole presumere che il PZA abbia causato l'epatite e che non sia necessario eseguire il dosaggio del test PZA.

La ragione per usare l'ordine per testare i farmaci è perché i due farmaci più importanti per il trattamento della tubercolosi sono INH e RMP, quindi questi vengono testati per primi: PZA è il farmaco più probabile che causa l'epatite ed è anche il farmaco che può essere più facilmente omesso . L'EMB è utile quando il pattern di sensibilità dell'organismo TB non è noto e può essere omesso se l'organismo è noto per essere sensibile all'INH. I regimi che omettono ciascuno dei farmaci standard sono elencati di seguito.

L'ordine in cui vengono testati i farmaci può essere variato secondo le seguenti considerazioni:

  1. I farmaci più utili (INH e RMP) dovrebbero essere testati per primi, perché l'assenza di questi farmaci da un regime di trattamento ne compromette gravemente l'efficacia.
  2. I farmaci che più probabilmente causano la reazione devono essere testati il ​​più tardi possibile (e possibilmente non devono essere testati affatto). In questo modo si evita di richiamare i pazienti con un farmaco a cui hanno già avuto una (possibilmente) pericolosa reazione avversa.

Uno schema simile può essere utilizzato per altri effetti avversi (come febbre ed eruzioni cutanee), utilizzando principi simili.

Disbiosi causata dal trattamento antibiotico HRZE

Il trattamento della tubercolosi provoca cambiamenti nella struttura del microbioma intestinale sia durante che dopo il trattamento nei topi e nell'uomo. Attualmente non è noto quali siano gli effetti a lungo termine di questa disbiosi sull'immunità sistemica.

Deviazioni dal regime standard

Esistono prove a sostegno di alcune deviazioni dal regime standard nel trattamento della tubercolosi polmonare. I pazienti positivi alla coltura dell'espettorato che sono negativi allo striscio all'inizio del trattamento stanno bene con solo 4 mesi di trattamento (questo non è stato convalidato per i pazienti HIV positivi); i pazienti negativi alla cultura dell'espettorato se la cavano bene solo dopo 3 mesi di trattamento (probabilmente perché alcuni di questi pazienti non hanno mai avuto la tubercolosi). Non è saggio trattare i pazienti solo per tre o quattro mesi, ma tutti i medici della tubercolosi avranno pazienti che interrompono il trattamento in anticipo (per qualsiasi motivo) e può essere rassicurante sapere che a volte non è necessario ritrattare. Ai pazienti anziani che stanno già assumendo un gran numero di compresse può essere offerto 9HR, omettendo PZA che è la parte più voluminosa del regime.

Potrebbe non essere sempre necessario trattare con quattro farmaci dall'inizio. Un esempio potrebbe essere un contatto ravvicinato di un paziente noto per avere un ceppo di tubercolosi completamente sensibile: in questo caso, è accettabile usare 2HRZ/4HR (omettendo EMB e STM) nell'aspettativa che il loro ceppo sia anche suscettibile all'INH. In effetti, questo era in precedenza il regime standard raccomandato in molti paesi fino all'inizio degli anni '90, quando i tassi di resistenza all'isoniazide aumentarono.

La tubercolosi che coinvolge il cervello o il midollo spinale ( meningite , encefalite , ecc.) è attualmente trattata con 2HREZ/10HR (12 mesi di trattamento in totale), ma non ci sono prove per affermare che questo sia superiore a 2HREZ/4HR. Non c'è differenza nei tassi di recidiva tra coloro che sono trattati con 6 mesi o un periodo di tempo più lungo. Tuttavia, sono necessari studi più ben progettati per rispondere a questa domanda.

Regimi che omettono isoniazide

La resistenza all'isoniazide rappresenta il 6,9% degli isolati nel Regno Unito (2010). In tutto il mondo, è il tipo più comune di resistenza riscontrato, da qui l'attuale raccomandazione di utilizzare HREZ all'inizio del trattamento fino a quando non sono note le sensibilità. È utile conoscere le attuali epidemie segnalate (come l'attuale focolaio di tubercolosi resistente all'INH a Londra).

Se si scopre che i pazienti sono infetti da un ceppo di tubercolosi resistente all'isoniazide dopo aver completato 2 mesi di HREZ, allora dovrebbero essere cambiati in RE per altri 10 mesi, e la stessa cosa se il paziente è intollerante all'isoniazide (sebbene 2REZ/ 7RE può essere accettabile se il paziente è ben controllato). La raccomandazione degli Stati Uniti è 6RZE con l'opzione di aggiungere un chinolone come la moxifloxacina. Il livello di evidenza per tutti questi regimi è scarso e c'è poco da raccomandare uno rispetto all'altro.

Regimi che omettono rifampicina

La prevalenza nel Regno Unito della resistenza alla rifampicina (RMP) è dell'1,4%. È raro che i ceppi di TB siano resistenti a RMP senza essere resistenti anche a INH, il che significa che la resistenza alla rifampicina di solito significa anche resistenza a INH (cioè MDR-TB). Tuttavia, l'intolleranza all'RMP non è rara (l' epatite o la trombocitopenia sono le ragioni più comuni per l'interruzione della rifampicina). Tra i farmaci di prima linea, la rifampicina è anche il più costoso e nei paesi più poveri vengono quindi spesso utilizzati regimi che omettono la rifampicina. La rifampicina è il farmaco sterilizzante più potente disponibile per il trattamento della tubercolosi e tutti i regimi di trattamento che omettono la rifampicina sono significativamente più lunghi del regime standard.

La raccomandazione del Regno Unito è 18HE o 12HEZ. La raccomandazione degli Stati Uniti è da 9 a 12 HEZ, con l'opzione di aggiungere un chinolone (ad esempio, MXF).

Regimi che omettono pirazinamide

La PZA è una causa comune di rash, epatite e artralgia dolorosa nel regime HREZ e può essere tranquillamente interrotta in quei pazienti che ne sono intolleranti. La resistenza isolata a PZA è rara in M. tuberculosis , ma M. bovis è per natura resistente a PZA. Il PZA non è cruciale per il trattamento della tubercolosi completamente sensibile e il suo valore principale consiste nell'accorciare la durata totale del trattamento da nove mesi a sei.

Un regime alternativo è 2HRE/7HR, per il quale esistono eccellenti prove cliniche. Le linee guida del CDC degli Stati Uniti del 1994 per la tubercolosi citano erroneamente Slutkin come prova che un regime di nove mesi che utilizza solo isoniazide e rifampicina è accettabile, ma quasi tutti i pazienti in quello studio hanno ricevuto etambutolo per i primi due o tre mesi (sebbene questo non sia ovvio dall'estratto di tale articolo). Questo errore è stato corretto nelle linee guida del 2003.

Questo regime (2HRE/7HR) è il regime di prima linea utilizzato per il trattamento di M. bovis , poiché M. bovis è intrinsecamente resistente alla pirazinamide.

Regimi che omettono etambutolo

L'intolleranza o la resistenza all'EMB è rara. Se un paziente è veramente intollerante o è infetto da una tubercolosi resistente all'EMB, allora 2HRZ/4HR è un regime accettabile. La motivazione principale per l'inclusione dell'EMB nei primi due mesi è dovuta all'aumento dei tassi di resistenza all'INH.

Tubercolosi e altre condizioni

Malattia del fegato

Le persone con malattia epatica alcolica sono a maggior rischio di tubercolosi. L'incidenza della peritonite tubercolare è particolarmente elevata nei pazienti con cirrosi epatica.

