Medrossiprogesterone acetato - Medroxyprogesterone acetate

Da non confondere con il progesterone , un progestinico naturale e bioidentico.
Medrossiprogesterone acetato
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Dati clinici
Pronuncia / M ɛ ˌ d r ɒ k s i p r oʊ dʒ ɛ s t ər oʊ n æ s ɪ t eɪ t / me- DROKS -ee-proh- JES -tər-Ohn ASS -i-Tayt
Nomi commerciali Provera, Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, Curretab, Cycrin, Farlutal, Gestapuran, Perlutex, Veramix, altri
Altri nomi AMP; DMPA; Metilidrossi progesterone acetato; Metilacetossi progesterone; CARTA GEOGRAFICA; Methypregnone; metipregnone; 6α-metil-17α-idrossiprogesterone acetato; 6α-metil-17α-acetossiprogesterone; 6α-metil-17α-idrossipregn-4-ene-3,20-dione acetato; NSC-26386
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a604039
Vie di
somministrazione		 Per via orale , sublinguale , iniezione intramuscolare , iniezione sottocutanea
Classe di farmaci progestinico ; progestinico ; Estere progestinico ; antigonadotropina ; Antiandrogeno steroideo
Codice ATC
Stato legale
Stato legale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità Per bocca: ~100%
Legame proteico 88% (in albumina )
Metabolismo Fegato ( idrossilazione ( CYP3A4 ), riduzione , coniugazione )
Eliminazione emivita Per via orale: 12–33 ore
IM ( sospensione acquosa ): ~50 giorni
SC ( sospensione acquosa ): ~40 giorni
Escrezione Urina (come coniugati )
Identificatori
  • [(6 S ,8 R ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-acetil-6,10,13-trimetil-3-osso-2,6,7,8,9, 11,12,14,15,16-decaidro-1 H -ciclopenta[ a ]fenantren-17-il]acetato
Numero CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CheBI
ChEMBL
Cruscotto CompTox ( EPA )
Scheda informativa dell'ECHA 100.000.689 Modificalo su Wikidata
Dati chimici e fisici
Formula C 24 H 34 O 4
Massa molare 386.532  g·mol −1
Modello 3D ( JSmol )
Punto di fusione da 207 a 209 °C (da 405 a 408 °F)
  • C[C@H]1C[C@@H]2[C@H](CC[C@]3([C@H]2CC[C@@]3(C(=O)C)OC(= O)C)C)[C@@]4(C1=CC(=O)CC4)C
  • InChI=InChI=1S/C24H34O4/c1-14-12-18-19(22(4)9-6-17(27)13-21(14)22)7-10-23(5)20(18) 8-11-24(23,15(2)25)28-16(3)26/h13-14,18-20H,6-12H2,1-5H3/t14-,18+,19-,20-, 22+,23-,24-/m0/s1
  • Legenda:PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N
  (verificare)

Il medrossiprogesterone acetato ( MPA ), noto anche come medrossiprogesterone acetato depot ( DMPA ) in forma iniettabile e venduto tra gli altri con il marchio Depo-Provera , è un farmaco ormonale di tipo progestinico . È usato come metodo di controllo delle nascite e come parte della terapia ormonale della menopausa . Viene anche usato per trattare l' endometriosi , il sanguinamento uterino anomalo , la sessualità anormale nei maschi e alcuni tipi di cancro . Il farmaco è disponibile sia da solo che in combinazione con un estrogeno . Viene assunto per via orale , utilizzato sotto la lingua o mediante iniezione in un muscolo o grasso .

Gli effetti indesiderati comuni includono disturbi mestruali come assenza di mestruazioni , dolore addominale e mal di testa . Gli effetti collaterali più gravi includono perdita ossea , coaguli di sangue , reazioni allergiche e problemi al fegato . L'uso non è raccomandato durante la gravidanza in quanto potrebbe danneggiare il bambino . MPA è un artificiale progestinico , e come tale attiva il recettore del progesterone , il target biologico del progesterone . Ha anche una debole attività glucocorticoide e un'attività androgena molto debole , ma nessun'altra importante attività ormonale . Grazie alla sua attività progestinica, l'MPA riduce il rilascio di gonadotropine da parte dell'organismo e può sopprimere i livelli di ormoni sessuali . Funziona come una forma di controllo delle nascite prevenendo l' ovulazione .

L'MPA è stato scoperto nel 1956 ed è stato introdotto per uso medico negli Stati Uniti nel 1959. È incluso nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità . L'MPA è il progestinico più utilizzato nella terapia ormonale della menopausa e nel controllo delle nascite a base di solo progestinico . DMPA è approvato per l'uso come forma di controllo delle nascite a lunga durata d'azione in più di 100 paesi. Nel 2018 è stato il 202° farmaco più comunemente prescritto negli Stati Uniti, con oltre 2  milioni di prescrizioni.

Usi medici

L'uso più comune di MPA è sotto forma di DMPA come contraccettivo iniettabile di solo progestinico a lunga durata d'azione per prevenire la gravidanza nelle donne. È un contraccettivo estremamente efficace se usato con dosi relativamente elevate per prevenire l' ovulazione . L'MPA è anche usato in combinazione con un estrogeno nella terapia ormonale della menopausa nelle donne in postmenopausa per trattare e prevenire i sintomi della menopausa come le vampate di calore , l'atrofia vaginale e l' osteoporosi . Viene utilizzato nella terapia ormonale della menopausa specificamente per prevenire l'iperplasia endometriale e il cancro che sarebbero altrimenti indotti da una terapia estrogenica prolungata e non contrastata nelle donne con utero intatto . Oltre alla contraccezione e alla terapia ormonale della menopausa, l'MPA viene utilizzato nel trattamento dei disturbi ginecologici e mestruali come la dismenorrea , l' amenorrea e l' endometriosi . Insieme ad altri progestinici, l'MPA è stato sviluppato per consentire la terapia progestinica orale, poiché il progesterone (l'ormone progestinico prodotto dal corpo umano) non poteva essere assunto per via orale per molti decenni prima che il processo di micronizzazione fosse sviluppato e diventasse fattibile in termini di produzione farmaceutica .

Il DMPA riduce il desiderio sessuale negli uomini ed è usato come una forma di castrazione chimica per controllare il comportamento sessuale inappropriato o indesiderato in quelli con parafilie o ipersessualità , inclusi i condannati per reati sessuali . Il DMPA è stato anche usato per trattare l'iperplasia prostatica benigna , come stimolante palliativo dell'appetito per i malati di cancro e ad alte dosi (800 mg al giorno) per trattare alcuni tumori ormono-dipendenti tra cui il cancro dell'endometrio , il cancro del rene e il cancro al seno . L'MPA è stato anche prescritto nella terapia ormonale femminilizzante per le donne transgender a causa dei suoi effetti progestinici e antiandrogeni funzionali . È stato usato per ritardare la pubertà nei bambini con pubertà precoce, ma non è soddisfacente per questo scopo in quanto non è in grado di sopprimere completamente la pubertà. È stato riportato che il DMPA ad alte dosi è definitivamente efficace anche nel trattamento dell'irsutismo .

Sebbene non sia usato come trattamento per l' epilessia , è stato scoperto che l'MPA riduce la frequenza delle crisi epilettiche e non interagisce con i farmaci antiepilettici . L'MPA non interferisce con la coagulazione del sangue e sembra migliorare i parametri ematici per le donne con anemia falciforme . Allo stesso modo, l'MPA non sembra influenzare il metabolismo epatico e può migliorare la cirrosi biliare primaria e l'epatite cronica attiva . Le donne che assumono MPA possono sperimentare spotting poco dopo l'inizio del farmaco, ma di solito non sono abbastanza gravi da richiedere un intervento medico. Con l'uso prolungato può verificarsi amenorrea (assenza di mestruazioni ) così come mestruazioni irregolari che sono una delle principali fonti di insoddisfazione, sebbene entrambe possano comportare miglioramenti con carenza di ferro e rischio di malattia infiammatoria pelvica e spesso non comportano l'interruzione del farmaco.

Controllo delle nascite

Deposito di medrossiprogesterone acetato (DMPA)
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Sfondo
Tipo Ormonale
Primo utilizzo 1969
Nomi commerciali Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, altri
AHFS / Drugs.com depo-provera
Tassi di fallimento (primo anno)
Uso perfetto 0,2%
Uso tipico 6%
Utilizzo
Effetto durata 3 mesi
(12–14 settimane)
Reversibilità 3-18 mesi
Promemoria utente L'intervallo massimo è poco meno di 3 mesi
Revisione clinica 12 settimane
Vantaggi e svantaggi
Protezione dalle malattie sessualmente trasmissibili No
Svantaggi del periodo Soprattutto nella prima iniezione possono essere frequenti spotting
Vantaggi del periodo Di solito nessun periodo dalla 2a iniezione
Benefici Particolarmente buono se scarsa compliance alla pillola.
Ridotto rischio di cancro dell'endometrio.
Rischi Densità ossea ridotta, che può regredire dopo l'interruzione
Note mediche
Per coloro che intendono iniziare una famiglia, suggerire di passare 6 mesi prima a un metodo alternativo (ad es. POP ) che consente una fertilità di ritorno più affidabile.