Esistono sostanzialmente due categorie di trattamento: A) Pazienti cirrotici con test di funzionalità epatica di base sostanzialmente normali (cirrosi dei bambini). Tali pazienti possono essere trattati con il regime standard di 4 farmaci per 2 mesi seguiti da 2 farmaci per i restanti 4 mesi (trattamento totale di 6 mesi). B) I pazienti cirrotici hanno alterato i test di funzionalità epatica al basale (Bambini B & C). Secondo le linee guida dell'OMS 2010: a seconda della gravità della malattia e del grado di scompenso, può essere utilizzato il seguente regime, alterando il numero di farmaci epatotossici. Uno o due farmaci epatotossici possono essere utilizzati nella malattia moderatamente grave (p. es., cirrosi Childs B), mentre i farmaci epatotossici sono completamente evitati nella cirrosi Child C scompensata. • Due farmaci epatotossici – 9 mesi di isoniazide, rifampicina ed etambutolo (fino oa meno che non sia documentata la sensibilità all'isoniazide) – 2 mesi di isoniazide, rifampicina, etambutolo e streptomicina seguiti da 6 mesi di isoniazide e rifampicina • Un farmaco epatotossico – 2 mesi di isoniazide , etambutolo e streptomicina seguiti da 10 mesi di isoniazide ed etambutolo • Nessun farmaco epatotossico – 18-24 mesi di streptomicina, etambutolo e chinoloni I pazienti con malattie epatiche devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento della tubercolosi.

L'epatite indotta da farmaci è discussa in una sezione separata sopra.

Gravidanza

La gravidanza in sé non è un fattore di rischio per la tubercolosi.

La rifampicina rende la contraccezione ormonale meno efficace, quindi è necessario prendere ulteriori precauzioni per il controllo delle nascite durante il trattamento della tubercolosi.

La tubercolosi non trattata in gravidanza è associata ad un aumentato rischio di aborto spontaneo e gravi anomalie fetali e al trattamento delle donne in gravidanza. Le linee guida statunitensi raccomandano di omettere PZA nel trattamento della tubercolosi in gravidanza; le linee guida del Regno Unito e dell'OMS non forniscono tali raccomandazioni e il PZA è comunemente usato in gravidanza. Esiste una vasta esperienza con il trattamento delle donne in gravidanza affette da tubercolosi e non è mai stato riscontrato alcun effetto tossico del PZA in gravidanza. Alte dosi di RMP (molto più alte di quelle usate nell'uomo) causano difetti del tubo neurale negli animali, ma tale effetto non è mai stato riscontrato nell'uomo. Potrebbe esserci un aumento del rischio di epatite in gravidanza e durante il puerperio. È prudente consigliare a tutte le donne in età fertile di evitare di rimanere incinta fino al completamento del trattamento della tubercolosi.

Gli aminoglicosidi ( STM , capreomicina , amikacina ) devono essere usati con cautela in gravidanza, perché possono causare sordità nel nascituro. Il medico curante deve valutare i benefici del trattamento della madre rispetto al potenziale danno per il bambino, e sono stati riportati buoni risultati nei bambini le cui madri sono state trattate con aminoglicosidi. L'esperienza in Perù mostra che il trattamento per la MDR-TB non è un motivo per raccomandare l'interruzione della gravidanza e che sono possibili buoni risultati.

Malattie renali

Le persone con insufficienza renale hanno un rischio da 10 a 30 volte maggiore di contrarre la tubercolosi. Le persone con malattie renali a cui vengono somministrati farmaci immunosoppressori o che sono in considerazione per il trapianto dovrebbero essere considerate per il trattamento della tubercolosi latente, se appropriato.

Gli aminoglicosidi (STM, capreomicina e amikacina ) devono essere evitati nei pazienti con problemi renali da lievi a gravi a causa dell'aumento del rischio di danni ai reni. Se l'uso di aminoglicosidi non può essere evitato (p. es., nel trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci), i livelli sierici devono essere attentamente monitorati e il paziente deve essere avvertito di segnalare eventuali effetti collaterali (in particolare la sordità). Se una persona ha una malattia renale allo stadio terminale e non ha alcuna funzione renale utile residua, possono essere utilizzati gli aminoglicosidi, ma solo se i livelli del farmaco possono essere facilmente misurati (spesso possono essere misurati solo i livelli di amikacina).

In caso di insufficienza renale lieve, non è necessario apportare modifiche al dosaggio degli altri farmaci abitualmente utilizzati nel trattamento della tubercolosi. Nella malattia renale cronica grave ( GFR <30), la dose di EMB deve essere dimezzata (o evitata del tutto). La dose di PZA è 20 mg/kg/die (raccomandazione del Regno Unito) o tre quarti della dose normale (raccomandazione degli Stati Uniti), ma non sono disponibili molte prove pubblicate a sostegno di ciò.

Quando si utilizza 2HRZ/4HR in pazienti in dialisi, i farmaci devono essere somministrati giornalmente durante la fase iniziale ad alta intensità. Nella fase di continuazione, i farmaci devono essere somministrati alla fine di ogni seduta di emodialisi e nessuna dose deve essere assunta nei giorni di non dialisi.

HIV

Nei pazienti con HIV, il trattamento per l'HIV deve essere ritardato fino al completamento del trattamento della tubercolosi, se possibile.

L'attuale guida del Regno Unito (fornita dalla British HIV Association) è

  • CD4 conta oltre 200: ritardare il trattamento fino al completamento dei sei mesi di trattamento della tubercolosi.
  • Conteggio CD4 da 100 a 200: ritardare il trattamento fino al completamento della fase iniziale di terapia intensiva di due mesi
  • Conteggio CD4 inferiore a 100: la situazione non è chiara e i pazienti dovrebbero essere arruolati in studi clinici che esaminano questa domanda. Ci sono prove che se questi pazienti sono gestiti da uno specialista sia nella tubercolosi che nell'HIV, gli esiti non sono compromessi per nessuna delle due malattie.

Se il trattamento dell'HIV deve essere iniziato mentre un paziente è ancora in trattamento per la tubercolosi, è necessario chiedere il parere di un farmacista specializzato in HIV. In generale, non ci sono interazioni significative con gli NRTI . Nevirapina non deve essere usata con rifampicina. Efavirenz può essere utilizzato, ma la dose utilizzata dipende dal peso del paziente (600 mg al giorno se di peso inferiore a 50 kg; 800 mg al giorno se di peso superiore a 50 kg). I livelli di efavirenz devono essere controllati subito dopo l'inizio del trattamento (purtroppo questo non è un servizio offerto di routine negli Stati Uniti, ma è prontamente disponibile nel Regno Unito). Gli inibitori della proteasi dovrebbero essere evitati se possibile: i pazienti che assumono rifamicine e inibitori della proteasi hanno un aumentato rischio di fallimento del trattamento o recidiva.

L' Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) mette in guardia contro l'uso di tioacetazone nei pazienti con HIV, a causa del rischio del 23% di dermatite esfoliativa potenzialmente fatale .

Secondo lo studio Caprisa 003 (SAPiT), la mortalità nei pazienti che avevano iniziato la terapia antiretrovirale durante il trattamento della tubercolosi era del 56% inferiore rispetto a quelli iniziati dopo il completamento del trattamento della tubercolosi (hazard ratio 0,44 (IC 95%: 0,25-0,79); p= 0,003).

Epilessia

L'INH può essere associato ad un aumentato rischio di convulsioni. La piridossina 10 mg al giorno deve essere somministrata a tutti gli epilettici che assumono INH. Non ci sono prove che l'INH causi convulsioni in pazienti non epilettici.

Il trattamento della tubercolosi comporta numerose interazioni farmacologiche con farmaci antiepilettici e i livelli sierici dei farmaci devono essere attentamente monitorati. Esistono gravi interazioni tra rifampicina e carbamazepina, rifampicina e fenitoina e rifampicina e sodio valproato. Bisogna sempre chiedere il parere di un farmacista.

Resistenza ai farmaci

Articoli principali: tubercolosi multiresistente e tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci

Definizioni

La tubercolosi multiresistente ai farmaci (MDR-TB) è definita come la tubercolosi resistente almeno a INH e RMP. Gli isolati multiresistenti a qualsiasi altra combinazione di farmaci anti-TB ma non a INH e RMP non sono classificati come MDR-TB.

A partire da ottobre 2006, la "tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci" (XDR-TB) è definita come MDR-TB resistente ai chinoloni e anche a qualsiasi tipo di kanamicina , capreomicina o amikacina . La vecchia definizione di caso di XDR-TB è MDR-TB che è anche resistente a tre o più delle sei classi di farmaci di seconda linea. Questa definizione non dovrebbe più essere utilizzata, ma è inclusa qui perché molte pubblicazioni precedenti vi fanno riferimento.

I principi di trattamento per MDR-TB e per XDR-TB sono gli stessi. La differenza principale è che la XDR-TB è associata a un tasso di mortalità molto più elevato rispetto alla MDR-TB, a causa di un numero ridotto di opzioni di trattamento efficaci. L'epidemiologia dell'XDR-TB non è attualmente ben studiata, ma si ritiene che l'XDR-TB non si trasmetta facilmente in popolazioni sane, ma sia in grado di provocare epidemie in popolazioni già colpite dall'HIV e quindi più suscettibili all'infezione da TB.

Epidemiologia della tubercolosi resistente ai farmaci

Un'indagine del 1997 su 35 paesi ha rilevato tassi superiori al 2% in circa un terzo dei paesi esaminati. I tassi più alti erano nell'ex Unione Sovietica, negli Stati baltici, in Argentina, India e Cina, ed erano associati a programmi nazionali di controllo della tubercolosi scarsi o fallimentari. Allo stesso modo, la comparsa di alti tassi di MDR-TB nella città di New York all'inizio degli anni '90 è stata associata allo smantellamento dei programmi di salute pubblica da parte dell'amministrazione Reagan .

Paul Farmer sottolinea che più un trattamento è costoso, più è difficile da ottenere per i paesi poveri. Farmer vede questo come al limite della negazione dei diritti umani fondamentali. L'Africa ha una scarsa qualità delle cure, in parte perché molte culture africane mancano del "concetto di tempo" essenziale per il programma di somministrazione.

La MDR-TB può svilupparsi nel corso del trattamento della TB completamente sensibile e questo è sempre il risultato di pazienti che mancano dosi o non riescono a completare un ciclo di trattamento.

Per fortuna, i ceppi MDR-TB sembrano essere meno adatti e meno trasmissibili. È noto da molti anni che la TB resistente all'INH è meno virulenta nei porcellini d'India e l'evidenza epidemiologica è che i ceppi MDR di TB non predominano naturalmente. Uno studio a Los Angeles ha rilevato che solo il 6% dei casi di MDR-TB era raggruppato. Questo non dovrebbe essere motivo di autocompiacimento: va ricordato che la MDR-TB ha un tasso di mortalità paragonabile al cancro del polmone. Va anche ricordato che le persone che hanno un sistema immunitario indebolito (a causa di malattie come l'HIV oa causa di droghe) sono più suscettibili di contrarre la tubercolosi.

I bambini rappresentano una popolazione suscettibile con tassi crescenti di MDR e XDR-TB. Poiché la diagnosi nei pazienti pediatrici è difficile, un gran numero di casi non viene riportato correttamente. Casi di XDR-TB pediatrica sono stati segnalati nella maggior parte dei paesi, compresi gli Stati Uniti.

Nel 2006 un focolaio di XDR-TB in Sud Africa è stato segnalato per la prima volta come un gruppo di 53 pazienti in un ospedale rurale nel KwaZulu-Natal , con tutti tranne uno che è morto. Ciò che era particolarmente preoccupante era che la sopravvivenza media dalla raccolta del campione di espettorato alla morte era di soli 16 giorni e che la maggior parte dei pazienti non aveva mai ricevuto in precedenza un trattamento per la tubercolosi. Questa è l'epidemia per la quale è stato utilizzato per la prima volta l'acronimo XDR-TB, sebbene i ceppi di tubercolosi che soddisfano l'attuale definizione siano stati identificati retrospettivamente, questo è stato il più grande gruppo di casi collegati mai trovato. Dal rapporto iniziale nel settembre 2006, i casi sono stati segnalati nella maggior parte delle province del Sud Africa. Al 16 marzo 2007, c'erano 314 casi segnalati, con 215 decessi. È chiaro che la diffusione di questo ceppo di TB è strettamente associata ad un'alta prevalenza di HIV e ad uno scarso controllo delle infezioni; in altri paesi in cui sono sorti ceppi di XDR-TB, la resistenza ai farmaci è derivata dalla cattiva gestione dei casi o dalla scarsa compliance del paziente al trattamento farmacologico invece di essere trasmessa da persona a persona. Questo ceppo di tubercolosi non risponde a nessuno dei farmaci attualmente disponibili in Sud Africa per il trattamento di prima o seconda linea. Ora è chiaro che il problema esiste da molto più tempo di quanto suggerito dai funzionari del dipartimento della salute, ed è molto più esteso. Al 23 novembre 2006 erano stati segnalati 303 casi di XDR-TB, di cui 263 nel KwaZulu-Natal. Si è pensato seriamente alle procedure di isolamento che potrebbero negare ad alcuni pazienti i loro diritti umani, ma che potrebbero essere necessarie per prevenire un'ulteriore diffusione di questo ceppo di tubercolosi.

Trattamento di MDR-TB

Il trattamento e la prognosi della MDR-TB sono molto più simili a quelli del cancro che a quelli dell'infezione. Ha un tasso di mortalità fino all'80%, che dipende da una serie di fattori, tra cui

  1. A quanti farmaci è resistente l'organismo (meno è meglio è),
  2. Quanti farmaci vengono somministrati al paziente (i pazienti trattati con cinque o più farmaci ottengono risultati migliori),
  3. Se un farmaco iniettabile viene somministrato o meno (dovrebbe essere somministrato almeno per i primi tre mesi),
  4. La competenza e l'esperienza del medico responsabile,
  5. Quanto è collaborativo il paziente con il trattamento (il trattamento è arduo e lungo e richiede persistenza e determinazione da parte del paziente),
  6. Se il paziente è sieropositivo o meno (la coinfezione da HIV è associata ad un aumento della mortalità).

I corsi di trattamento hanno una durata minima di 18 mesi e possono durare anni; può richiedere un intervento chirurgico, sebbene i tassi di mortalità rimangano elevati nonostante il trattamento ottimale. Detto questo, sono ancora possibili buoni risultati. I cicli di trattamento della durata di almeno 18 mesi e che hanno una componente osservata direttamente possono aumentare i tassi di guarigione al 69%.

Il trattamento della MDR-TB deve essere effettuato da un medico esperto nel trattamento della MDR-TB. La mortalità e la morbilità nei pazienti trattati in centri non specialistici è significativamente elevata rispetto a quelli trattati in centri specializzati.

Oltre ai rischi ovvi (es. esposizione nota a un paziente con MDR-TB), i fattori di rischio per MDR-TB includono sesso maschile, infezione da HIV, precedente incarcerazione, trattamento fallito per la tubercolosi, mancata risposta al trattamento standard per la tubercolosi e ricadute. dopo il trattamento standard della tubercolosi.

Un'ampia percentuale di persone che soffrono di MDR-TB non è in grado di accedere alle cure a causa di ciò che Paul Farmer descrive come un "divario di esito". La maggior parte delle persone colpite da MDR-TB vive in "ambienti poveri di risorse" e le viene negato il trattamento perché le organizzazioni internazionali si sono rifiutate di mettere le tecnologie a disposizione dei paesi che non possono permettersi di pagare per le cure, perché i farmaci di seconda linea sono troppo costosi pertanto i metodi di trattamento per la MDR-TB non sono sostenibili nelle nazioni povere. Paul Farmer sostiene che questa è ingiustizia sociale e non possiamo permettere che le persone muoiano semplicemente perché si trovano di fronte a circostanze in cui non possono permettersi una "terapia efficace".