DMPA, con marchi come Depo-Provera e Depo-SubQ Provera 104, è utilizzato nel controllo delle nascite ormonale come contraccettivo iniettabile di lunga durata con solo progestinico per prevenire la gravidanza nelle donne. Viene somministrato per iniezione intramuscolare o sottocutanea e forma un deposito di lunga durata , dal quale viene rilasciato lentamente nell'arco di diversi mesi. Ci vuole una settimana per avere effetto se somministrato dopo i primi cinque giorni del ciclo mestruale, ed ha effetto immediato se somministrato durante i primi cinque giorni del ciclo mestruale. Le stime dei tassi di fallimento del primo anno sono di circa lo 0,3%. L'MPA è efficace nel prevenire la gravidanza, ma non offre alcuna protezione contro le infezioni sessualmente trasmissibili (IST).

Efficacia

Tasso di fallimento stimato di Trussell per l' uso perfetto nel primo anno per DMPA come media dei tassi di fallimento in sette studi clinici allo 0,3%. È stato considerato un uso perfetto perché gli studi clinici hanno misurato l'efficacia durante l'uso effettivo di DMPA definito come non più di 14 o 15 settimane dopo un'iniezione (cioè, non più di 1 o 2 settimane di ritardo per un'iniezione successiva).

Prima del 2004, il tasso di errore di utilizzo tipico di Trussell per DMPA era lo stesso del tasso di errore di utilizzo perfetto : 0,3%.

  • Tasso di insuccesso del primo anno stimato dal DMPA per l' uso tipico = 0,3% in:
    • Tecnologia contraccettiva, 16a edizione riveduta (1994)
    • Tecnologia contraccettiva, 17a edizione riveduta (1998)
      • Adottato nel 1998 dalla FDA per le sue attuali linee guida sull'etichettatura contraccettiva uniforme

Nel 2004, utilizzando il tasso di errore NSFG del 1995, Trussell ha aumentato (di 10 volte) il tasso di errore tipico di utilizzo per DMPA dallo 0,3% al 3%.

  • Tasso di insuccesso del primo anno stimato dal DMPA per l' uso tipico = 3% in:
    • Tecnologia contraccettiva, 18a edizione riveduta (2004)
    • Tecnologia contraccettiva, 19a edizione rivista (2007)

Trussell non ha utilizzato i tassi di fallimento del 1995 NSFG come tassi di fallimento tipici dell'uso per gli altri due contraccettivi ad azione prolungata allora disponibili di recente, l' impianto Norplant (2,3%) e il ParaGard rame T 380A IUD (3,7%), che erano (come con DMPA ) un ordine di grandezza superiore a quello delle sperimentazioni cliniche. Poiché Norplant e ParaGard non consentono l'errore dell'utente, i loro tassi di fallimento NSFG molto più alti del 1995 sono stati attribuiti da Trussell a un'eccessiva segnalazione contraccettiva al momento di un concepimento che porta a un parto vivo.

Vantaggi

DMPA ha una serie di vantaggi e benefici:

Il Dipartimento della Salute del Regno Unito ha promosso attivamente l' uso di contraccettivi reversibili a lunga durata dal 2008, in particolare per i giovani; a seguito delle linee guida del National Institute for Health and Clinical Excellence dell'ottobre 2005 . Fornire consigli su questi metodi di contraccezione è stato incluso nella "buona pratica" del quadro per la qualità e i risultati del 2009 per le cure primarie.

Confronto

I sostenitori della terapia ormonale bioidentica ritengono che il progesterone offra meno effetti collaterali e una migliore qualità della vita rispetto all'MPA. L'evidenza di questo punto di vista è stata messa in discussione; L'MPA viene assorbito meglio se assunto per via orale, con un'emivita di eliminazione molto più lunga che porta a livelli ematici più stabili sebbene possa portare a una maggiore tensione mammaria e sanguinamento vaginale più sporadico . I due composti non si differenziano nella loro capacità di sopprimere l'iperplasia endometriale , né aumentano il rischio di embolia polmonare . I due farmaci non sono stati adeguatamente confrontati nei test diretti per trarre conclusioni chiare sulla sicurezza e la superiorità.

Moduli disponibili

Vedi anche: estrogeni coniugati/medrossiprogesterone acetato , estradiolo/medrossiprogesterone acetato e estradiolo cypionate/medrossiprogesterone acetato

L'MPA è disponibile da solo sotto forma di compresse orali da 2,5, 5 e 10 mg , come sospensione acquosa microcristallina da 150 mg/mL (1 mL) o 400 mg/mL (2,5 mL) per iniezione intramuscolare e come soluzione da 104 mg ( 0,65 mL di 160 mg/mL) sospensione acquosa microcristallina per iniezione sottocutanea . È stato anche commercializzato sotto forma di compresse orali da 100, 200, 250, 400 e 500 mg; sospensioni orali da 500 e 1.000 mg; e come sospensione acquosa microcristallina da 50 mg/mL per iniezione intramuscolare. In precedenza era disponibile anche una sospensione acquosa microcristallina da 100 mg/mL per iniezione intramuscolare. Oltre alle formulazioni di singoli farmaci, l'MPA è disponibile sotto forma di compresse orali in combinazione con estrogeni coniugati (CEE), estradiolo ed estradiolo valerato per l'uso nella terapia ormonale della menopausa ed è disponibile in combinazione con estradiolo cypionate in una soluzione acquosa microcristallina sospensione come contraccettivo iniettabile combinato .

Depo-Provera è il nome commerciale di una sospensione acquosa microcristallina da 150 mg di DMPA che viene somministrata mediante iniezione intramuscolare . L'iniezione deve essere iniettata nella coscia, nel gluteo o nel muscolo deltoide quattro volte l'anno (ogni 11-13 settimane) e fornisce protezione alla gravidanza istantaneamente dopo la prima iniezione. Depo-subQ Provera 104 è una variazione dell'originale DMPA intramuscolare che è invece una dose microcristallina da 104 mg in sospensione acquosa somministrata per iniezione sottocutanea. Contiene il 69% dell'MPA presente nella formulazione intramuscolare originale del DMPA. Può essere iniettato utilizzando un ago per iniezione più piccolo inserendo il farmaco appena sotto la pelle, anziché nel muscolo, nell'addome o nella coscia. Questa iniezione sottocutanea afferma di ridurre gli effetti collaterali del DMPA pur mantenendo tutti gli stessi benefici del DMPA intramuscolare originale.

Controindicazioni

L'MPA di solito non è raccomandato a causa di un rischio per la salute inaccettabile o perché non è indicato nei seguenti casi:

Condizioni in cui i rischi teorici o comprovati di solito superano i vantaggi dell'utilizzo del DMPA:

Condizioni che rappresentano un rischio per la salute inaccettabile se si utilizza DMPA:

Condizioni in cui l'uso non è indicato e non deve essere avviato:

L'MPA non è raccomandato per l'uso prima del menarca o prima o durante il recupero da un intervento chirurgico .

Effetti collaterali

Nelle donne, gli effetti avversi più comuni dell'MPA sono l'acne, i cambiamenti nel flusso mestruale, la sonnolenza e possono causare difetti alla nascita se assunti da donne in gravidanza. Altri effetti collaterali comuni includono tensione mammaria , aumento dei peli sul viso, diminuzione dei peli del cuoio capelluto, difficoltà ad addormentarsi o rimanere addormentati, mal di stomaco e perdita o aumento di peso. L'abbassamento della libido è stato segnalato come effetto collaterale dell'MPA nelle donne. Il DMPA può influenzare il sanguinamento mestruale. Dopo un anno di utilizzo, il 55% delle donne soffre di amenorrea (mestruazioni mancate); dopo 2 anni il tasso sale al 68%. Nei primi mesi di utilizzo è stato riportato "sanguinamento o spotting irregolari o imprevedibili, o, raramente, sanguinamento abbondante o continuo". L'MPA non sembra essere associato alla carenza di vitamina B12 . Anche i dati sull'aumento di peso con DMPA sono incoerenti.

A dosi elevate per il trattamento del cancro al seno, l'MPA può causare aumento di peso e può peggiorare il diabete mellito e l' edema (in particolare del viso). Gli effetti avversi raggiungono il picco a cinque settimane e si riducono con dosi più basse. Effetti meno frequenti possono includere trombosi (sebbene non sia chiaro se questo sia veramente un rischio, non può essere escluso), minzione dolorosa , mal di testa , nausea e vomito . Quando viene utilizzato come una forma di terapia di deprivazione androgenica negli uomini, i disturbi più frequenti includono riduzione della libido , impotenza , riduzione del volume dell'eiaculato e, entro tre giorni, castrazione chimica . A dosi estremamente elevate (usate per trattare il cancro, non per la contraccezione) l'MPA può causare soppressione surrenalica e può interferire con il metabolismo dei carboidrati, ma non causa il diabete .

Quando viene utilizzato come una forma di controllo delle nascite iniettato, c'è un ritorno ritardato della fertilità . Il ritorno medio alla fertilità è di 9-10 mesi dopo l'ultima iniezione, il che richiede più tempo per le donne in sovrappeso o obese. Entro 18 mesi dall'ultima iniezione, la fertilità è la stessa di quella degli ex utilizzatori di altri metodi contraccettivi. I feti esposti ai progestinici hanno dimostrato tassi più elevati di anomalie genitali, basso peso alla nascita e aumento della gravidanza ectopica, in particolare quando l'MPA viene utilizzato come forma iniettata di controllo delle nascite a lungo termine. Uno studio sulle gravidanze accidentali tra le donne povere in Thailandia ha scoperto che i bambini che erano stati esposti al DMPA durante la gravidanza avevano un rischio più elevato di basso peso alla nascita e una probabilità dell'80% maggiore del solito di morire nel primo anno di vita.