Il trattamento della MDR-TB deve essere effettuato sulla base di test di sensibilità: è impossibile trattare tali pazienti senza queste informazioni. Se si tratta un paziente con sospetta MDR-TB, il paziente deve iniziare con SHREZ+ MXF + cicloserina in attesa del risultato dei test di sensibilità di laboratorio.

In alcuni paesi è disponibile una sonda genetica per rpoB che funge da utile marker per la MDR-TB, poiché la resistenza isolata all'RMP è rara (tranne quando i pazienti hanno una storia di trattamento con la sola rifampicina). Se i risultati di una sonda genica ( rpoB ) sono noti per essere positivi, allora è ragionevole omettere RMP e usare SHEZ+ MXF + cicloserina . La ragione per mantenere il paziente in INH nonostante il sospetto di MDR-TB è che l'INH è così potente nel trattamento della TB che è sciocco ometterlo fino a quando non ci sono prove microbiologiche che è inefficace.

Sono disponibili anche sonde per la resistenza all'isoniazide ( katG e mabA-inhA ), ma sono meno ampiamente disponibili.

Quando la sensibilità è nota e l'isolato è confermato come resistente sia a INH che a RMP, devono essere scelti cinque farmaci nel seguente ordine (in base alle sensibilità note):

I farmaci sono posti più in alto della lista perché sono più efficaci e meno tossici; i farmaci sono posti più in fondo alla lista perché sono meno efficaci o più tossici o più difficili da ottenere.

La resistenza a un farmaco all'interno di una classe generalmente significa resistenza a tutti i farmaci all'interno di quella classe, ma una notevole eccezione è la rifabutina: la resistenza alla rifampicina non sempre significa resistenza alla rifabutina e il laboratorio dovrebbe essere invitato a testarla. È possibile utilizzare un solo farmaco all'interno di ciascuna classe di farmaci. Se è difficile trovare cinque farmaci da trattare, il medico può richiedere la ricerca di un alto livello di resistenza all'INH. Se il ceppo ha solo una resistenza all'INH di basso livello (resistenza a 0,2 mg/l INH, ma sensibile a 1,0 mg/l INH), è possibile utilizzare una dose elevata di INH come parte del regime. Quando si contano i farmaci, PZA e interferone contano come zero; vale a dire, quando si aggiunge PZA a un regime di quattro farmaci, è comunque necessario scegliere un altro farmaco per farne cinque. Non è possibile utilizzare più di un iniettabile (STM, capreomicina o amikacina), perché l'effetto tossico di questi farmaci è additivo: se possibile, l'aminoglicoside dovrebbe essere somministrato giornalmente per un minimo di tre mesi (e forse tre volte alla settimana in seguito) . La ciprofloxacina non deve essere usata nel trattamento della tubercolosi se sono disponibili altri fluorochinoloni.

Non esiste un regime intermittente convalidato per l'uso nella MDR-TB, ma l'esperienza clinica è che la somministrazione di farmaci iniettabili per cinque giorni alla settimana (perché non c'è nessuno disponibile a somministrare il farmaco nei fine settimana) non sembra portare a risultati inferiori. La terapia osservata direttamente aiuta certamente a migliorare gli esiti nella MDR-TB e dovrebbe essere considerata parte integrante del trattamento della MDR-TB.

La risposta al trattamento deve essere ottenuta mediante colture ripetute dell'espettorato (se possibile mensilmente). Il trattamento per la MDR-TB deve essere somministrato per un minimo di 18 mesi e non può essere interrotto fino a quando il paziente non è risultato positivo alla coltura per un minimo di nove mesi. Non è insolito che i pazienti con MDR-TB siano in trattamento per due anni o più.

I pazienti con MDR-TB dovrebbero essere isolati in stanze a pressione negativa, se possibile. I pazienti con MDR-TB non dovrebbero essere ospitati nello stesso reparto dei pazienti immunodepressi (pazienti infetti da HIV o pazienti che assumono farmaci immunosoppressori). Un attento monitoraggio della compliance al trattamento è fondamentale per la gestione della MDR-TB (e alcuni medici insistono sul ricovero in ospedale anche solo per questo motivo). Alcuni medici insisteranno sul fatto che questi pazienti siano isolati fino a quando il loro espettorato non è striscio negativo o addirittura negativo alla coltura (che potrebbe richiedere molti mesi o addirittura anni). Mantenere questi pazienti in ospedale per settimane (o mesi) può essere un'impossibilità pratica o fisica e la decisione finale dipende dal giudizio clinico del medico che cura quel paziente. Il medico curante dovrebbe fare pieno uso del monitoraggio terapeutico dei farmaci (in particolare degli aminoglicosidi) sia per monitorare la compliance sia per evitare effetti tossici.

Alcuni integratori possono essere utili come coadiuvanti nel trattamento della tubercolosi, ma ai fini del conteggio dei farmaci per la MDR-TB valgono zero (se hai già quattro farmaci nel regime, può essere utile aggiungere arginina o vitamina D o entrambi, ma hai ancora bisogno di un altro farmaco per farne cinque).

I farmaci elencati di seguito sono stati utilizzati in preda alla disperazione ed è incerto se siano efficaci. Vengono utilizzati quando non è possibile trovare cinque farmaci dall'elenco sopra.

Il 28 dicembre 2012 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la bedaquilina (commercializzata come Sirturo da Johnson & Johnson ) per il trattamento della tubercolosi multiresistente, il primo nuovo trattamento in 40 anni. Sirturo deve essere utilizzato in una terapia di combinazione per i pazienti che hanno fallito il trattamento standard e non hanno altre opzioni. Sirturo è un inibitore dell'adenosina trifosfato sintasi ( ATP sintasi ).

Il seguente farmaco sono composti sperimentali che non sono disponibili in commercio, ma che possono essere ottenuti dal produttore come parte di una sperimentazione clinica o su base compassionevole. La loro efficacia e sicurezza sono sconosciute:

Vi sono prove crescenti del ruolo della chirurgia ( lobectomia o pneumonectomia ) nel trattamento della MDR-TB, sebbene non sia ancora chiaramente definito se questa debba essere eseguita precocemente o tardivamente.

Vedi Gestione chirurgica moderna

Gestione in Asia

La regione Asia-Pacifico sostiene il 58% del carico globale di tubercolosi, che include la tubercolosi multi-resistente ai farmaci. Il sud-est asiatico soffre di un alto carico di tubercolosi a causa di infrastrutture sanitarie inefficienti e inadeguate. Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità, molti paesi asiatici hanno casi elevati di tubercolosi, ma i loro governi non investiranno in nuove tecnologie per curare i propri pazienti.

Filippine

Dal 2005 al 2009, l'IPHO-Maguindanao, un'organizzazione governativa di Maguindanao, nelle Filippine, ha collaborato con i Catholic Relief Services (CRS) per aumentare la consapevolezza sulla tubercolosi. Il CRS ha implementato un progetto assistito da USAID per finanziare i test della tubercolosi. Inoltre, hanno lanciato un progetto "Advocacy, Communication and Self-Mobilization" con workshop per incoraggiare i test nelle comunità. I cittadini che hanno partecipato ai sermoni religiosi sono stati in grado di distribuire informazioni sulla tubercolosi e informare le loro comunità su dove cercare un trattamento e come aderire ai protocolli di trattamento La strategia DOTS-Plus, progettata per fornire informazioni all'interno di istituzioni locali familiari, ha avuto successo nel trasmettere informazioni sulla prevenzione della tubercolosi e trattamento.

India

Nel 1906, l'India ha aperto il suo primo sanatorio aereo per il trattamento e l'isolamento dei pazienti affetti da tubercolosi. Tuttavia, l'Organizzazione mondiale della sanità ha rivisto il programma nazionale in India che mancava di finanziamenti e regimi di trattamento in grado di segnalare un'accurata gestione dei casi di tubercolosi. Nel 1945, ci furono screening di immunizzazione di successo a causa di campagne che aiutarono a diffondere messaggi sulla prevenzione delle malattie. Questo è stato anche nello stesso periodo in cui l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha dichiarato la tubercolosi un'emergenza globale e ha raccomandato ai paesi di adottare la strategia DOTS.

Bangladesh, Cambogia, Thailandia

In Bangladesh, Cambogia e Indonesia esiste un trattamento diagnostico per la tubercolosi latente nei bambini di età inferiore ai 5 anni. In questi paesi viene utilizzato l'approccio IGRA (Interferon Gamma Release Assay). I test e la diagnosi IGRA sono test delle cellule del sangue intero in cui campioni di sangue fresco vengono miscelati con antigeni e controlli. Una persona infetta da tubercolosi avrà interferone-gamma nel flusso sanguigno quando miscelato con l'antigene. È un test altamente accurato ma costoso ed è tecnologicamente complesso per i pazienti immunocompromessi. Questi paesi in via di sviluppo non sono stati in grado di sbarazzarsi efficacemente della tubercolosi perché le politiche sanitarie nazionali non coprivano lo screening e il test per la tubercolosi. Non c'erano inoltre programmi in atto per educare i cittadini e fornire formazione agli operatori sanitari. Senza la mobilitazione di risorse sufficienti e il sostegno di finanziamenti governativi sostenibili, questi paesi in via di sviluppo non sono riusciti a fornire adeguatamente le cure e le risorse necessarie per combattere la tubercolosi.

Vietnam

Secondo l'OMS, il Vietnam è al 13° posto nella lista dei 22 paesi con il più alto tasso di tubercolosi al mondo. Quasi 400 nuovi casi di tubercolosi e 55 decessi si verificano ogni giorno in Vietnam. Nel 1989, il Ministero della Salute in Vietnam ha affrontato il problema della tubercolosi istituendo l'Istituto nazionale per la tubercolosi e le malattie polmonari e ha attuato la strategia DOTS come priorità nazionale. Il sistema sanitario del Vietnam si compone di quattro diversi livelli: il livello centrale guidato dal Ministero della Salute (MOH), i servizi sanitari provinciali, i servizi sanitari distrettuali e i centri sanitari comunali”. Questi dipartimenti hanno collaborato con l'Istituto nazionale per la tubercolosi e le malattie polmonari per garantire l'esistenza di piani di trattamento e prevenzione per la riduzione a lungo termine della tubercolosi. Nel 2002, il Vietnam ha anche implementato un piano di comunicazione per fornire informazioni educative accurate per rispondere a eventuali barriere o percezioni errate sul trattamento della tubercolosi. Il governo ha collaborato con l'Organizzazione mondiale della sanità, il Centro per la prevenzione e il controllo delle malattie e le organizzazioni sanitarie locali senza scopo di lucro come Friends for International Tuberculosis Relief per fornire informazioni sulle cause della tubercolosi, le fonti di infezione, la modalità di trasmissione, i sintomi, il trattamento , e prevenzione. Il Programma nazionale di controllo della tubercolosi lavora a stretto contatto con il sistema di assistenza sanitaria di base a livello centrale, provinciale, distrettuale e comunale, il che si è dimostrato una misura di successo incredibilmente imperativa.

Tubercolosi non profit in Asia

Friends for International TB Relief è una piccola organizzazione non governativa la cui missione è aiutare a prevenire la tubercolosi e la diffusione della tubercolosi. FIT non solo diagnostica i pazienti, ma fornisce anche il rilevamento preventivo della tubercolosi per pilotare un programma completo per la tubercolosi incentrato sul paziente che mira a fermare la trasmissione della tubercolosi e ridurre la sofferenza. L'organizzazione si concentra sullo screening delle isole a causa dell'alto livello di rischio e onere che la popolazione deve affrontare. Attraverso il suo metodo di ricerca, trattamento, prevenzione e sostenibilità integrativa, FIT sta lavorando a stretto contatto con la maggior parte della popolazione dell'isola (circa 2022 pazienti) e ha collaborato con l'Ho Chi Minh City Public Health Association su un progetto pilota che fornisce comunità attive sensibilizzazione, cura incentrata sul paziente e coinvolgimento degli stakeholder.

Situato ad Ha Noi, l' Istituto nazionale di tubercolosi e malattie polmonari è responsabile della direzione e della gestione delle attività di controllo della tubercolosi a livello centrale. L'istituto supporta il Ministero della Salute nello sviluppo di strategie relative alla tubercolosi e nella gestione delle linee guida di gestione e professionali per il sistema. I centri a livello provinciale diagnosticano, curano e gestiscono i pazienti, implementano le politiche sulla tubercolosi emanate dall'NTP e sviluppano piani d'azione secondo le linee guida dell'Ufficio provinciale per la salute e dei comitati provinciali di controllo della tubercolosi. I distretti sono in grado di rilevare la tubercolosi e curare i pazienti. Tutti i distretti hanno medici specializzati in tubercolosi, laboratori e apparecchiature a raggi X e dispongono di un dipartimento per la tubercolosi o di un dipartimento per le malattie trasmissibili della tubercolosi nell'ospedale distrettuale. Il livello distrettuale è anche responsabile dell'attuazione e del monitoraggio del PNT e della supervisione e gestione dei programmi contro la tubercolosi nei comuni. Il livello comunale fornisce le cure prescritte dal livello distrettuale, somministrando farmaci e vaccinando i bambini. Nel controllo della tubercolosi, gli operatori sanitari del villaggio svolgono ruoli di fondamentale importanza nell'identificare pazienti sospetti di tubercolosi, condurre consulenze per esami e test, effettuare visite domiciliari ai pazienti sottoposti a trattamento e segnalare problemi negli incontri mensili con il CHC.

TB Alliance è un'organizzazione non governativa che si trova in Sudafrica ed è stata scoperta nei primi anni 2000. L'ONG è un'organizzazione no-profit leader per la ricerca globale sulla tubercolosi e lo sviluppo di nuovi vaccini contro la tubercolosi. Per far progredire lo sviluppo della TB, TB Alliance crea partnership con settori privati, pubblici, accademici e filantropici per sviluppare prodotti nelle comunità svantaggiate. Nel 2019, TB Alliance è diventata la prima organizzazione no-profit a sviluppare e registrare un farmaco anti-TB. TB Alliance lavora anche a stretto contatto con l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), la FDA statunitense e l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per approvare politiche e trattamenti regolamentari a prezzi accessibili.

FHI 360 è un'organizzazione internazionale senza scopo di lucro contro la tubercolosi finanziata dall'USAID per curare e supportare i pazienti in Myanmar, Cina e Thailandia. L'organizzazione ha sviluppato un'app chiamata DOTsync per consentire al personale sanitario di somministrare antibiotici e monitorare gli effetti collaterali dei pazienti. Questo è incredibilmente indispensabile per eliminare la tubercolosi perché consente agli operatori sanitari di sottoporsi a controlli di follow-up con i pazienti per garantire che i trattamenti contro la tubercolosi siano efficaci.

Operation ASHA è un'organizzazione senza scopo di lucro TB fondata nel 2006. Situata in India e Cambogia, Operation ASHA si concentra sullo sviluppo di "e-Compliance", che è un sistema di verifica e messaggistica SMS in cui i pazienti possono utilizzare le loro impronte digitali per accedere ai loro cartelle cliniche ed essere ricordato quotidianamente tramite SMS quando assumere i farmaci. Secondo l'operazione ASHA, il tasso di trattamento successivo di e-Compliance è dell'85%.

Fallimento del trattamento

I pazienti che falliscono il trattamento devono essere distinti dai pazienti che recidivano. I pazienti che hanno risposto al trattamento e sembravano essere guariti dopo aver completato un ciclo di trattamento della tubercolosi non sono classificati come fallimenti terapeutici, ma come recidive e sono discussi in una sezione separata di seguito.