Cambiamenti di umore

Ci sono state preoccupazioni per un possibile rischio di depressione e cambiamenti di umore con progestinici come l'MPA, e questo ha portato alla riluttanza di alcuni medici e donne a usarli. Tuttavia, contrariamente alle credenze ampiamente diffuse, la maggior parte delle ricerche suggerisce che i progestinici non causano effetti psicologici avversi come depressione o ansia . Una revisione sistematica del 2018 della relazione tra contraccezione a base di progestinico e depressione ha incluso tre ampi studi sul DMPA e non ha riportato alcuna associazione tra DMPA e depressione. Secondo una revisione del DMPA del 2003, la maggior parte degli studi clinici pubblicati indica che il DMPA non è associato alla depressione e i dati complessivi supportano l'idea che il farmaco non influenzi significativamente l'umore.

Nel più grande studio che abbia valutato la relazione tra MPA e depressione fino ad oggi, in cui oltre 3.900 donne sono state trattate con DMPA fino a 7 anni, l'incidenza della depressione è stata rara all'1,5% e il tasso di interruzione a causa della depressione è stato dello 0,5% . Questo studio non includeva dati di base sulla depressione e, a causa dell'incidenza della depressione nello studio, la FDA ha richiesto l'etichettatura della confezione per il DMPA affermando che le donne con depressione dovrebbero essere osservate attentamente e che il DMPA dovrebbe essere interrotto se la depressione si ripresenta. Uno studio successivo su 495 donne trattate con DMPA nel corso di 1 anno ha rilevato che il punteggio medio della depressione è leggermente diminuito nell'intero gruppo di utenti continuativi da 7,4 a 6,7 ​​(del 9,5%) ed è diminuito nel quintile di quel gruppo con il più alto punteggi di depressione al basale da 15,4 a 9,5 (del 38%). Sulla base dei risultati di questo studio e di altri, è emerso un consenso sul fatto che il DMPA non aumenta di fatto il rischio di depressione né peggiora la gravità della depressione preesistente.

Analogamente al caso del DMPA per la contraccezione ormonale, l'Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), uno studio su 2.763 donne in postmenopausa trattate con 0,625 mg/die di CEE orali più 2,5 mg/die di MPA orale o placebo per 36 mesi come metodo di terapia ormonale della menopausa , non ha riscontrato alcun cambiamento nei sintomi depressivi. Tuttavia, alcuni piccoli studi hanno riportato che i progestinici come l'MPA potrebbero contrastare gli effetti benefici degli estrogeni contro la depressione.

Effetti a lungo termine

La Women's Health Initiative ha studiato l'uso di una combinazione di CEE orali e MPA rispetto al placebo. Lo studio è stato interrotto prematuramente quando sono stati scoperti rischi precedentemente imprevisti, in particolare la scoperta che sebbene la mortalità per tutte le cause non fosse influenzata dalla terapia ormonale, i benefici della terapia ormonale in menopausa (ridotto rischio di frattura dell'anca , cancro del colon-retto e dell'endometrio e tutti gli altri cause di morte) sono stati compensati da un aumento del rischio di malattia coronarica , cancro al seno , ictus ed embolia polmonare .

Se combinato con le ECO, l'MPA è stato associato ad un aumentato rischio di cancro al seno , demenza e trombosi oculare. In combinazione con gli estrogeni in generale, l'MPA può aumentare il rischio di malattie cardiovascolari , con un'associazione più forte se usato da donne in postmenopausa che assumono anche CEE. È stato a causa di queste interazioni inaspettate che lo studio della Women's Health Initiative è stato interrotto anticipatamente a causa dei rischi aggiuntivi della terapia ormonale in menopausa , con conseguente drastica diminuzione delle prescrizioni sia nuove che di rinnovo per la terapia ormonale.

Studi a lungo termine sugli utenti di DMPA hanno riscontrato un lieve o nessun aumento del rischio complessivo di cancro al seno. Tuttavia, la popolazione dello studio ha mostrato un rischio leggermente aumentato di cancro al seno nelle utilizzatrici recenti (uso del DMPA negli ultimi quattro anni) di età inferiore ai 35 anni, simile a quello osservato con l'uso di pillole contraccettive orali combinate .

Risultati degli studi randomizzati controllati sulla terapia ormonale della menopausa della Women's Health Initiative (WHI)
Esito clinico
Effetto ipotizzato sul rischio 		Estrogeni e progestinici
( CE 0,625 mg/die PO + MPA 2,5 mg/die PO)
(n = 16.608, con utero, follow-up 5,2-5,6 anni) 		Estrogeni da soli
( EC 0,625 mg / die PO)
(n = 10.739, senza utero, 6.8-7.1 anni di follow-up)
risorse umane 95% CI AR risorse umane 95% CI AR
Malattia coronarica Diminuito 1.24 1.00–1.54 +6 / 10.000 PY 0,95 0,79–1,15 −3 / 10.000 PY
Ictus Diminuito 1.31 1,02–1,68 +8 / 10.000 PY 1.37 1.09–1.73 +12 / 10.000 PY
Embolia polmonare È aumentato 2.13 1.45–3.11 +10 / 10.000 PY 1.37 0,90–2,07 +4 / 10.000 PY
Tromboembolia venosa È aumentato 2.06 1,57–2,70 +18 / 10.000 PY 1.32 0,99–1,75 +8 / 10.000 PY
Tumore al seno È aumentato 1.24 1,02–1,50 +8 / 10.000 PY 0,80 0,62-1,04 −6 / 10.000 PY
Cancro colorettale Diminuito 0,56 0,38-0,81 −7 / 10.000 PY 1.08 0,75–1,55 +1 / 10.000 PY
Tumore endometriale – 0,81 0,48–1,36 −1 / 10.000 PY – – –
Fratture dell'anca Diminuito 0,67 0,47-0,96 −5 / 10.000 PY 0,65 0,45-0,94 −7 / 10.000 PY
Fratture totali Diminuito 0,76 0,69–0,83 −47 / 10.000 PY 0,71 0,64–0,80 −53 / 10.000 PY
Mortalità totale Diminuito 0,98 0,82-1,18 −1 / 10.000 PY 1.04 0,91–1,12 +3 / 10.000 PY
Indice globale – 1.15 1,03–1,28 +19 / 10.000 PY 1.01 1.09–1.12 +2 / 10.000 PY
Diabete – 0.79 0,67-0,93 0,88 0,77–1,01
Malattia della cistifellea È aumentato 1.59 1,28–1,97 1.67 1,35–2,06
Incontinenza da stress – 1.87 1,61–2,18 2.15 1,77–2,82
Incontinenza da urgenza – 1.15 0,99–1,34 1.32 1.10–1.58
Malattia delle arterie periferiche – 0.89 0,63–1,25 1.32 0,99–1,77
Probabile demenza Diminuito 2.05 1.21–3.48 1.49 0,83–2,66
Abbreviazioni: CEs = estrogeni coniugati . MPA = medrossiprogesterone acetato . po = per orale . HR = rapporto di rischio . AR = rischio attribuibile . PYs = persona–anni . CI = intervallo di confidenza . Note: le dimensioni del campione (n) includono i destinatari del placebo , che erano circa la metà dei pazienti. L'"indice globale" è definito per ogni donna come il tempo alla prima diagnosi di malattia coronarica , ictus , embolia polmonare , cancro al seno , cancro del colon-retto , cancro dell'endometrio (solo gruppo estrogeno più progestinico), fratture dell'anca e morte per altre cause. Fonti: vedi modello.

Coaguli di sangue

Il DMPA è stato associato in più studi a un rischio più elevato di tromboembolia venosa (TEV) quando utilizzato come forma di controllo delle nascite a base di solo progestinico nelle donne in premenopausa. L'aumento dell'incidenza di TEV varia da 2,2 a 3,6 volte. Un rischio elevato di TEV con il DMPA è inaspettato, poiché il DMPA ha un effetto scarso o nullo sulla coagulazione e sui fattori fibrinolitici e i progestinici di per sé normalmente non aumentano il rischio di trombosi. È stato sostenuto che la maggiore incidenza di DMPA riflette la prescrizione preferenziale di DMPA alle donne considerate ad aumentato rischio di TEV. In alternativa, è possibile che l'MPA rappresenti un'eccezione tra i progestinici in termini di rischio di TEV. Una meta-analisi del 2018 ha riportato che l'MPA era associato a un rischio di TEV 2,8 volte maggiore rispetto ad altri progestinici. È possibile che l' attività glucocorticoide dell'MPA possa aumentare il rischio di TEV.

Densità ossea

Il DMPA può causare una ridotta densità ossea nelle donne in premenopausa e negli uomini se usato senza estrogeni, in particolare a dosi elevate, sebbene questo sembri essere reversibile a un livello normale anche dopo anni di utilizzo.

Il 17 novembre 2004, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha messo un avviso di scatola nera sull'etichetta, indicando che c'erano potenziali effetti negativi della perdita di densità minerale ossea. Sebbene causi una perdita ossea temporanea , la maggior parte delle donne riacquista completamente la densità ossea dopo aver interrotto l'uso. L' Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda che l'uso non sia limitato. L'American College of Obstetricians and Gynecologists osserva che i potenziali effetti negativi sulla BMD devono essere bilanciati con i noti effetti negativi della gravidanza indesiderata utilizzando altri metodi di controllo delle nascite o nessun metodo, in particolare tra gli adolescenti.

Tre studi hanno suggerito che la perdita ossea è reversibile dopo l'interruzione del DMPA. Altri studi hanno suggerito che l'effetto dell'uso di DMPA sulla densità ossea postmenopausale è minimo, forse perché gli utenti di DMPA sperimentano una minore perdita ossea durante la menopausa. L'uso dopo il picco di massa ossea è associato a un aumento del turnover osseo ma a nessuna diminuzione della densità minerale ossea.