Si dice che i pazienti abbiano fallito il trattamento se

  1. non risponde al trattamento (tosse e produzione di espettorato persistenti durante l'intero trattamento), o
  2. sperimentano solo una risposta transitoria al trattamento (il paziente all'inizio migliora, ma poi peggiora di nuovo, durante il trattamento).

È molto raro che i pazienti non rispondano affatto al trattamento della tubercolosi (anche transitoriamente), perché ciò implica una resistenza al basale a tutti i farmaci del regime. I pazienti che non ottengono alcuna risposta durante il trattamento dovrebbero prima di tutto essere interrogati molto attentamente sul fatto che abbiano preso o meno i loro medicinali, e forse anche essere ricoverati in ospedale per essere osservati mentre prendono il loro trattamento. Possono essere prelevati campioni di sangue o di urina per verificare il malassorbimento dei farmaci antitubercolari. Se si può dimostrare che sono pienamente conformi ai loro farmaci, allora la probabilità che abbiano un'altra diagnosi (forse in aggiunta alla diagnosi di tubercolosi) è molto alta. Questi pazienti devono essere sottoposti a un'attenta revisione della diagnosi e all'ottenimento di campioni per la coltura della tubercolosi e per i test di sensibilità. Allo stesso modo, i pazienti che migliorano e poi peggiorano di nuovo dovrebbero essere interrogati molto attentamente sull'aderenza al trattamento. Se l'adesione è confermata, devono essere esaminati per la tubercolosi resistente (incluso MDR-TB), anche se è già stato prelevato un campione per la microbiologia prima di iniziare il trattamento.

Errori di prescrizione o dispensazione rappresenteranno una percentuale di pazienti che non rispondono al trattamento. I difetti immunitari sono una rara causa di mancata risposta. In una piccola percentuale di pazienti, il fallimento del trattamento è un riflesso di un'estrema variazione biologica e non viene trovata alcuna causa.

Recidiva del trattamento

Si dice che i pazienti ricadano se migliorano durante il trattamento, ma si ammalano di nuovo dopo l'interruzione del trattamento. Si dice che i pazienti che sperimentano solo un miglioramento transitorio durante il trattamento o che non rispondono mai al trattamento abbiano fallito il trattamento e sono discussi sopra.

C'è un piccolo tasso di recidiva associato a tutti i regimi di trattamento, anche se il trattamento è stato assunto religiosamente con il 100% di compliance (il regime standard 2HREZ/4HR ha un tasso di recidiva dal 2 al 3% in condizioni di prova). La maggior parte delle recidive si verifica entro 6 mesi dalla fine del trattamento. I pazienti che hanno maggiori probabilità di ricadute sono quelli che hanno assunto i farmaci in modo inaffidabile e irregolare.

La probabilità di resistenza è maggiore in quei pazienti che recidivano e deve essere fatto ogni sforzo per ottenere un campione che possa essere coltivato per la sensibilità. Detto questo, la maggior parte dei pazienti che recidiva lo fa con un ceppo completamente sensibile ed è possibile che questi pazienti non abbiano avuto una ricaduta, ma siano stati invece reinfettati; questi pazienti possono essere ritrattati con lo stesso regime di prima (non è necessario aggiungere farmaci al regime e la durata non deve essere più lunga).

L'OMS raccomanda un regime di 2SHREZ/6HRE quando la microbiologia non è disponibile (la maggior parte dei paesi in cui la TB è altamente endemica). Questo regime è stato progettato per fornire un trattamento ottimale per la tubercolosi completamente sensibile (il reperto più comune nei pazienti con recidiva) e per coprire la possibilità di tubercolosi resistente all'INH (la forma più comune di resistenza riscontrata).

A causa del rischio permanente di recidiva, tutti i pazienti devono essere avvertiti dei sintomi della ricaduta della tubercolosi al termine del trattamento e ricevere istruzioni rigorose per tornare dal proprio medico se i sintomi si ripresentano.

Salute pubblica e politica sanitaria

A partire dal 2010, l'India ha riportato più casi di tubercolosi rispetto a qualsiasi altro paese. Ciò è in parte dovuto alla grave cattiva gestione della diagnosi e del trattamento della tubercolosi all'interno del settore sanitario privato dell'India che serve circa il 50% della popolazione. Ci sono quindi richieste per il settore privato di impegnarsi nel programma nazionale di controllo della tubercolosi riveduto che si è dimostrato efficace nel ridurre la tubercolosi tra i pazienti che ricevono assistenza sanitaria attraverso il governo. Inoltre, uno studio di Maurya et al. condotta nel 2013 dimostra che esiste un onere di tubercolosi multiresistente in India e che è necessario un cambiamento per i test, la sorveglianza, il monitoraggio e la gestione. Durante la pandemia di COVID-19 , l'80% in meno di casi di tubercolosi è stato segnalato ogni giorno nell'aprile 2020 in India, riducendo la diagnosi e il trattamento della tubercolosi.

Prova di terapia

Nelle aree dove la tubercolosi è altamente endemica , non è raro incontrare pazienti con la febbre, ma in cui non si trova alcuna fonte di infezione. Il medico può quindi, dopo che un'ampia indagine ha escluso tutte le altre malattie, ricorrere a una sperimentazione del trattamento della tubercolosi. Il regime utilizzato è HEZ per un minimo di tre settimane; RMP e STM sono omessi dal regime perché sono antibiotici ad ampio spettro, mentre gli altri tre farmaci di prima linea trattano solo l'infezione da micobatteri. La risoluzione della febbre dopo tre settimane di trattamento è una buona evidenza per la tubercolosi occulta e il paziente deve quindi essere sostituito con il trattamento convenzionale per la tubercolosi (2HREZ/4HR). Se la febbre non si risolve dopo tre settimane di trattamento, è ragionevole concludere che il paziente ha un'altra causa della sua febbre.

Questo approccio non è raccomandato dall'OMS e dalla maggior parte delle linee guida nazionali.

Trattamento chirurgico

La chirurgia ha svolto un ruolo importante nella gestione della tubercolosi sin dagli anni '30.

Gestione chirurgica storica

I primi trattamenti di successo per la tubercolosi furono tutti chirurgici. Si basavano sull'osservazione che le cavità tubercolari guarite erano tutte chiuse. La gestione chirurgica era quindi diretta alla chiusura delle cavità aperte per favorire la guarigione. Queste procedure sono state tutte utilizzate nell'era pre-antibiotica. Esiste un mito secondo il quale i chirurghi credevano che lo scopo fosse quello di privare l'organismo di ossigeno: era però ben noto che l'organismo sopravvive a condizioni anaerobiche. Sebbene queste procedure possano essere considerate barbare per gli standard del 21° secolo, va ricordato che questi trattamenti rappresentavano una potenziale cura per una malattia che all'epoca aveva una mortalità almeno pari a quella del cancro ai polmoni negli anni 2000.

Pneumotorace ricorrente o persistente
La procedura più semplice e precoce consisteva nell'introdurre aria nello spazio pleurico in modo da far collassare il polmone interessato e quindi la cavità aperta. C'era sempre una risoluzione spontanea del pneumotorace e la procedura doveva essere ripetuta ogni poche settimane.
Schiacciamento del nervo frenico
Il nervo frenico (che fornisce il diaframma ) è stato tagliato o schiacciato in modo da paralizzare permanentemente il diaframma su quel lato. Il diaframma paralizzato allora si solleverebbe e il polmone da quel lato collasserebbe, chiudendo così la cavità.
toracoplastica
Quando la cavità si trovava nell'apice del polmone, si poteva eseguire la toracoplastica. Da sei a otto costole sono state rotte e spinte nella cavità toracica per far collassare il polmone sottostante. Questa è stata un'operazione deturpante, ma ha evitato la necessità di procedure ripetute. Nel Novosibirsk TB Research Institute (Russia), la toracoplastica osteoplastica (una variante della toracoplastica extrapleurica) è stata utilizzata negli ultimi 50 anni per i pazienti con forme cavitarie complicate di tubercolosi per i quali la resezione polmonare è controindicata.
Plombage
Plombage ha ridotto la necessità di un'operazione deturpante. Si trattava di inserire palline di porcellana nella cavità toracica per far collassare il polmone sottostante.