La FDA raccomanda che il DMPA non venga utilizzato per più di 2 anni, a meno che non vi sia un metodo contraccettivo alternativo praticabile, a causa delle preoccupazioni sulla perdita ossea. Tuttavia, un parere del comitato del 2008 dell'American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) consiglia agli operatori sanitari che le preoccupazioni sulla perdita di densità minerale ossea non dovrebbero né impedire la prescrizione o la continuazione del DMPA oltre i 2 anni di utilizzo.

Rischio HIV

C'è incertezza riguardo al rischio di acquisizione dell'HIV tra gli utenti di DMPA; alcuni studi osservazionali suggeriscono un aumento del rischio di acquisizione dell'HIV tra le donne che usano DMPA, mentre altri no. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha rilasciato dichiarazioni nel febbraio 2012 e nel luglio 2014 affermando che i dati non giustificavano la modifica della loro raccomandazione di nessuna restrizione - Idoneità medica alla contraccezione (MEC) categoria 1 - sull'uso del DMPA nelle donne ad alto rischio di HIV. Nel gennaio 2015 sono state pubblicate due meta-analisi di studi osservazionali nell'Africa sub-sahariana. Hanno riscontrato un aumento da 1,4 a 1,5 volte del rischio di acquisizione dell'HIV per gli utenti di DMPA rispetto all'assenza di uso di contraccettivi ormonali. Nel gennaio 2015, la Facoltà di assistenza sanitaria sessuale e riproduttiva del Royal College of Obstetricians and Gynecologists ha rilasciato una dichiarazione in cui ribadiva che non vi è alcun motivo per sconsigliare l'uso del DMPA nel Regno Unito anche per le donne ad "alto rischio" di infezione da HIV. Una revisione sistematica e una meta-analisi del rischio di infezione da HIV negli utenti di DMPA pubblicate nell'autunno del 2015 hanno affermato che "le prove epidemiologiche e biologiche ora dimostrano che il DMPA aggiunge significativamente al rischio di trasmissione dell'HIV da uomo a donna". Nel 2019, uno studio controllato randomizzato non ha riscontrato alcuna associazione significativa tra l'uso di DMPA e l'HIV.

allattamento al seno

L'MPA può essere utilizzato dalle madri che allattano . Il sanguinamento abbondante è possibile se somministrato nell'immediato dopo il parto ed è meglio ritardarlo fino a sei settimane dopo la nascita. Può essere utilizzato entro cinque giorni se non l'allattamento al seno. Mentre uno studio ha mostrato "nessuna differenza significativa nel peso alla nascita o nell'incidenza di difetti alla nascita" e "nessuna significativa alternanza dell'immunità alle malattie infettive causate dal latte materno contenente DMPA", un sottogruppo di bambini le cui madri hanno iniziato il DMPA 2 giorni dopo il parto ha avuto un 75 % maggiore incidenza di visite mediche per malattie infettive durante il primo anno di vita.

Uno studio più ampio con un follow-up più lungo ha concluso che "l'uso del DMPA durante la gravidanza o l'allattamento non influisce negativamente sulla crescita e sullo sviluppo a lungo termine dei bambini". Questo studio ha anche osservato che "i bambini con esposizione al DMPA durante la gravidanza e l'allattamento avevano un aumentato rischio di crescita subottimale in altezza", ma che "dopo l'aggiustamento per fattori socioeconomici mediante regressione logistica multipla, non c'era un aumento del rischio di crescita ridotta tra il DMPA- bambini esposti". Lo studio ha anche notato che gli effetti dell'esposizione al DMPA sulla pubertà richiedono ulteriori studi, poiché sono stati osservati così pochi bambini di età superiore ai 10 anni.

Overdose

L'MPA è stato studiato a dosaggi "massicci" fino a 5.000 mg al giorno per via orale e 2.000 mg al giorno tramite iniezione intramuscolare, senza che siano stati descritti importanti problemi di tollerabilità o sicurezza . Il sovradosaggio non è descritto nelle etichette dei prodotti della Food and Drug Administration (FDA) per l'MPA iniettato (Depo-Provera o Depo-SubQ Provera 104). Nell'etichetta del prodotto FDA per l'MPA orale (Provera), si afferma che il sovradosaggio di un estrogeno e progestinico può causare nausea e vomito , tensione mammaria , vertigini , dolore addominale , sonnolenza , affaticamento e sanguinamento da sospensione . Secondo l'etichetta, il trattamento del sovradosaggio dovrebbe consistere nell'interruzione della terapia con MPA e nella cura sintomatica.

Interazioni

L'MPA aumenta il rischio di cancro al seno , demenza e trombo se usato in combinazione con CEE per trattare i sintomi della menopausa . Quando viene utilizzato come contraccettivo, l'MPA generalmente non interagisce con altri farmaci. La combinazione di MPA con aminoglutetimide per il trattamento delle metastasi del cancro al seno è stata associata ad un aumento della depressione . L'erba di San Giovanni può diminuire l'efficacia dell'MPA come contraccettivo a causa dell'accelerazione del suo metabolismo .

Farmacologia

Farmacodinamica

MPA agisce come un agonista del progesterone , androgeni e recettori glucocorticoidi (PR, AR, e GR, rispettivamente), attivazione di questi recettori con CE 50 valori di circa 0,01 nM, 1 nM e 10 nM, rispettivamente. Ha un'affinità trascurabile per il recettore degli estrogeni . Il farmaco è relativamente alta affinità per il recettore mineralcorticoide , ma nonostante questo, non ha mineralcorticoidi o antimineralcorticoide attività. È stato riportato che le attività intrinseche dell'MPA nell'attivazione del PR e dell'AR sono almeno equivalenti a quelle del progesterone e del diidrotestosterone (DHT), rispettivamente, indicando che è un agonista completo di questi recettori.

Affinità relative (%) di MPA e steroidi correlati
progestinico
 PR AR ER GR SIG
progesterone 50 0 0 10 100
Clormadinone acetato 67 5 0 8 0
Ciproterone acetato 90 6 0 6 8
Medrossiprogesterone acetato 115 5 0 29 160
Megestrolo acetato 65 5 0 30 0
Note: I valori sono percentuali (%). I ligandi di riferimento (100%) erano promegestone per PR , metribolone per AR , estradiolo per ER , desametasone per GR e aldosterone per MR . Fonti:

Attività progestinica

L'MPA è un potente agonista del recettore del progesterone con affinità ed efficacia simili rispetto al progesterone . Mentre sia l'MPA che il suo analogo deacetilato medrossiprogesterone si legano al PR e lo tormentano, l'MPA ha un'affinità di legame e una potenza di transattivazione circa 100 volte superiori . In quanto tale, a differenza dell'MPA, il medrossiprogesterone non è usato clinicamente, sebbene abbia visto un certo uso in medicina veterinaria . Il dosaggio orale di MPA richiesto per inibire l' ovulazione (cioè il dosaggio contraccettivo efficace) è di 10 mg/die, mentre 5 mg/die non erano sufficienti per inibire l'ovulazione in tutte le donne. In accordo, il dosaggio di MPA utilizzato nei contraccettivi orali in passato era di 10 mg per compressa. Per confronto con l'MPA, il dosaggio di progesterone richiesto per inibire l'ovulazione è di 300 mg/die, mentre quello dei derivati del 19-nortestosterone noretisterone e noretisterone acetato è solo di 0,4-0,5 mg/die.

Il meccanismo d'azione dei contraccettivi a base di solo progestinico come il DMPA dipende dall'attività e dalla dose del progestinico. I contraccettivi a base di solo progestinico ad alte dosi, come il DMPA, inibiscono lo sviluppo follicolare e prevengono l' ovulazione come meccanismo d'azione primario. Il progestinico riduce la frequenza del polso del rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) da parte dell'ipotalamo , che riduce il rilascio dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone luteinizzante (LH) da parte dell'ipofisi anteriore . Livelli ridotti di FSH inibiscono lo sviluppo follicolare, prevenendo un aumento dei livelli di estradiolo . Il feedback negativo del progestinico e la mancanza di feedback positivo degli estrogeni sul rilascio di LH impediscono un picco di LH. L'inibizione dello sviluppo follicolare e l'assenza di un picco di LH prevengono l'ovulazione. Un meccanismo d'azione secondario di tutti i contraccettivi contenenti progestinico è l'inibizione della penetrazione dello sperma da parte dei cambiamenti nel muco cervicale . L'inibizione della funzione ovarica durante l'uso del DMPA fa sì che l' endometrio diventi sottile e atrofico. Questi cambiamenti nell'endometrio potrebbero, in teoria, impedire l'impianto. Tuttavia, poiché il DMPA è altamente efficace nell'inibire l'ovulazione e la penetrazione dello sperma, la possibilità di fecondazione è trascurabile. Nessun dato disponibile supporta la prevenzione dell'impianto come meccanismo d'azione del DMPA.

MPA e steroidi correlati al recettore del progesterone
Composto K io (nM) CE 50 (nM) a CE 50 (nM) b
progesterone 4.3 0.9 25
Medrossiprogesterone 241 47 32
Medrossiprogesterone acetato 1.2 0.6 0.15
Note a piè di pagina: a = Reclutamento dei coattivatori. b = linea cellulare reporter. Fonti:
Potenze orali di MPA e steroidi correlati
progestinico OID
(mg/giorno) 		TFD
(mg/ciclo) 		TFD
(mg/giorno) 		ODP
(mg/giorno) 		ECD
(mg/giorno)
progesterone 300 4200 200–300 – 200
Clormadinone acetato 1.7 20–30 10 2.0 5–10
Ciproterone acetato 1.0 20 1.0 2.0 1.0
Medrossiprogesterone acetato 10 50 5–10 ? 5,0
Megestrolo acetato ? 50 ? ? 5,0
Abbreviazioni: OID = dosaggio di inibizione dell'ovulazione (senza estrogeni aggiuntivi). TFD = dosaggio di trasformazione endometriale . ODP = dosaggio orale nei preparati contraccettivi commerciali. ECD = dosaggio comparabile stimato. Fonti:
Potenze parenterali e durata dei progestinici
Composto Modulo Dose per usi specifici (mg) DOA
TFD POICD CICD
Algestone acetofenide Sole olio. - – 75–150 14–32 giorni
Gestonorone caproato Sole olio. 25–50 – – 8-13 giorni
Idrossiprogestinico. acetato acq. sosp. 350 – – 9–16 giorni
Idrossiprogestinico. caproate Sole olio. 250–500 – 250–500 5-21 giorni
Medrossiprog. acetato acq. sosp. 50–100 150 25 14-50+ giorni
Megestrolo acetato acq. sosp. - – 25 >14 giorni
Noretisterone enantato Sole olio. 100–200 200 50 11–52 giorni
progesterone Sole olio. 200 – – 2-6 giorni
acq. sole. ? – – 1-2 giorni
acq. sosp. 50–200 – – 7-14 giorni
Note e fonti:

Effetti antigonadotropi e anticorticotropi

L'MPA sopprime gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) a dosaggi sufficienti, con conseguente diminuzione dei livelli di gonadotropine , androgeni , estrogeni , ormone adrenocorticotropo (ACTH) e cortisolo , nonché livelli di sesso globulina legante gli ormoni (SHBG). Ci sono prove che gli effetti soppressivi dell'MPA sull'asse HPG sono mediati dall'attivazione sia del PR che dell'AR nella ghiandola pituitaria . A causa dei suoi effetti sui livelli di androgeni, l'MPA può produrre forti effetti antiandrogeni funzionali e viene utilizzato nel trattamento di condizioni androgeno-dipendenti come la pubertà precoce nei ragazzi e l' ipersessualità negli uomini. Inoltre, poiché il farmaco sopprime anche i livelli di estrogeni, l'MPA può produrre allo stesso modo forti effetti antiestrogenici funzionali ed è stato usato per trattare condizioni estrogeno-dipendenti come la pubertà precoce nelle ragazze e l' endometriosi nelle donne. A causa dei bassi livelli di estrogeni, l'uso di MPA senza un estrogeno comporta un rischio di diminuzione della densità minerale ossea e altri sintomi di carenza di estrogeni .

È stato riscontrato che l'MPA orale sopprime i livelli di testosterone negli uomini di circa il 30% (da 831 ng/dL a 585 ng/dL) a un dosaggio di 20 mg/die, di circa il 45-75% (in media 60%; a 150– 400 ng/dL) alla dose di 60 mg/die e di circa il 70-75% (da 832-862 ng/dL a 214-251 ng/dL) alla dose di 100 mg/die. Dosaggi di MPA orale da 2,5 a 30 mg/die in combinazione con estrogeni sono stati usati per aiutare a sopprimere i livelli di testosterone nelle donne transgender. Dosi molto elevate di MPA intramuscolare da 150 a 500 mg a settimana (ma fino a 900 mg a settimana) possono sopprimere i livelli di testosterone a meno di 100 ng/dL. La tipica dose iniziale di MPA intramuscolare per la soppressione del testosterone negli uomini con parafilie è di 400 o 500 mg a settimana.

Attività androgena

MPA è un potente agonista completo dell'AR. La sua attivazione dell'AR può svolgere un ruolo importante e importante nei suoi effetti antigonadotropi e nei suoi effetti benefici contro il cancro al seno . Tuttavia, sebbene l'MPA possa produrre effetti collaterali androgeni come l' acne e l' irsutismo in alcune donne, lo fa raramente e quando si verificano tali sintomi, tendono ad essere lievi, indipendentemente dal dosaggio utilizzato. In effetti, probabilmente a causa delle sue azioni soppressive sui livelli di androgeni, è stato riportato che l'MPA è generalmente molto efficace nel migliorare i sintomi preesistenti di irsutismo nelle donne con questa condizione. Inoltre, l'MPA raramente provoca effetti androgeni nei bambini con pubertà precoce, anche a dosi molto elevate. La ragione della generale mancanza di effetti virilizzanti con l'MPA, nonostante si leghi e attivi l'AR con alta affinità e questa azione possa svolgere un ruolo importante in molti dei suoi effetti fisiologici e terapeutici, non è del tutto chiara. Tuttavia, è stato scoperto che l'MPA interagisce con l'AR in modo diverso rispetto ad altri agonisti del recettore come il diidrotestosterone (DHT). Il risultato di questa differenza sembra essere che l'MPA si lega all'AR con un'affinità e un'attività intrinseca simili a quelle del DHT, ma richiede concentrazioni circa 100 volte più elevate per un'induzione comparabile della trascrizione genica , mentre allo stesso tempo non si antagonizza il attività trascrizionale degli androgeni normali come il DHT a qualsiasi concentrazione. Quindi, questo può spiegare la bassa propensione dell'MPA a produrre effetti collaterali androgeni.

L'MPA mostra deboli effetti androgeni sulla sintesi proteica del fegato , analogamente ad altri progestinici debolmente androgeni come il megestrolo acetato e i derivati ​​del 19-nortestosterone . Sebbene non antagonizzi gli aumenti indotti dagli estrogeni dei livelli di trigliceridi e colesterolo HDL , il DMPA a settimane alterne può ridurre i livelli di colesterolo HDL. Inoltre, è stato scoperto che l'MPA sopprime la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) da parte del fegato . Alla dose di 10 mg/die di MPA per via orale, è stato riscontrato che riduce i livelli di SHBG circolanti dal 14 al 18% nelle donne che assumono 4 mg/die di estradiolo valerato per via orale . Al contrario, in uno studio che ha combinato 2,5 mg/die di MPA orale con vari estrogeni orali, non è stata riscontrata alcuna influenza dell'MPA sugli aumenti indotti dagli estrogeni nei livelli di SHBG. In un altro studio a dose più elevata, i livelli di SHBG erano inferiori del 59% in un gruppo di donne trattate con solo MPA orale da 50 mg/die rispetto a un gruppo di donne di controllo non trattate. In uno studio a dose massiccia di MPA orale (1.000 mg/die), il farmaco ha ridotto i livelli di SHBG di circa l'80%.

A differenza degli steroidi correlati megestrolo acetato e ciproterone acetato , l'MPA non è un antagonista dell'AR e non ha attività antiandrogena diretta . In quanto tale, sebbene l'MPA sia talvolta descritto come un antiandrogeno , non è un "vero" antiandrogeno (cioè un antagonista dell'AR).

Attività glucocorticoide

Come agonista del GR, l'MPA ha attività glucocorticoide e, di conseguenza, può causare sintomi della sindrome di Cushing , diabete steroideo e insufficienza surrenalica a dosi sufficientemente elevate. È stato suggerito che l'attività glucocorticoide dell'MPA possa contribuire alla perdita ossea. L'attività glucocorticoide dell'MPA può anche provocare una sovraregolazione del recettore della trombina nelle pareti dei vasi sanguigni , che può contribuire agli effetti procoagulanti dell'MPA e al rischio di tromboembolia venosa e aterosclerosi . L'attività glucocorticoide relativa dell'MPA è tra le più alte dei progestinici clinicamente utilizzati.

Attività glucocorticoide di steroidi selezionati in vitro
Steroide Classe TR ( ↑ ) a GR (%) b
desametasone Corticosteroide ++ 100
etinilestradiolo estrogeni – 0
Etonogestrel progestinico + 14
Gestodene progestinico + 27
Levonorgestrel progestinico – 1
Medrossiprogesterone acetato progestinico + 29
noretisterone progestinico – 0
Norgestimate progestinico – 1
progesterone progestinico + 10
Note a piè di pagina: a = sovraregolazione del recettore della trombina (TR) (↑) nelle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC). b = RBA (%) per il recettore dei glucocorticoidi (GR). Forza: – = Nessun effetto. + = Effetto pronunciato. ++ = Effetto forte. Fonti:

Inibizione della steroidogenesi

Vedi anche: Inibitore della steroidogenesi e Inibitore della neurosteroidogenesi

È stato scoperto che l'MPA agisce come un inibitore competitivo della 3α-idrossisteroide deidrogenasi di ratto (3α-HSD). Questo enzima è essenziale per la trasformazione di progesterone , desossicorticosterone e DHT in neurosteroidi inibitori come allopregnanolone , THDOC e 3α-androstanediolo , rispettivamente. MPA è stata descritta come molto potente nella sua inibizione di ratto 3α-HSD, con una IC 50 di 0,2 pM e K i (ratto testicolari omogenati ) di 0,42 pM. Tuttavia, l'inibizione della 3α-HSD da parte dell'MPA non sembra essere stata ancora confermata utilizzando proteine ​​umane e le concentrazioni richieste con proteine ​​di ratto sono molto al di sopra delle tipiche concentrazioni terapeutiche umane.