Le resezioni chirurgiche dei polmoni infetti furono raramente tentate durante gli anni '30 e '40, a causa dell'altissimo tasso di mortalità perioperatoria .

Moderna gestione chirurgica

Nei tempi moderni, il trattamento chirurgico della tubercolosi è limitato alla gestione della tubercolosi multiresistente. Un paziente con MDR-TB che rimane positivo alla coltura dopo molti mesi di trattamento può essere sottoposto a lobectomia o pneumonectomia con l'obiettivo di eliminare il tessuto infetto. Il momento ottimale per la chirurgia non è stato definito e la chirurgia conferisce ancora una morbilità significativa. Il centro con la maggiore esperienza negli Stati Uniti è il National Jewish Medical and Research Center di Denver, in Colorado. Dal 1983 al 2000 hanno eseguito 180 interventi su 172 pazienti; di questi, 98 erano lobectomie e 82 erano pneumonectomie. Riferiscono una mortalità operatoria del 3,3%, con un ulteriore 6,8% di decessi in seguito all'operazione; Il 12% ha manifestato una morbilità significativa (in particolare dispnea estrema). Dei 91 pazienti che erano positivi alla coltura prima dell'intervento, solo 4 erano positivi alla coltura dopo l'intervento.

Alcune complicanze della tubercolosi trattata come l'emottisi ricorrente, i polmoni distrutti o bronchiectasici e l'empiema (una raccolta di pus nella cavità pleurica ) sono anche suscettibili di terapia chirurgica.

Nella tubercolosi extrapolmonare, l'intervento chirurgico è spesso necessario per fare una diagnosi (piuttosto che per effettuare una cura): l'escissione chirurgica dei linfonodi, il drenaggio degli ascessi, la biopsia tissutale, ecc. ne sono tutti esempi. I campioni prelevati per la coltura della tubercolosi devono essere inviati al laboratorio in un vaso sterile senza additivi (nemmeno acqua o soluzione salina) e devono arrivare in laboratorio il prima possibile. Laddove sono disponibili strutture per la coltura liquida, i campioni provenienti da siti sterili possono essere inoculati direttamente dopo la procedura: ciò può migliorare la resa. Nella tubercolosi spinale, la chirurgia è indicata per l'instabilità spinale (quando c'è un'ampia distruzione ossea) o quando il midollo spinale è minacciato. Il drenaggio terapeutico di ascessi o raccolte tubercolari non è indicato di routine e si risolverà con un trattamento adeguato. Nella meningite da tubercolosi, l'idrocefalo è una potenziale complicanza e può richiedere l'inserimento di uno shunt ventricolare o di un drenaggio.

Nutrizione

È ben noto che la malnutrizione è un forte fattore di rischio per ammalarsi di tubercolosi, che la tubercolosi è essa stessa un fattore di rischio per la malnutrizione e che i pazienti malnutriti con tubercolosi ( BMI inferiore a 18,5) sono a maggior rischio di morte anche con un antibiotico appropriato terapia. La conoscenza dell'associazione tra malnutrizione e tubercolosi è prevalente in alcune culture e può ridurre il ritardo diagnostico e migliorare l'aderenza al trattamento.

Sebbene i livelli ematici di alcuni micronutrienti possano essere bassi nelle persone che iniziano il trattamento per la tubercolosi attiva, una revisione Cochrane di trentacinque studi inclusi ha concluso che non ci sono ricerche sufficienti per sapere se la fornitura di routine di cibo o integratori energetici gratuiti migliora i risultati del trattamento della tubercolosi. Tuttavia, l'integrazione nutrizionale probabilmente migliora l'aumento di peso in alcuni contesti.

Epidemiologia della vitamina D e della tubercolosi

La carenza di vitamina D è un fattore di rischio per la tubercolosi e la carenza di vitamina D sembra compromettere la capacità del corpo di combattere la tubercolosi, ma non ci sono prove cliniche che dimostrino che il trattamento della carenza di vitamina D prevenga la tubercolosi, sebbene le prove disponibili siano che dovrebbe. Livelli ridotti di vitamina D possono spiegare l'aumentata suscettibilità degli afroamericani alla tubercolosi e possono anche spiegare perché la fototerapia è efficace per il lupus vulgaris (tubercolosi della pelle) (una scoperta che ha fatto vincere a Niels Finsen il Premio Nobel nel 1903), perché la pelle esposto alla luce solare produce naturalmente più vitamina D.

Le preoccupazioni che il trattamento della tubercolosi stesso riduca i livelli di vitamina D non sembrano essere un problema nella pratica clinica.

È stato notato che differenze genetiche nel recettore della vitamina D nelle popolazioni dell'Africa occidentale, del Gujarati e della Cina influenzano la suscettibilità alla tubercolosi, ma non ci sono dati disponibili in nessuna popolazione che mostri un'integrazione di vitamina D (cioè, somministrazione di vitamina D extra a persone con normale livelli di vitamina D) ha alcun effetto sulla suscettibilità alla tubercolosi.

Trattamento con vitamina D e tubercolosi

Dare vitamina D a pazienti affetti da tubercolosi che sono carenti di vitamina D può essere utile in una percentuale di pazienti. Se presa come gruppo, la supplementazione di vitamina D sembra non avere alcun beneficio quando si utilizza la conversione della coltura dell'espettorato come endpoint e la somministrazione di integratori di vitamina D a pazienti con tubercolosi che hanno livelli normali di vitamina D non fornisce alcun beneficio dal punto di vista della tubercolosi. In un sottogruppo di pazienti con il genotipo tt del recettore della vitamina D TaqI e che sono carenti di vitamina D, l'integrazione di vitamina D sembra accelerare la conversione della coltura dell'espettorato . Non ci sono studi sulla vitamina D che utilizzino l'esito gold standard della ricaduta, quindi il vero beneficio della vitamina D non è attualmente noto.

È stato notato già a metà del 19° secolo che l'olio di fegato di merluzzo (che è ricco di vitamina D) ha migliorato i pazienti con tubercolosi, e il meccanismo per questo è probabilmente un miglioramento delle risposte immunitarie alla tubercolosi.

L'aggiunta di vitamina D sembra aumentare la capacità dei monociti e dei macrofagi di uccidere il M. tuberculosis in vitro , oltre a migliorare gli effetti potenzialmente dannosi del sistema immunitario umano.

Altro

  • l'arginina ha alcune evidenze cliniche come adiuvante.
  • Mycobacterium vaccae è stato completato negli studi di Fase III da Anhui Zhifei Longcom Bilogic Pharmacy Co., Ltd., injectable Vaccae(TM) e Immunitor LLC., compresse orali Tubivac (V7).

Tubercolosi latente

Per ulteriori informazioni: tubercolosi latente

Il trattamento dell'infezione da tubercolosi latente (LTBI) è essenziale per controllare ed eliminare la tubercolosi riducendo il rischio che l'infezione da tubercolosi progredisca verso la malattia.

I termini "terapia preventiva" e "chemioprofilassi" sono stati usati per decenni e sono preferiti nel Regno Unito perché implicano la somministrazione di farmaci a persone che non hanno una malattia attiva e stanno attualmente bene, il motivo del trattamento è principalmente quello di impedire alle persone di ammalarsi . Il termine "trattamento della tubercolosi latente" è preferito negli Stati Uniti perché il farmaco in realtà non previene l'infezione: impedisce che un'infezione silente esistente diventi attiva. La sensazione negli Stati Uniti è che il termine "trattamento di LTBI" promuova un'implementazione più ampia convincendo le persone che stanno ricevendo un trattamento per la malattia. Non ci sono ragioni convincenti per preferire un termine all'altro.

È essenziale che la valutazione per escludere la tubercolosi attiva venga eseguita prima di iniziare il trattamento per l'LTBI. Dare un trattamento per il LTBI a una persona con tubercolosi attiva è un grave errore: la tubercolosi non sarà adeguatamente trattata e c'è il rischio di sviluppare ceppi di tubercolosi resistenti ai farmaci.

Sono disponibili diversi regimi di trattamento:

  • 9H— L'isoniazide per 9 mesi è il gold standard ed è efficace al 93%.
  • 6H—L'isoniazide per 6 mesi potrebbe essere adottata da un programma locale contro la tubercolosi basato sul rapporto costo-efficacia e sulla compliance del paziente. Questo è il regime attualmente raccomandato nel Regno Unito per l'uso di routine. Le linee guida statunitensi escludono questo regime dall'uso nei bambini o nelle persone con evidenza radiografica di precedente tubercolosi (vecchie lesioni fibrotiche). (69% efficace)
  • Da 6 a 9H 2 —Un regime bisettimanale per i due regimi di trattamento di cui sopra è un'alternativa se somministrato in terapia con osservazione diretta (DOT).
  • 4R— La rifampicina per 4 mesi è un'alternativa per coloro che non sono in grado di assumere isoniazide o che hanno avuto un'esposizione nota alla TB resistente all'isoniazide.
  • 3HR—L'isoniazide e la rifampicina possono essere somministrate per 3 mesi.
  • 2RZ—Il regime di 2 mesi di rifampicina e pirazinamide non è più raccomandato per il trattamento del LTBI a causa del rischio notevolmente aumentato di epatite farmaco-indotta e morte.
  • 3RPT/INH - Regime di 3 mesi (12 dosi) di rifapentina e isoniazide settimanali .

Prove per l'efficacia del trattamento:

Una revisione Cochran del 2000 contenente 11 studi di controllo randomizzati in doppio cieco e 73.375 pazienti hanno esaminato cicli di isoniazide (INH) di sei e dodici mesi per il trattamento della tubercolosi latente. Sono stati esclusi HIV positivi e pazienti attualmente o precedentemente trattati per la tubercolosi. Il risultato principale è stato un rischio relativo (RR) di 0,40 (intervallo di confidenza al 95% (CI) da 0,31 a 0,52) per lo sviluppo di tubercolosi attiva nell'arco di due anni o più per i pazienti trattati con INH, senza differenze significative tra i cicli di trattamento di sei o 12 mesi (RR 0,44, 95% CI 0,27-0,73 per sei mesi e 0,38, 95% CI 0,28-0,50 per 12 mesi).
Una revisione sistematica del 2013 pubblicata dalla Cochrane Collaboration, ha confrontato le rifamicine (monoterapico e terapia di combinazione) con la monoterapia INH come alternativa nella prevenzione della tubercolosi attiva nelle popolazioni HIV negative. L'evidenza ha suggerito che i regimi di rifampicina più brevi (3 o 4 mesi) avevano tassi di completamento del trattamento più elevati e un minor numero di eventi avversi rispetto a INH. Tuttavia, la qualità complessiva delle prove secondo i criteri GRADE era da bassa a moderata. Un'altra meta-analisi è giunta a una conclusione simile, vale a dire che i regimi contenenti rifamicina assunti per 3 mesi o più avevano un profilo migliore nella prevenzione della riattivazione della tubercolosi.

Ricerca

Ci sono alcune prove da studi su animali e clinici che suggeriscono che i regimi contenenti moxifloxacina di appena quattro mesi possono essere efficaci quanto sei mesi di terapia convenzionale. Bayer sta attualmente conducendo uno studio clinico di fase II in collaborazione con la TB Alliance per valutare regimi di trattamento più brevi per la tubercolosi; incoraggiante, Bayer ha anche promesso che se le prove avranno successo, Bayer renderà la moxifloxacina economica e accessibile nei paesi che ne hanno bisogno. Un altro approccio per lo sviluppo di farmaci anti-TB , che non si basa sugli antibiotici , consiste nel prendere di mira la NAD+ sintasi , un enzima essenziale nei batteri della tubercolosi ma non negli esseri umani. La terapia laser a basso livello per il trattamento della tubercolosi non è supportata da prove affidabili.

Storia

Trattamento della tubercolosi il 3 marzo 1934 a Kuopio , Finlandia

La streptomicina e l'acido para-aminosalicilico furono sviluppati verso la metà degli anni '40. Nel 1960, Sir John Crofton , medico dell'Edinburgh City Hospital , si rivolse al Royal College of Physicians di Londra con una conferenza intitolata "Tuberculosis Undefeated", e propose che "la malattia poteva essere sconfitta, una volta per tutte". Con i suoi colleghi a Edimburgo, ha riconosciuto che i germi che hanno sviluppato solo una lieve resistenza a un farmaco erano significativi. Il suo team ha dimostrato che quando si trattano nuovi casi di tubercolosi, la stretta osservanza di una combinazione di tre terapie o della tripla terapia (streptomicina, acido para-aminosalicilico e isoniazide) potrebbe fornire una cura completa. Divenne noto come il "metodo di Edimburgo" e divenne il trattamento standard per almeno 15 anni. Negli anni '70 è stato riconosciuto che la combinazione di isoniazide e rifampicina poteva ridurre la durata del trattamento da 18 a nove mesi e negli anni '80 la durata del trattamento è stata ulteriormente ridotta con l'aggiunta di pirazinamide.

Linee guida nazionali e internazionali

  • ^ Organizzazione, Salute mondiale (2010). Trattamento della tubercolosi: linee guida, 4a edizione (4a ed.). Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). hdl : 10665/44165 . ISBN 9789241547833.
  • ^ Infezione da tubercolosi latente: linee guida aggiornate e consolidate per la gestione programmatica . Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). 2018. hdl : 10665/260233 . ISBN 978-92-4-155023-9. Licenza OMS/CDS/TB/2018.4: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  • ^ Standard internazionali per la cura della tubercolosi (3a ed.). Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). 2014.
  • ^ "Tubercolosi" . Istituto nazionale per la salute e l'eccellenza clinica (Regno Unito). settembre 2019.
  • ^ Società toracica americana; CENTRO PER LA PREVENZIONE E IL CONTROLLO DELLE MALATTIE; Infectious Diseases Society of America (giugno 2003). "Trattamento della tubercolosi" (PDF) . MMWR. Raccomandazioni e rapporti . 52 (RR-11): 1–77. PMID  12836625 .
  • ^ Test mirati alla tubercolina e trattamento dell'infezione da tubercolosi latente. Questa dichiarazione ufficiale dell'American Thoracic Society è stata adottata dal Consiglio di amministrazione dell'ATS, luglio 1999. Questa è una dichiarazione congiunta dell'American Thoracic Society (ATS) e dei Centers for Disease Controllo e prevenzione (CDC). Questa dichiarazione è stata approvata dal Council of the Infectious Diseases Society of America. (IDSA), settembre 1999, e dalle sezioni di questa dichiarazione". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 161 (4 Pt 2): S221-47. Aprile 2000. doi : 10.1164/ajrccm.161.supplement_3.ats600 . PMID  10764341 .
  • ^ "Test della tubercolina mirata e trattamento dell'infezione da tubercolosi latente. American Thoracic Society" (PDF) . MMWR. Raccomandazioni e rapporti . 49 (RR-6): 1–51. Giugno 2000. PMID  10881762 .
  • ^ "Linee guida per la tubercolosi" . Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) . 28 maggio 2020.

Guarda anche

Riferimenti

Dominio pubblico Questo articolo incorpora  materiale di pubblico dominio da siti Web o documenti dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie .

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