MPA è stato identificato come un inibitore competitivo di umana deidrogenasi 3β-idrossisteroide / Δ 5-4 isomerasi II (3β-HSD II). Questo enzima è essenziale per la biosintesi degli steroidi sessuali e dei corticosteroidi . Il K i dell'MPA per l'inibizione della 3β-HSD II è 3,0 μM, e questa concentrazione è secondo come riferito vicino ai livelli circolanti del farmaco che si ottengono con dosaggi terapeutici molto elevati di MPA da 5 a 20 mg/kg/giorno (dosi di da 300 a 1.200 mg/die per una persona di 60 kg (132 lb)). A parte la 3β-HSD II, altri enzimi steroidogeni umani , tra cui l' enzima di scissione della catena laterale del colesterolo (P450scc/CYP11A1) e la 17α-idrossilasi/17,20-liasi (CYP17A1), non sono stati trovati inibiti dall'MPA. L'MPA si è dimostrato efficace nel trattamento della pubertà precoce indipendente dalla gonadotropina e nel cancro al seno nelle donne in postmenopausa ad alti dosaggi e l'inibizione della 3β-HSD II potrebbe essere responsabile della sua efficacia in queste condizioni.

Modulazione allosterica del recettore GABA A

Il progesterone , attraverso la trasformazione in neurosteroidi come 5α-diidroprogesterone , 5β-diidroprogesterone , allopregnanolone e pregnanolone (catalizzato dagli enzimi 5α- e 5β-reduttasi e 3α- e 3β-HSD), è un modulatore allosterico positivo del recettore GABA A , ed è associato a una varietà di effetti mediati da questa proprietà tra cui vertigini , sedazione , stati ipnotici , cambiamenti di umore , ansiolisi e compromissione cognitiva/della memoria , nonché efficacia come anticonvulsivante nel trattamento dell'epilessia catameniale . È stato anche scoperto che produce anestesia attraverso questa azione negli animali quando somministrato a dosaggi sufficientemente elevati. È stato scoperto che l'MPA riduce significativamente l' incidenza delle convulsioni quando viene aggiunto ai regimi anticonvulsivanti esistenti in 11 su 14 donne con epilessia incontrollata ed è stato anche segnalato che induce anestesia negli animali, aumentando la possibilità che possa modulare il recettore GABA A in modo simile al progesterone.

L'MPA condivide alcune delle stesse vie metaboliche del progesterone e, analogamente, può essere trasformato in metaboliti come 5α-diidro-MPA (DHMPA) e 3α,5α-tetraidro-MPA (THMPA). Tuttavia, a differenza dei metaboliti ridotti del progesterone, è stato scoperto che DHMPA e THMPA non modulano il recettore GABA A. Al contrario, a differenza del progesterone, l'MPA stesso modula effettivamente il recettore GABA A , sebbene in particolare non nel sito di legame del neurosteroide. Tuttavia, piuttosto che agire come un potenziatore del recettore, l'MPA sembra agire come un modulatore allosterico negativo . Mentre i metaboliti ridotti del progesterone aumentano il legame della benzodiazepina flunitrazepam al recettore GABA A in vitro , l'MPA può inibire parzialmente il legame del flunitrazepam fino al 40% con un'inibizione semi-massima a 1 μM. Tuttavia, le concentrazioni di MPA richieste per l'inibizione sono elevate rispetto alle concentrazioni terapeutiche e, quindi, questa azione è probabilmente di scarsa o nessuna rilevanza clinica. La mancanza di potenziamento del recettore GABA A da parte dell'MPA o dei suoi metaboliti è sorprendente in considerazione degli apparenti effetti anticonvulsivanti e anestetici dell'MPA sopra descritti, e rimangono inspiegabili.

Studi clinici che utilizzano dosaggi massicci fino a 5.000 mg/die di MPA orale e 2.000 mg/die di MPA intramuscolare per 30 giorni in donne con carcinoma mammario avanzato non hanno riportato "nessun effetto collaterale rilevante", il che suggerisce che l'MPA non ha un'azione diretta significativa sul Recettore GABA A nell'uomo anche a dosaggi estremamente elevati.

Stimolazione dell'appetito

Anche se MPA e strettamente correlati farmaco megestrolo acetato sono efficaci stimolanti dell'appetito a dosaggi molto alti, il meccanismo d'azione dei loro effetti benefici sulla appetito non è del tutto chiaro. Tuttavia, glucocorticoidi , citochine , e possibilmente anabolizzanti meccanismi -related si ritengono eventualmente essere coinvolti, e sono stati implicati una serie di modifiche a valle, tra cui la stimolazione del rilascio di neuropeptide Y nel ipotalamo , modulazione dei canali del calcio nel ipotalamo ventromediale e l'inibizione della secrezione di citochine proinfiammatorie tra cui IL-1α , IL-1β , IL-6 e TNF-α , azioni che sono state tutte collegate ad un aumento dell'appetito.

Altre attività

L'MPA stimola debolmente la proliferazione delle cellule di cancro al seno MCF-7 in vitro , un'azione che è indipendente dai classici PR ed è invece mediata tramite il recettore di membrana del progesterone componente-1 (PGRMC1). Anche alcuni altri progestinici sono attivi in ​​questo dosaggio, mentre il progesterone agisce in modo neutro. Non è chiaro se questi risultati possano spiegare i diversi rischi di cancro al seno osservati con progesterone, didrogesterone e altri progestinici come il medrossiprogesterone acetato e il noretisterone negli studi clinici .

farmacocinetica

Assorbimento

Sorprendentemente, sono stati condotti pochi studi sulla farmacocinetica dell'MPA ai dosaggi sostitutivi postmenopausali. La biodisponibilità dell'MPA con la somministrazione orale è di circa il 100%. È stato riscontrato che una singola dose orale di 10 mg di MPA determina livelli di picco di MPA da 1,2 a 5,2 ng/mL entro 2 ore dalla somministrazione mediante dosaggio radioimmunologico . Successivamente, i livelli di MPA sono diminuiti da 0,09 a 0,35 ng/mL 12 ore dopo la somministrazione. In un altro studio, i livelli di picco di MPA erano da 3,4 a 4,4 ng/mL entro 1-4 ore dalla somministrazione di 10 mg di MPA per via orale mediante dosaggio radioimmunologico. Successivamente, i livelli di MPA sono scesi a 0,3-0,6 ng/mL 24 ore dopo la somministrazione. In un terzo studio, i livelli di MPA erano da 4,2 a 4,4 ng/mL dopo una dose orale di 5 mg MPA e 6,0 ng/mL dopo una dose orale di 10 mg MPA, entrambi utilizzando anche il dosaggio radioimmunologico.

È stato riscontrato che il trattamento delle donne in postmenopausa con 2,5 o 5 mg/die di MPA in combinazione con estradiolo valerato per due settimane aumenta rapidamente i livelli di MPA circolanti, con concentrazioni allo stato stazionario raggiunte dopo 3 giorni e concentrazioni di picco che si verificano da 1,5 a 2 ore dopo l'ingestione. Con 2,5 mg/die di MPA, i livelli del farmaco erano 0,3 ng/mL (0,8 nmol/L) nelle donne di età inferiore a 60 anni e 0,45 ng/mL (1,2 nmol/L) nelle donne di età pari o superiore a 65 anni e con 5 mg/die di MPA, i livelli erano 0,6 ng/mL (1,6 nmol/L) nelle donne di età inferiore a 60 anni e nelle donne di età pari o superiore a 65 anni. Quindi, i livelli dell'area sotto la curva del farmaco erano da 1,6 a 1,8 volte superiori in coloro che avevano 65 anni o più rispetto a coloro che avevano 60 anni o meno. Pertanto, è stato riscontrato che i livelli di MPA variano con l'età e l'MPA può avere un aumentato rischio di effetti collaterali nelle donne anziane in postmenopausa. Questo studio ha valutato i livelli di MPA utilizzando la cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS), un metodo più accurato per le determinazioni del sangue.

Le compresse di MPA orali possono essere somministrate per via sublinguale anziché per via orale. È stata studiata anche la somministrazione rettale di MPA.

Con la somministrazione intramuscolare di 150 mg di MPA microcristallino in sospensione acquosa , il farmaco è rilevabile nella circolazione entro 30 minuti, le concentrazioni sieriche variano ma generalmente si stabilizzano a 1,0 ng/mL (2,6 nmol/L) per 3 mesi. A seguito di ciò, c'è un graduale declino dei livelli di MPA e il farmaco può essere rilevato nella circolazione fino a 6-9 mesi dopo l'iniezione. La dimensione delle particelle dei cristalli di MPA influenza significativamente il suo tasso di assorbimento nel corpo dal deposito tissutale locale quando viene utilizzato come sospensione acquosa microcristallina tramite iniezione intramuscolare. I cristalli più piccoli si dissolvono più velocemente e vengono assorbiti più rapidamente, determinando una durata d'azione più breve. Le dimensioni delle particelle possono differire tra le diverse formulazioni di MPA, influenzando potenzialmente l'efficacia clinica e la tollerabilità.

Distribuzione

Il legame con le proteine ​​plasmatiche dell'MPA è dell'88%. È debolmente legato all'albumina e non è legato alla globulina legante gli ormoni sessuali o alla globulina legante i corticosteroidi .

Metabolismo

L' emivita di eliminazione dell'MPA tramite somministrazione orale è stata riportata sia da 11,6 a 16,6 ore che da 33 ore, mentre l'emivita di eliminazione con iniezione intramuscolare e sottocutanea di MPA microcristallino in sospensione acquosa è rispettivamente di 50 e 40 giorni. Il metabolismo dell'MPA avviene principalmente tramite idrossilazione , incluse le posizioni C6β, C21, C2β e C1β, mediato principalmente dal CYP3A4 , ma si formano anche metaboliti 3- e 5-diidro e 3,5-tetraidro dell'MPA. È stato osservato che la deacetilazione dell'MPA e dei suoi metaboliti (in, ad esempio, medrossiprogesterone ) si verifica in misura sostanziale anche nella ricerca sui primati non umani (dal 30 al 70%). Anche l'MPA e/oi suoi metaboliti vengono metabolizzati tramite coniugazione . Il C6α metile e C17α acetossi gruppi di MPA rendono più resistente al metabolismo e consentono una maggiore biodisponibilità orale di progesterone .

Eliminazione

L'MPA viene eliminato dal 20 al 50% nelle urine e dal 5 al 10% nelle feci dopo somministrazione endovenosa . Meno del 3% di una dose viene escreto in forma non coniugata .

Relazioni livello-effetto

Con la somministrazione intramuscolare, gli alti livelli di MPA nel sangue inibiscono l'ormone luteinizzante e l' ovulazione per diversi mesi, con una conseguente diminuzione del progesterone sierico al di sotto di 0,4 ng/mL. L'ovulazione riprende quando i livelli ematici di MPA scendono al di sotto di 0,1 ng/mL. L'estradiolo sierico rimane a circa 50 pg/ml per circa quattro mesi dopo l'iniezione (con un range di 10-92 pg/ml dopo diversi anni di utilizzo), aumentando quando i livelli di MPA scendono al di sotto di 0,5 ng/ml.

Le vampate di calore sono rare mentre l'MPA si trova a livelli ematici significativi nel corpo e il rivestimento vaginale rimane umido e sgualcito. I endometrio subisce atrofia , con piccole ghiandole dritta e uno stroma che è decidualized . Il muco cervicale rimane viscoso . A causa dei suoi livelli ematici costanti a lungo termine e dei molteplici effetti che impediscono la fecondazione , l'MPA è un mezzo molto efficace per il controllo delle nascite .

Curve tempo-concentrazione

Livelli ormonali con medrossiprogesterone acetato

Chimica

Vedi anche: Elenco dei progestinici , Progestogen estere , Elenco di esteri progestinici , steroidei antiandrogeno , e Elenco dei antiandrogeni steroidei

L'MPA è uno steroide pregnanico sintetico e un derivato del progesterone e del 17α-idrossiprogesterone . In particolare, è il 17α- acetato estere di medrossiprogesterone o 6α- metilato analogo di acetato idrossiprogesterone . L'MPA è chimicamente noto come 6α-metil-17α-acetossiprogesterone o come 6α-metil-17α-acetossipregn-4-ene-3,20-dione, e il suo nome generico è una contrazione di 6α-metil-17α-idrossiprogesterone acetato. L'MPA è strettamente correlato ad altri derivati ​​del 17α-idrossiprogesterone come clormadinone acetato , ciproterone acetato e megestrolo acetato , nonché a medrogestone e nomegestrolo acetato . Il 9α-fluoromedrossiprogesterone acetato (FMPA), l' analogo del fluoro C9α dell'MPA e un inibitore dell'angiogenesi con due ordini di grandezza maggiore di potenza rispetto all'MPA, è stato studiato per il potenziale trattamento dei tumori ma non è mai stato commercializzato.

Storia

L'MPA è stato scoperto in modo indipendente nel 1956 da Syntex e dalla Upjohn Company . È stato introdotto per la prima volta il 18 giugno 1959 da Upjohn negli Stati Uniti con il marchio Provera (compresse da 2,5, 5 e 10 mg) per il trattamento dell'amenorrea , della metrorragia e degli aborti ricorrenti . Una formulazione intramuscolare di MPA, ora nota come DMPA (400 mg/mL MPA), è stata anche introdotta, con il marchio Depo-Provera, nel 1960 negli Stati Uniti per il trattamento del cancro dell'endometrio e del rene . L'MPA in combinazione con l' etinilestradiolo è stato introdotto nel 1964 da Upjohn negli Stati Uniti con il marchio Provest (10 mg di MPA e 50 μg di compresse di etinilestradiolo) come contraccettivo orale , ma questa formulazione è stata interrotta nel 1970. Questa formulazione è stata commercializzata da Upjohn al di fuori di negli Stati Uniti con i marchi Provestral e Provestrol, mentre Cyclo-Farlutal (o Ciclofarlutal) e Nogest-S erano formulazioni disponibili al di fuori degli Stati Uniti con un dosaggio diverso (5 mg MPA e compresse di etinilestradiolo da 50 o 75 μg).

Dopo il suo sviluppo alla fine degli anni '50, il DMPA è stato valutato per la prima volta in studi clinici per l'uso come contraccettivo iniettabile nel 1963. Upjohn ha chiesto l' approvazione della FDA del DMPA intramuscolare come contraccettivo a lunga durata d'azione con il marchio Depo-Provera (150 mg/mL MPA ) nel 1967, ma la domanda è stata respinta. Tuttavia, questa formulazione è stata introdotta con successo in paesi al di fuori degli Stati Uniti per la prima volta nel 1969 ed era disponibile in oltre 90 paesi in tutto il mondo nel 1992. Upjohn ha tentato di ottenere l'approvazione della FDA del DMPA come contraccettivo di nuovo nel 1978, e ancora nel 1983, ma entrambe le domande sono fallite in modo simile alla domanda del 1967. Tuttavia, nel 1992, il farmaco è stato finalmente approvato dalla FDA, con il marchio Depo-Provera, per l'uso nella contraccezione. Una formulazione sottocutanea di DMPA è stata introdotta negli Stati Uniti come contraccettivo con il marchio Depo-SubQ Provera 104 (104 mg/0,65 mL MPA) nel dicembre 2004 e successivamente è stata approvata anche per il trattamento del dolore pelvico correlato all'endometriosi .

L'MPA è stato anche ampiamente commercializzato in tutto il mondo con numerosi altri marchi come Farlutal, Perlutex e Gestapuran, tra gli altri.

Società e cultura

Nomi generici

Il medrossiprogesterone acetato è il nome generico del farmaco e dei suoi INN , USAN , BAN e JAN , mentre il medrossiprogesterone è il DCIT e il médrossiprogesterone il DCF della sua forma alcolica libera. È anche conosciuto come 6α-metil-17α-acetossiprogesterone ( MAP ) o 6α-metil-17α-idrossiprogesterone acetato .

Marchi

MPA è commercializzato con un gran numero di marchi in tutto il mondo. I suoi marchi più importanti sono Provera come compresse orali e Depo-Provera come sospensione acquosa per iniezione intramuscolare. Una formulazione di MPA come sospensione acquosa per iniezione sottocutanea è disponibile anche negli Stati Uniti con il marchio Depo-SubQ Provera 104. Altri marchi di MPA formulati da soli includono Farlutal e Sayana per uso clinico e Depo-Promone, Perlutex, Promone -E e Veramix per uso veterinario. Oltre alle formulazioni di singoli farmaci, l'MPA è commercializzato in combinazione con gli estrogeni CEE, estradiolo ed estradiolo valerato. I marchi di MPA in combinazione con CEE come compresse orali in diversi paesi includono Prempro, Premphase, Premique, Premia e Premelle. I marchi di MPA in combinazione con l'estradiolo come compresse orali includono Indivina e Tridestra.

Disponibilità

Oral MPA e DMPA sono ampiamente disponibili in tutto il mondo. L'MPA orale è disponibile sia da solo che in combinazione con gli estrogeni CEE, estradiolo ed estradiolo valerato. DMPA è registrato per l'uso come forma di controllo delle nascite in più di 100 paesi in tutto il mondo. La combinazione di MPA iniettato ed estradiolo cypionate è approvata per l'uso come forma di controllo delle nascite in 18 paesi.

stati Uniti

Vedi anche: Elenco dei progestinici disponibili negli Stati Uniti

A partire da novembre 2016, MPA è disponibile negli Stati Uniti nelle seguenti formulazioni:

  • Pillole orali: Amen, Curretab, Cycrin, Provera – 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
  • Sospensione acquosa per iniezione intramuscolare: Depo-Provera – 150 mg/mL (per la contraccezione), 400 mg/mL (per il cancro)
  • Sospensione acquosa per iniezione sottocutanea: Depo-SubQ Provera 104 – 104 mg/0,65 mL (per contraccezione)

È anche disponibile in combinazione con un estrogeno nelle seguenti formulazioni:

  • Pillole orali: CEE e MPA (Prempro, Prempro (Premarin, Cycrin), Premphase (Premarin, Cycrin 14/14), Premphase 14/14, Prempro/Premphase) – 0,3 mg / 1,5 mg; 0,45 mg / 1,5 mg; 0,625 mg / 2,5 mg; 0,625 mg / 5 mg

Mentre le seguenti formulazioni sono state interrotte:

  • Pillole orali: etinilestradiolo e MPA (Provest) – 50 μg / 10 mg
  • Sospensione acquosa per iniezione intramuscolare: estradiolo cypionate e MPA (Lunelle) – 5 mg / 25 mg (per contraccezione)

Lo stato della Louisiana consente ai criminali sessuali di ricevere l'MPA.

Generazione

I progestinici nelle pillole anticoncezionali sono talvolta raggruppati per generazione. Mentre i progestinici del 19-nortestosterone sono raggruppati coerentemente in generazioni, i progestinici pregnanici che sono o sono stati utilizzati nelle pillole anticoncezionali sono in genere omessi da tali classificazioni o sono raggruppati semplicemente come "varie" o "pregnane". In ogni caso, in base alla sua data di introduzione in tali formulazioni del 1964, l'MPA potrebbe essere considerato un progestinico di "prima generazione".

Controversia

Al di fuori degli Stati Uniti

  • Nel 1994, quando il DMPA fu approvato in India, l'India's Economic and Political Weekly riferì che "La FDA ha finalmente autorizzato il farmaco nel 1990 in risposta alle preoccupazioni sull'esplosione demografica nel terzo mondo e alla riluttanza dei governi del terzo mondo a concedere in licenza un farmaco non autorizzato nel paese di origine." Alcuni scienziati e gruppi di donne in India continuano a opporsi al DMPA. Nel 2016, l'India ha introdotto la preparazione IM di depo-medrossiprogesterone DMPA nel sistema sanitario pubblico.
  • La Canadian Coalition on Depo-Provera, una coalizione di professionisti della salute delle donne e gruppi di advocacy, si è opposta all'approvazione del DMPA in Canada. Dall'approvazione del DMPA in Canada nel 1997, gli utenti del DMPA che hanno sviluppato l' osteoporosi hanno intentato una causa collettiva contro Pfizer da 700 milioni di dollari . In risposta, Pfizer ha sostenuto di aver adempiuto al proprio obbligo di divulgare e discutere i rischi del DMPA con la comunità medica canadese.
  • Gli studi clinici per questo farmaco sulle donne in Zimbabwe sono stati controversi per quanto riguarda le violazioni dei diritti umani e la sperimentazione medica in Africa .
  • Una polemica è scoppiata in Israele quando il governo è stato accusato di aver concesso il DMPA agli immigrati etiopi senza il loro consenso. Alcune donne hanno affermato che gli era stato detto che si trattava di una vaccinazione. Il governo israeliano ha negato le accuse, ma ha incaricato le quattro organizzazioni di mantenimento della salute di smettere di somministrare iniezioni di DMPA alle donne "se c'è il minimo dubbio che non abbiano compreso le implicazioni del trattamento".

stati Uniti

C'è stata una lunga e controversa storia riguardo all'approvazione del DMPA da parte della Food and Drug Administration statunitense . Il produttore originale, Upjohn , ha chiesto ripetutamente l'approvazione. I comitati consultivi della FDA hanno raccomandato all'unanimità l'approvazione nel 1973, 1975 e 1992, così come il personale medico professionale della FDA, ma la FDA ha ripetutamente negato l'approvazione. Alla fine, il 29 ottobre 1992, la FDA ha approvato il DMPA per il controllo delle nascite, che era stato utilizzato da oltre 30 milioni di donne dal 1969 ed è stato approvato e utilizzato da quasi 9 milioni di donne in più di 90 paesi, incluso il Regno Unito , Francia , Germania , Svezia , Thailandia , Nuova Zelanda e Indonesia . I punti della controversia includevano:

  • Test sugli animali per la cancerogenicità : il DMPA ha causato tumori al cancro al seno nei cani. I critici dello studio hanno affermato che i cani sono più sensibili al progesterone artificiale e che le dosi erano troppo alte per essere estrapolate all'uomo. La FDA ha sottolineato che tutte le sostanze cancerogene per l'uomo sono cancerogene anche per gli animali e che se una sostanza non è cancerogena non si registra come cancerogena a dosi elevate. I livelli di DMPA che hanno causato tumori mammari maligni nei cani erano equivalenti a 25 volte la quantità del normale livello di progesterone nella fase luteale per i cani. Questo è inferiore al livello di progesterone in gravidanza per i cani ed è specie-specifico.
    Il DMPA ha causato il cancro dell'endometrio nelle scimmie – 2 delle 12 scimmie testate, i primi casi mai registrati di cancro dell'endometrio nelle scimmie rhesus . Tuttavia, studi successivi hanno dimostrato che nell'uomo il DMPA riduce il rischio di cancro dell'endometrio di circa l'80%.
    Parlando in termini comparativi per quanto riguarda gli studi sugli animali di cancerogenicità per i farmaci, un membro del Bureau of Drugs della FDA ha testimoniato a un'udienza DMPA dell'agenzia, "... I dati sugli animali per questo farmaco sono più preoccupanti di qualsiasi altro farmaco che sappiamo di essere dato alle persone sane."
  • Cancro cervicale negli studi Upjohn/NCI. Il cancro cervicale è risultato essere aumentato fino a 9 volte nei primi studi sull'uomo registrati dal produttore e dal National Cancer Institute . Tuttavia, numerosi studi successivi più ampi hanno dimostrato che l'uso di DMPA non aumenta il rischio di cancro cervicale.
  • Coercizione e mancanza di consenso informato. I test o l'uso del DMPA si sono concentrati quasi esclusivamente sulle donne nei paesi in via di sviluppo e sulle donne povere negli Stati Uniti, sollevando seri interrogativi sulla coercizione e la mancanza di consenso informato, in particolare per gli analfabeti e per i disabili mentali, che in alcuni casi segnalati sono stati dati DMPA a lungo termine per motivi di "igiene mestruale", sebbene non fossero sessualmente attivi.
  • Studio Atlanta/Grady – Upjohn ha studiato l'effetto del DMPA per 11 anni ad Atlanta, principalmente su donne nere che ricevevano assistenza pubblica, ma non ha presentato nessuno dei rapporti di follow-up richiesti alla FDA. Gli investigatori che alla fine hanno visitato hanno notato che gli studi erano disorganizzati. "Hanno scoperto che la raccolta dei dati era discutibile, i moduli di consenso e il protocollo erano assenti; che alle donne il cui consenso era stato ottenuto non erano stati informati dei possibili effetti collaterali. Sono state fornite donne le cui condizioni mediche note indicavano che l'uso del DMPA avrebbe messo in pericolo la loro salute. il colpo. Molte delle donne nello studio sono morte; alcune di cancro, ma alcune per altri motivi, come il suicidio a causa della depressione. Oltre la metà delle 13.000 donne nello studio sono state perse al follow-up a causa di una registrazione sciatta. " Di conseguenza, nessun dato di questo studio era utilizzabile.
  • Revisione dell'OMS – Nel 1992, l'OMS ha presentato alla FDA una revisione del DMPA in quattro paesi in via di sviluppo. La National Women's Health Network e altre organizzazioni femminili hanno testimoniato all'udienza che l'OMS non era obiettiva, poiché l'OMS aveva già distribuito DMPA nei paesi in via di sviluppo. Il DMPA è stato approvato per l'uso negli Stati Uniti sulla base della revisione dell'OMS delle prove precedentemente presentate da paesi come la Thailandia, prove che la FDA aveva ritenuto insufficienti e troppo mal progettate per la valutazione del rischio di cancro in una precedente udienza.
  • L'Alan Guttmacher Institute ha ipotizzato che l'approvazione del DMPA da parte degli Stati Uniti possa aumentarne la disponibilità e l'accettabilità nei paesi in via di sviluppo.
  • Nel 1995, diversi gruppi per la salute delle donne hanno chiesto alla FDA di mettere una moratoria sul DMPA e di istituire moduli di consenso informato standardizzati.

Ricerca

Il DMPA è stato studiato da Upjohn per l'uso come contraccettivo iniettabile di solo progestinico nelle donne alla dose di 50 mg una volta al mese, ma ha prodotto uno scarso controllo del ciclo e non è stato commercializzato per questo uso a questo dosaggio. Una combinazione di DMPA e poliestradiolo fosfato , un estrogeno e profarmaco di lunga durata dell'estradiolo , è stata studiata nelle donne come contraccettivo iniettabile combinato da utilizzare per iniezione intramuscolare una volta ogni tre mesi.

La monoterapia con MPA orale e intramuscolare ad alte dosi è stata studiata nel trattamento del cancro alla prostata, ma è risultata inferiore alla monoterapia con ciproterone acetato o dietilstilbestrolo . L'MPA orale ad alte dosi è stato studiato in combinazione con dietilstilbestrolo e CEE come aggiunta alla terapia con estrogeni ad alte dosi per il trattamento del cancro alla prostata negli uomini, ma non è stato riscontrato che fornisca una migliore efficacia rispetto al solo dietilstilbestrolo.

Il DMPA è stato studiato per l'uso come potenziale contraccettivo ormonale maschile in combinazione con gli androgeni / steroidi anabolizzanti testosterone e nandrolone (19-nortestosterone) negli uomini. Tuttavia, non è mai stato approvato per questa indicazione.

L'MPA è stato studiato da InKine Pharmaceutical, Salix Pharmaceuticals e dall'Università della Pennsylvania come potenziale farmaco antinfiammatorio per il trattamento dell'anemia emolitica autoimmune , del morbo di Crohn , della porpora trombocitopenica idiopatica e della colite ulcerosa , ma non ha completato lo sviluppo clinico e non è mai stato approvato per queste indicazioni. È stato formulato come farmaco orale a dosaggi molto elevati e si pensava che inibisse la segnalazione di citochine proinfiammatorie come l' interleuchina 6 e il fattore di necrosi tumorale alfa , con un meccanismo d'azione che si diceva fosse simile a quello dei corticosteroidi . La formulazione di MPA aveva i marchi provvisori Colirest e Hematrol per queste indicazioni.

L'MPA si è dimostrato efficace nel trattamento dei sintomi maniacali nelle donne con disturbo bipolare .

Uso veterinario

L'MPA è stato utilizzato per ridurre l' aggressività e la nebulizzazione nei gatti maschi. Può essere particolarmente utile per controllare tali comportamenti nei gatti maschi sterilizzati . Il farmaco può essere somministrato ai gatti come iniezione una volta al mese.

Guarda anche

Appunti

Riferimenti

link esterno